第二十八章 作用于呼吸系统的药物

第二十八章作用于呼吸系统的药物呼吸系统药物包括镇咳药、祛痰药和平喘药。

常用的平喘药分为两大类：一是气道扩张药，以β受体激动药异丙肾上腺素和阿布叔醇常用；氨茶碱用于各种哮喘和胆绞痛；异丙托溴胺对喘息性慢性支气管炎疗效与沙丁胺醇相似。

二是抗炎抗过敏平喘药，糖皮质激素类是抢救重症哮喘或哮喘持续状态的重要药物，倍氯米松雾化吸入具有强大的局部抗炎作用，而全身不良反应少。

色甘酸钠临床主要用于哮喘的预防性用药，能预防I 型变态反应和运动或其他刺激所致的哮喘。

镇咳药和祛痰药主要用于呼吸道炎症引起的咳嗽。

本章的学习要求：1．熟悉平喘药的分类。

2．掌握各类平喘药的作用及用途。

3．了解祛痰药、镇咳药的分类和特点。

吸系统疾病常见有咳嗽、咳痰、喘息等主要症状，三者往往同时并存，互为因果关系。

因此临应床对症治疗和对因治疗并举，即除了应用镇咳药（antitussives）、祛痰药（expectorants）、平喘药（antiasthmatic drugs）对症治疗外，尚需使用抗菌药或抗过敏药以对因治疗。

本章主要介绍对症治疗药物。

第一节┃平喘药哮喘是一种以呼吸道慢性炎症和呼吸道高反应性为特征的疾病。

哮喘的发作原理主要是：呼吸道黏膜上的肥大细胞由于抗原刺激而产生了IgE 抗体，并处于等待过敏原的状态。

呼吸道的炎症及过敏性刺激使肥大细胞释放过敏物质，导致支气管平滑肌痉挛性收缩，血管通透性增加从而诱发哮喘。

由于嗜酸性粒细胞等炎症细胞的渗出导致上皮细胞脱落，呈现慢性嗜酸粒细胞性支气管炎的病理特征。

由于局部过敏和炎症反应，各种化学介质释放，加重炎症反应。

胆碱能神经系统局部受到刺激时，可引起支气管平滑肌收缩和呼吸道分泌物增多。

非胆碱能神经系统则引起松弛性肽类和NO 游离。

循环血液中的肾上腺素引起血管平滑肌扩张（见图28-1）。

哮喘的基本病理变化是炎症细胞浸润，炎性介质包括组胺、5-羟色胺（5-HT）、白三烯B4（LTB4）、前列腺素D2（PGD2）、血栓素烷A2（TXA2）、肿瘤坏死因子（TNF-a）等释放增加，引起支气管平滑肌痉挛性收缩，支气管黏膜充血水肿，微血管通透性增加，呼吸道腺体分泌亢进，气道张力增高等。

具有预防、缓解或消除喘息症状的药物称为平喘药。

常用的平喘药分为两大类：1．气道扩张药：① β受体激动药，如沙丁胺醇、特布他林、肾上腺素、异丙肾上腺素和麻黄碱。

② 茶碱类（theophyllines），如氨茶碱、二羟丙茶碱。

③ M 受体阻滞药，如异丙托溴铵、氧阿托品。

④ 钙拮抗药，如硝苯地平。

呼2．抗炎抗过敏平喘药：① 肾上腺皮质激素，如倍他米松、氟尼缩松。

② 抗过敏平喘药，如色甘酸钠、萘多罗米。

③ 炎症介质拮抗药，如5-HT 拮抗药芬司匹利，组胺H1受体拮抗药阿司咪唑。

一、气道扩张药支气管平滑肌细胞内cAMP/cGMP 的比值决定支气管的功能状态，cAMP/cGMP 的比值升高可使支气管平滑肌松弛，肥大细胞膜稳定，过敏介质释放减少，发挥平喘作用。

反之，则引发哮喘。

β受体激动药可激活腺苷酸环化酶（AC），使cAMP 生成增多；茶碱类则抑制磷酸二酯酶（PDE），使cAMP 分解减少；M 胆碱受体阻滞药可抑制鸟苷酸环化酶（GC），使cGMP 生成减少，这些均可使cAMP/cGMP 的比值升高，支气管平滑肌扩张，有利于哮喘的缓解（见图28-2）。

