恶唑烷-氟喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性
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制活性分别是吗琳嗯酮和诺氟沙星的 １ ６倍和 ６ 倍 ， ４ 对金葡菌的抑制活性为吗琳嗯酮的 ４倍。结论 某些带有氟哇
诺酮结构片段的Ｄ哇烷酮类化合物抗菌活性加强。 ＇ Ｓ 关键词 ： 氟哇诺酮 ； 德哇烷酮 ； 抗菌活性 中图分类号 Ｒ １． ； ６６５ ： ９６ ２ Ｒ １．９ ９ 文献标识码 ： Ａ
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制得 ２ 个 目 ０ 标化合物 １ － ３ 其结构通过’ Ｎ Ｒ ４ ， ３ Ｈ Ｍ 和 Ｍ 确证。所得化合物的理化常数和波谱数据分 Ｓ 别见表 １ 和表 ２ ａ
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收稿 日期 ： ６ ３ ７ ２０ － － ． ０ ００ 基金项 目： 上海市科委资助项 目（４Ｃ４６ ， Ｚ５０） ０Ｊ １０８ ０ Ｕ ０９２ ． ４ ＊ 通讯作者 Ｔｌ ８ 一 １ ５５４０ 一 ２ ， ｅ： ２ 一 ５ １６０ ２０ ６
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于慧杰， 周伟澄‘
（ 上海医药工业研究院 ， 上海 ２０３ ） ０４７
摘要： 寻找新型的６４烷酮一 目的 １ 氟哇诺酮类抗菌药物。方法 设计合成了７１－ － 一 ４（５ ） 一 － ［ 取代－ （Ｓ－ 乙酞 ４ ２［ ２ － ５ 胺 甲基一 氧代一 ２ － 嘻哇烷一一 苯基」 ３基） 乙基 ］ 呱嗓－基 ｝ １ 一 ・ 氟哇诺酮类化合物， 测定其体外抗菌活性。结果 共合成 ２ 个 ０ 目 标化合物， Ｈ Ｒ和 Ｍ 确证结构。目 经＇ Ｍ Ｎ Ｓ 标化合物具有较好的体外抗菌活性 ， 尤其是化合物 ２ ， ２对屎肠球菌的抑
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对抗菌谱 、 抗菌活性和药物动力学都有较大影响， 对 此位置的结构修饰是获得更佳抗菌药的重要途径之
的氟喳诺酮类化合物１［２〕 ３ｉ，发生亲核取代反应， ，１ １３
等上市［１ 它们为广谱抗菌剂， １。 ． ２ 作用机制是影响
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近年来， 抗生素的广泛应用甚至滥用 ， 导致细菌 耐药性问题 日 益严重 ， 尤其是革兰阳性菌的耐药性，
耐万古霉素肠球菌（ａｃ ｙｎｅｓｎＥｔ ｃ ｃ ｖ ｏ ｃ －ｓｔ ｔ ｒｏ ｉ ｎ ｍ ｉｒｉ ａ ｎｏ ｃ） ｅ
药， 如诺氟沙星（ｏ ｏ ｃ ）环丙沙星（ｉｏｏ ｃ ） ｎｒ ｘ ｉ 、 ｌ ｆ ａｎ ｃｒｌａｎ ｐｆｘ ｉ 、 左氧氟沙星（ ｖ ｏ ｃ ） ｌｏ ｘ ｉ 和加替沙星（ａｆｘｃ ） ｅ ｆ ａｎ ｌ ｇｉ ａｉ ｔｏ ｎ ｌ
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药学学报 Ａｔ Ｐａ ａｅｔａ ｉ ２０ ，１ １） ０ ９９ ｃ ｈｉ ｃｕｃ Ｓ ｃ ０６４ （ ； 一 ９ ａ ｍ ｉ ｉ ａ ｎ ０ ９ ９
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文章编号 ： ５３ ８０ ２０ ） ０９ － １ ０ １ － ７ （０６ １ － ９０ ０ ４ ０ ０
