心肌细胞肥大的病理生理研究进展

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miRNA对心肌细胞肥大的调控作用及在心肌肥厚发病中的分子生物学作用机制研究进展

山东医药2020年第60卷第24期miRNA对心肌细胞肥大的调控作用及在心肌肥厚发病中的分子生物学作用机制研究进展朱贲贲，白在先,杨鹏杰内蒙古医科大学附属人民医院，呼和浩特010020摘要:心肌肥厚是由多种因素引起的心肌组织超负荷的适应性反应，为了维持心脏稳态及预防病理性心肌肥厚需要严格控制心肌细胞和非心肌细胞的信号通路。

微小RNA(miRNA)是真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,长度为19~25个核昔酸。

miRNA可通过调节细胞代谢、增殖、免疫反应等参与调节心肌肥厚的发生发展。

miRNA影响心肌肥厚的分子生物学机制是多途径的,其参与miRNA正调控或负调控心肌肥厚都是多方面、多靶点的。

关键词：微小RNA;心肌肥厚;心肌细胞;miRNA再表达疗法;miRNA抑制疗法doi佛0.3969/j.issn.1002-266X.2020.24.030中图分类号:R541文献标志码:A文章编号心肌肥厚是由多种因素引起的心肌组织超负荷的适应性反应，可分为生理性和病理性。

生理性心肌肥厚常见于儿童、运动员以及妊娠期妇女,疾病进展缓慢且具有可逆性。

病理性心肌肥厚多是由高血压、心肌梗死等引起的，是心脑血管事件的独立危险因素。

持续的病理性心肌肥厚最终可导致扩张性心肌病、心力衰竭和猝死。

微/J、RNA(miRNA)是真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,长度为19~25个核昔酸。

miRNA存在多种形式，最原始的Pri-miRNA,长度为300~1000个碱基。

Pri-miRNA经过一次加工后，成为Pre-miRNA 即microRNA前体,长度为70~90个碱基。

miRNA 在调控发育过程中具有抑制靶mRNA转录、翻译或者通过剪切靶mRNA促进其降解等重要作用。

近年来，因miRNA在生物过程中的调节作用及其在各类疾病(视网膜病症、神经退行性疾病、心血管疾病和癌症等)发生发展中的作用而被广泛研究[1]0在心血管系统中,miRNA控制各种细胞(如心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞等)的功能，并在肌肥厚、心肌梗死、心肌纤维化、心力衰竭、心律失常、炎症反应和动脉粥样硬化等疾病中起至关重要的作用。

肥厚型心肌病汇报ppt课件

通过药物治疗或非药物治疗手段，缓解患者症状，提高生活质量
。
改善心功能
降低心肌肥厚程度，改善心脏舒功能，提高心脏射血能力。
预防并发症
积极控制病情发展，预防严重心律失常、心力衰竭等并发症的发生。
药物治疗方案
β受体阻滞剂
通过阻断β受体，降低心肌收缩力，减轻心脏负荷，改善心脏舒
张功能。
钙通道阻滞剂
用药指导
向患者说明药物治疗的重要性，指导患者正确服用药物，并告知可能出现的副作用及应对方法。
心理支持策略
认知行为疗法
通过帮助患者改变不良的思维和行为模式，减轻焦虑、抑郁等负面情绪，提高生活质量。
放松训练
教授患者深呼吸、渐进性肌肉松弛等放松技巧，以缓解紧张情绪和身体症状。
社会支持
鼓励患者加入心肌病支持团体，与病友交流经验，互相鼓励，增强战胜疾病的信心。
细胞治疗
通过心肌细胞移植或干细胞治疗等方法，有望促进受损心肌的再生和修复，改善心脏功能。
新型药物研发
针对肥厚型心肌病的病理生理机制，研发具有心肌细胞保护作用、抗纤维化作用或改善心肌能量代谢的新型药物，为疾病治疗提供更多选择。
未来发展趋势预测
个体化治疗
随着精准医学的发展，未来肥厚型心肌病的治疗将更加注重个体化，根据患者的基因型、临床表现和病理生理特征制定个性化的治疗方案。
心脏再同步化治疗
通过植入心脏再同步化治疗设备，改善心脏电传导系统，提高心脏射血能力。
04
并发症预防与处理措施
心律失常的预防和处理
药物治疗
01
使用抗心律失常药物，如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等，以控
制心率和心律，减少心律失常的发生。
射频消融术