1．β受体激动药β2 受体广泛分布于呼吸道不同的效应细胞上，调节呼吸道多方面的功能。

β受体激动药可激活腺苷酸环化酶（AC），使cAMP 生成增多，细胞内Ca2+浓度降低，从而松驰支气管平滑肌。

肾上腺素和异丙肾上腺素等药物对β1 和β2 受体无选择性，在兴奋支气管平滑肌β2 受体的同时，也兴奋心脏β1 受体，具有引起心悸、增加心肌耗氧量、诱发心律失常等缺点，而且多数不能口服，作用也不持久，长期应用易产生耐受性。

332 ● 药理学合成的选择性作用于β2 受体的药物沙丁胺醇、特布他林等，经改造儿茶酚胺的不同侧链，增加了药物的稳定性，延长了作用时间，还可多途径给药。

常用的β受体激动药见表28-1。

2．茶碱类（theophyllines）为甲基黄嘌呤类的衍生物，具有松弛支气管平滑肌、强心、利尿、兴奋中枢及促进胃酸分泌等作用。

常用的茶碱制剂有：氨茶碱（aminophylline）、胆茶碱（choline theophylline）、二羟丙茶碱（diprophylline）。

该类药物松弛支气管平滑肌的机制为：① 抑制磷酸二酯酶，升高气道平滑肌细胞内cAMP 水平。

② 促进内源性儿茶酚胺类物质释放而直接兴奋β2 受体。

③ 阻断腺苷受体，对抗内源性腺苷诱发的支气管平滑肌收缩和促组胺释放。

④ 干扰呼吸道平滑肌的钙离子转运，抑制细胞外Ca2+内流和细胞内质网贮Ca2+的释放。

氨茶碱（aminophylline）的特点是：① 具有较强的直接松弛支气管平滑肌作用，但平喘作用弱于β2 受体激动药。

用于各型哮喘，急性哮喘用氨茶碱缓慢推注，可缓解气道痉挛，改善通气功能。

② 有强心、利尿作用，通过正性肌力作用，增加心排出量，增加冠状动脉血流量。

用于心源性哮喘、肾性水肿。

③ 能松弛胆道平滑肌，用于胆绞痛。

该药碱性较强，局部刺激性大，不宜肌内注射及直肠给药，口服宜饭后服药，静脉注射过快或剂量过大可致心律失常、中枢兴奋等。

第二十八章作用于呼吸系统的药物● 333胆茶碱（choline theophylline）为茶碱的胆碱盐，口服吸收快，维持时间较长，对胃肠刺激小。

其平喘作用弱于氨茶碱，一般用于不能耐受氨茶碱的哮喘患者。

二羟丙茶碱（diprophylline，喘定，diprophylline）是茶碱的中性衍生物，易溶于水。

其平喘作用不及氨茶碱，胃肠道刺激小，兴奋心脏作用弱，适用于伴有心动过速的哮喘患者。

偶见恶心、呕吐、心悸，大剂量可致中枢兴奋。

3．抗胆碱药胆碱能神经在调节呼吸道平滑肌张力方面起着主要作用，胆碱受体兴奋时，可使支气管平滑肌细胞内cGMP 含量增高，气道张力增高，导致支气管痉挛及腺体分泌增多。

抗胆碱药可阻断支气管平滑肌上的M 受体，从而产生平喘作用。

但阿托品选择性低，副作用大，抑制支气管腺体分泌，使痰液变稠，不易咳出，不利于平喘。

异丙托溴胺（ipratropium bromide）是阿托品的异丙基衍生物，能选择性阻断支气管平滑肌的M1 胆碱受体，其气雾剂有强大的松弛支气管作用，对喘息性慢性支气管炎疗效与沙丁胺醇相似。