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收稿 日期 ： ６ ３ ７ ２０ － － ． ０ ００ 基金项 目： 上海市科委资助项 目（４Ｃ４６ ， Ｚ５０） ０Ｊ １０８ ０ Ｕ ０９２ ． ４ ＊ 通讯作者 Ｔｌ ８ 一 １ ５５４０ 一 ２ ， ｅ： ２ 一 ５ １６０ ２０ ６
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于慧杰， 周伟澄‘
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摘要： 寻找新型的６４烷酮一 目的 １ 氟哇诺酮类抗菌药物。方法 设计合成了７１－ － 一 ４（５ ） 一 － ［ 取代－ （Ｓ－ 乙酞 ４ ２［ ２ － ５ 胺 甲基一 氧代一 ２ － 嘻哇烷一一 苯基」 ３基） 乙基 ］ 呱嗓－基 ｝ １ 一 ・ 氟哇诺酮类化合物， 测定其体外抗菌活性。结果 共合成 ２ 个 ０ 目 标化合物， Ｈ Ｒ和 Ｍ 确证结构。目 经＇ Ｍ Ｎ Ｓ 标化合物具有较好的体外抗菌活性 ， 尤其是化合物 ２ ， ２对屎肠球菌的抑
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对抗菌谱 、 抗菌活性和药物动力学都有较大影响， 对 此位置的结构修饰是获得更佳抗菌药的重要途径之
的氟喳诺酮类化合物１［２〕 ３ｉ，发生亲核取代反应， ，１ １３
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于慧杰等： １－２［一 ４（５ ） 一 ７ ４仁－ 取代－ （Ｓ－ 乙酞胺甲基一 氧代一 － ２ － ５ ２ － 嗯哇烷－基） ３ 苯基〕 一 乙基」 呱嗦－ 基 ｝ １ 一 一 氟座 诺酮类化合物的合成与抗菌活性 ・９ ９１
近年来， 抗生素的广泛应用甚至滥用 ， 导致细菌 耐药性问题 日 益严重 ， 尤其是革兰阳性菌的耐药性，
耐万古霉素肠球菌（ａｃ ｙｎｅｓｎＥｔ ｃ ｃ ｖ ｏ ｃ －ｓｔ ｔ ｒｏ ｉ ｎ ｍ ｉｒｉ ａ ｎｏ ｃ） ｅ
药， 如诺氟沙星（ｏ ｏ ｃ ）环丙沙星（ｉｏｏ ｃ ） ｎｒ ｘ ｉ 、 ｌ ｆ ａｎ ｃｒｌａｎ ｐｆｘ ｉ 、 左氧氟沙星（ ｖ ｏ ｃ ） ｌｏ ｘ ｉ 和加替沙星（ａｆｘｃ ） ｅ ｆ ａｎ ｌ ｇｉ ａｉ ｔｏ ｎ ｌ
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哇诺酮衍生物， 能够同时具备上述两种抗菌作用机
制， ， 拓宽抗菌谱。基于此， 设计合成了７１－ － － － ［［ ４２２
取代－ （５ ） 一 ４ （Ｓ － 乙酞胺 甲基一 氧代一 － ５ ２ 一 嘿哇烷一 基） ３ 一 苯基」 乙基〕 呱嗦－一 氟喳诺酮类化合物， １ 基｝ 并对它 们的体外抗菌活性进行了初步评价。 分别以３ 一 ４二氟硝基苯（ａ 和对氨基苯乙醇 ， ｌ） （ｂ 为起始原料， ４） 按合成路线图 １ 所示路线， 制得 中间体 １ａ和 １ｂ ２ ２ 。再按合成路线 图 ２所示的路 线， ａ １ｂ １ 和 ２ 分别与 １ 个 ７ ２ ２ 位为呱嚓或取代呱嗦
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药学学报 Ａｔ Ｐａ ａｅｔａ ｉ ２０ ，１ １） ０ ９９ ｃ ｈｉ ｃｕｃ Ｓ ｃ ０６４ （ ； 一 ９ ａ ｍ ｉ ｉ ａ ｎ ０ ９ ９
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文章编号 ： ５３ ８０ ２０ ） ０９ － １ ０ １ － ７ （０６ １ － ９０ ０ ４ ０ ０
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