心肌细胞肥大机制-概述说明以及解释

心肌细胞肥大机制-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述：心肌细胞肥大是一种重要的生理现象，通常发生在心肌受到各种刺激或负荷过重的情况下。

这种现象在一定程度上可以被认为是一种适应性反应，旨在维持心脏功能和适应机体的需要。

然而，长期过度的心肌细胞肥大可能会导致心脏功能障碍和心衰。

因此，对心肌细胞肥大的机制进行深入研究，有助于我们更好地理解心脏疾病的发生和发展机制，从而为心脏病的防治提供新的思路和策略。

本文将探讨心肌细胞肥大的定义、特征以及其生理和病理机制，以期为进一步研究心肌细胞肥大提供参考和启示。

1.2 文章结构：本文将分为引言、正文和结论三部分。

在引言部分中，我们将概述心肌细胞肥大的背景和意义，介绍文章的结构和目的。

在正文部分，我们将详细探讨心肌细胞肥大的定义和特征，以及其生理和病理机制。

同时，我们将分析影响心肌细胞肥大的因素，并结合实例进行讨论。

最后，在结论部分，我们将强调心肌细胞肥大的重要性，并探讨未来可能的研究方向和总结文章的要点。

通过对心肌细胞肥大机制的深入探讨，我们希望能够为相关领域的研究提供一定的参考和启发。

1.3 目的本文的目的是通过对心肌细胞肥大机制的深入探讨，揭示心肌细胞肥大的定义、特征、生理和病理机制，以及影响心肌细胞肥大的因素。

通过全面了解心肌细胞肥大的相关知识，可以帮助我们更好地理解心脏疾病的发生和发展过程，为心脏疾病的预防、诊断和治疗提供重要的理论基础。

同时，本文旨在探讨心肌细胞肥大的重要性，指出未来研究的方向，并对整个文章进行深入总结，以期为相关领域的研究和临床工作提供有益的参考。

因此，本文旨在全面、系统地介绍心肌细胞肥大机制，从而推动心脏病研究领域的发展，为心脏疾病的治疗和预防做出更大的贡献。

2.正文2.1 心肌细胞肥大的定义和特征心肌细胞肥大是指心肌细胞体积增大和形态改变的过程。

正常情况下，心肌细胞在接受外界刺激（如运动或激素等）后会适度增大，这种生理性肥大有利于心脏适应外界环境的变化。

左心室肥厚的中西医研究进展

左心室肥厚的中西医研究进展左心室肥厚是一种心脏疾病，其主要特征是左心室壁肥厚和左心室腔缩小，是由于各种原因导致的心肌细胞增生和肥大所引起的。

左心室肥厚是一种常见的心脏病理生理状态，常见于高血压、主动脉瓣狭窄、肥厚性心肌病等心血管系统疾病。

左心室肥厚会导致心肌缺血、心力衰竭、心律失常等心血管并发症，是心血管疾病中的一种严重疾病。

本文将从中西医两个角度，介绍左心室肥厚的研究进展，以及治疗方法。

一、西医研究进展在西医领域，左心室肥厚的研究主要集中于其病因、病理生理机制以及影响因素等方面。

目前，关于左心室肥厚的研究取得了较大的进展，主要包括以下几个方面：1. 病因研究左心室肥厚的病因研究一直是医学界关注的焦点之一。

目前认为，左心室肥厚的病因主要包括遗传因素、高血压、主动脉瓣狭窄、肥厚性心肌病等多种因素共同作用。

遗传因素在左心室肥厚的发病机制中起着重要作用，已有大量研究证实了某些基因突变与左心室肥厚的发生有关。

这为今后的基因治疗提供了重要的研究基础。

2. 病理生理机制研究对左心室肥厚的病理生理机制的研究有助于深化对该疾病的理解，并为治疗方法的研发提供重要依据。

目前的研究表明，左心室肥厚的发生发展与心肌细胞增生、肥大、纤维化等因素密切相关。

炎症反应、氧化应激等因素也在左心室肥厚的发生发展中起着重要作用。

除了病因和病理生理机制的研究外，影响左心室肥厚的因素也是研究的重点之一。

目前的研究表明，高血压、高血脂、糖尿病等代谢性疾病是左心室肥厚的常见影响因素。

长期的不良生活习惯如吸烟、饮酒等也与左心室肥厚的发生发展密切相关。

与西医不同，中医对左心室肥厚的研究主要集中在病因病机、诊断治疗等方面。