该药由于含有季铵基团，不易被气道或消化道吸收，气雾吸入给药只在局部发挥平喘作用，不影响痰液粘稠度，对心率和中枢没有明显影响。

吸入后5 min 起效，作用维持4～6 h。

4．钙拮抗药该类药对血管、消化道、子宫及支气管等多种平滑肌有松弛作用，硝苯地平可试用于治疗支气管哮喘。

二、抗炎抗过敏平喘药哮喘是呼吸道慢性炎症性疾病，气道炎症是其主要病理机制。

常用的抗炎抗过敏药物有糖皮质激素类（参见第三十章）和肥大细胞膜稳定药两大类。

1．糖皮质激素类（glucocorticoids，GCs）该类药物抗炎和抗过敏作用强大，平喘效果好。

其平喘机制可能包括：① 抑制磷酯酶A2，使花生四烯酸从膜磷脂释放减少，炎症介质前列腺素（PG）和白三烯（LTB4）生成减少，从而产生抗炎作用。

② 抗免疫作用，可减少炎症介质的合成而抑制过敏反应。

③ 收缩小血管，降低血管通透性，使炎症渗出、水肿减轻。

④ 加强儿茶酚胺（CA）对腺苷酸环化酶的激活作用。

糖皮质激素是抢救重症哮喘或哮喘持续状态的重要药物。

长期用药全身不良反应严重。

近年应用的新型吸入用糖皮质激素，雾化吸入具有强大的局部抗炎作用，而全身不良反应较少（见表28-2）。

2．抗过敏平喘药该类药物的作用特点是对支气管平滑肌没有直接松弛作用，没有拟肾上腺素作用和肾上腺皮质激素样作用，不能对抗组胺、白三烯等过敏介质的作用，也不能阻止抗原与抗体结合。

平喘主要机制是通过稳定肥大细胞膜，阻止Ca2+内流，抑制肥大细胞脱颗粒，减少组胺、LTB4 等过敏介质释放而发挥作用。

主要用于哮喘的预防性用药，能预防I 型变态反应、运动或其他刺激所致的哮喘。

在接触哮喘原前7～10 日用药，可预防哮喘发作，发作后用药无效；也可用于过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎等过敏性疾病。

代表药为色甘酸钠（cromolyn sodium，咽泰），其不良反应是少数人用粉雾吸入后咽喉部及气管有刺痛感，甚至气管痉挛，可用β受体兴奋药如异丙肾上腺素预防。

酮替芬（ketotifen）可抑制过敏介质释放，又有很强的抗组胺和抗5-HT 作用，还能增加β受体的数量并促进其功能。

用于预防多种哮喘发作，疗效优于色甘酸钠；对儿童哮喘效果尤佳。

不良反应有疲倦、头晕、口干症状，连续用药可减轻；偶有皮疹及转氨酶升高。

3．炎症介质拮抗药由于哮喘有多种炎症介质共同参与，单一应用炎症介质拮抗药作用有限。

该类药物目前试用于临床的有白三烯受体拮抗药如扎鲁可特、血小板激活因子（PAF）拮抗药、非皮质激素类抗炎药如5-脂加氧酶（5-lipoxygenase）等。

第二节┃镇咳药咳嗽是呼吸系统的一种保护性反射，能促进呼吸道的痰液和异物排出，轻度咳嗽有利于排痰，但剧烈而频繁的咳嗽可影响患者休息和睡眠，甚至引发并发症如腹直肌撕裂、纵隔积气等，合理应用镇咳药可缓解和改善呼吸道疾病的症状。

第二十八章作用于呼吸系统的药物● 335镇咳药是一类作用于咳嗽中枢和外周，抑制咳嗽反射的药物。

按其作用部位分为两类：① 中枢性镇咳药。

可选择性地直接抑制延脑咳嗽中枢而镇咳，如可待因（codeine，甲基吗啡）、喷托维林（pentoxyverine，咳必清）、右美沙芬（dextromethorphan，右甲吗喃）等。

② 外周性镇咳药。

可抑制咳嗽反射弧中的末梢感受器、传入神经、传出神经或效应器中任何一个环节而发挥镇咳作用，如苯佐那酯（benzonatate，退嗽）、苯丙哌林（benproperine，咳快好）等。

喷托维林兼具中枢性及外周性镇咳作用。

常用镇咳药的作用、临床应用和不良反应见表28-3。

第三节┃祛痰药祛痰药是指能稀释痰液或降低痰液粘稠度，使之易于咳出的药物。

痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道黏膜引起咳嗽，加重感染和喘息。

合理应用祛痰药有利于改善咳嗽和哮喘症状，也有利于防止继发感染。

按作用机制不同，祛痰药可分为两类：① 痰液稀释药，如氯化铵（ammonium chloride）、愈创甘油醚（guaiphenesin）等。

② 粘痰溶解药，如乙酰半胱氨酸（acetylcysteine，痰易净）、溴己新（brombexine，必消痰）等。

另外，酶制剂如糜蛋白酶（chymotrypsin）可溶解纤维蛋白与坏死组织而降低痰液粘稠度；表面活性剂如泰洛沙泊（tyloxapol），通过雾化吸入可降低痰液的表面张力而使痰液减少。