虽然中医对左心室肥厚的认识与西医有所不同，但其治疗方法却有其独特之处。

中医认为左心室肥厚的发生发展与情志失调、脏腑功能失调等因素密切相关。

《内经》中有“怒伤肝，忧伤脾”等论述，说明情志与脏腑功能密切相关。

中医强调调节情志、调理脏腑功能对预防和治疗左心室肥厚具有重要意义。

心肌肥厚动物模型建立方法研究进展

心肌肥厚动物模型建立方法研究进展摘要目的：综述心肌肥厚（CH）动物模型的建立方法，为CH类疾病的研究和临床治疗提供参考。

方法：以“心肌肥厚”“动物模型”“Cardiac hypertrophy”“Model”等组合作为关键词，在中国知网、 PubMed等数据库中检索相关文献，筛选2004－2014年有关CH动物模型建立方法的内容，综述常用模型的基本原理、制备方法及特点等。

结果与结论：共查阅到376条文献，其中有效文献29条。

目前常用的CH动物模型建立方法有物理法（包括压力超负荷法致CH、容量负荷法致CH、心肌梗死致CH、运动诱导致CH）、化学法（包括药物诱导法致CH）和生物法（包括转基因型CH、自发性高血压大鼠模型致CH）等。

其均可模拟CH，而CH原理、制备方法和模型特点各异。

在CH动物模型中，大鼠易饲养、经济、抗感染力强，常作为首选造模动物，常用鼠种为SD大鼠及小鼠，雌雄均可。

在现有成模方法中，压力超负荷法制作慢性CH模型，手术操作简单方便、重复性好、造价低廉，最为常用；转基因动物模型对人类疾病的模拟程度更高，但耗时长，费用昂贵，可能成为未来的发展方向。

关键词心肌肥厚；动物模型；建模方法；转基因心肌肥厚（CH）是心肌细胞对多种病理刺激的一种适应性反应。

在早期，CH因心室壁增厚、心肌收缩功能改善而被视为代偿性过程 [1]；但在持久病理性应激情况下， CH伴随间质纤维化、收缩功能失调以及基因表达、能量代谢和电生理特征异常，最终导致失代偿性心功能衰竭，严重危害人体健康。

目前认为， CH是心血管疾病的一种常见并发症，已被列为引起心血管疾病发生率和病死率显著升高的独立危险因素[2]。

其发生机制复杂，至今仍未完全阐明，而对CH的发生机制及治疗方法等研究常用动物实验进行，因此复制动物模型成为目前国内外从事CH研究的常用手段。

本文拟以“心肌肥厚”“动物模型”“Cardiac hypertrophy”“Model”等组合作为关键词，在中国知网、 PubMed 等数据库中检索相关文献，筛选2004－2014年有关CH动物模型建立方法的内容。

运动性心肌肥大钙代谢特征及其机制的研究进展

运动性心肌肥大钙代谢特征及其机制的研究进展贺志雄;姜芹先;任璐【摘要】钙离子是细胞内最重要的第二信使,细胞内[Ca2+]i升高是心肌肥大信号的中心环节.本文通过文献资料法,对细胞Ca2+存在方式、引起Ca2+升高的原因、Ca2+内流的方式、细胞内[Ca2+]i升高与细胞核内肥大基因活化进行耦联途径综述,探讨运动性心肌肥大向病理性心肌肥大转变的机制,以期预防运动性心血管疾病的发生.【期刊名称】《辽宁体育科技》【年(卷),期】2011(033)003【总页数】5页(P40-44)【关键词】运动性心肌肥大;钙代谢【作者】贺志雄;姜芹先;任璐【作者单位】陕西师范大学体育学院,陕西,西安,710062;长治学院体育系,山西,长治,046000;陕西师范大学体育学院,陕西,西安,710062【正文语种】中文【中图分类】G804.7心脏发育是一个非常复杂的过程，心肌肥大是指心肌细胞横径增大而无心肌细胞分裂，是心肌细胞对工作负荷、神经体液因子及内在心肌蛋白遗传突变的一种基本应答。

从细胞水平上心肌肥厚可分为三个环节：胞外的肥大刺激信号、胞内信号转导及核内基因转录的活化，最终诱发细胞发生肥大；在分子水平上归结为基因或基因组在时间（发育阶段）和空间（组织特异性）的可控表达问题[1]。

揭示细胞内[Ca2+]i升高与细胞核内肥大基因活化耦联途径，探讨运动性心肌肥大向病理性心肌肥大转变的机制，对革新心血管疾病的防治手段具有重要意义。

细胞外存在大量游离Ca2+，而细胞内Ca2+主要以三种方式存在：以耦联方式牢固结合在细胞结构成分或大分子上；以离子形式存在于胞浆中，即细胞内游离钙；与高容量、低亲和力的钙结合蛋白松弛的结合而存在于肌浆网、线粒体等胞内钙库中，肌浆网、线粒体都是细胞内Ca2+浓度调节器，又称钙库，当信号传递时能将钙释放入胞质中，成为游离钙。

此外，细胞核的核被膜钙库和核内也存在钙离子。

细胞Ca2+浓度升高是外界刺激和/或内在功能缺陷所致心肌肥大发生发展的中心环节[2]。

心肌肥大和纤维化相关因素的研究进展

心肌肥大和纤维化相关因素的研究进展门素珍;刘巍【摘要】心血管疾病的发生率和病死率逐年增加,严重威胁人类健康.心肌细胞肥大及纤维化是心血管疾病发展的主要病理表现,许多因素在这一病理过程中发挥不同作用.体内的糖原合成酶激酶-3具有广泛的作用底物,并通过磷酸化这些底物参与调节多种细胞功能活动;也可通过调节转录因子影响基因表达,进而影响细胞功能.而心肌营养素-1则在心肌细胞和成纤维细胞中高度表达,同时在心血管系统的生长发育中具有重要作用.此外,瞬时受体电位通道介导的心肌细胞内钙离子的增加是心肌细胞肥厚的最基本信号,导致心肌细胞肥大.本文将探讨以上因素在心肌肥大和纤维化的形成过程中所起作用.虽然其在心肌肥大和纤维化中起到的作用并不是决定性的,但就整体而言,这些因素在一定程度上又是必不可少的环节.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2017(046)006【总页数】3页(P180-182)【关键词】心肌肥大;纤维化;糖原合成酶激酶-3;瞬时受体电位;心肌营养素-1【作者】门素珍;刘巍【作者单位】150001 哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科;150001 哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科【正文语种】中文【中图分类】R541心肌细胞肥大、纤维化，非心肌细胞功能异常以及神经体液调节紊乱等多种因素相互作用使心脏的结构、代谢和功能发生模式改建，进而形成心室重塑，最终引起各种严重心脏疾病。

然而在形成机制中，除了炎性介质、转移因子、成纤维细胞和肌成纤维细胞等影响因素外，其他一些相关因素的作用也扮演了重要角色，同时引起研究人员对其的关注。

1. 糖原合成酶激酶-3(Glycogen synthase kinase-3，GSK-3)的概述：GSK-3是糖原合成过程中的限速酶，是作为同工酶高度保守的蛋白激酶，同时也是心肌细胞中磷酸化反应的负向调节物。

它包含α和β亚型，两种亚型的激酶结构域有98%是相同的，但在N末端和C末端序列则有较大差异，这说明他们具有85%的全序列同源性[1]。

心肌肥厚时延迟性整流钾电流研究进展

・７６・・综述・心肌肥厚时延迟性整流钾电流研究进展胡创加林吉进闫纯英心肌肥厚是心肌长期负荷过度引起的一种适应性病理改变，其心肌细胞的变化，不仅是细胞体积增大的过程，也伴有心肌细胞离子通道、离子流及膜电位的变化，肥厚心肌细胞这种电生理特性的改变称为电重构。

心肌肥厚最突出的电重构表现是动作电位复极延长，它是产生各种心律失常的电生理学基础。

动作电位复极的改变提示膜离子通道质或量及相应分子生物学上的变化，近来研究提示，延迟性整流钾电流（ｄｅｌａｙｅｄｒｅｃ曲ｅｒＫ＋ｃｕ仃ｅｎｔ，Ｉｋ）作为心室复极３期主要的外向钾电流，心肌肥厚时它的改变对动作电位复极起着重要作用，是目前国际上的研究热点之一。

我们就心肌肥厚时复极的主要离子电流Ｉｋ改变的研究进展作一综述。

ｌ心肌肥厚时的电重构不同原因（包括压力或容量负荷性，基因突变或代谢性。

心肌缺血或梗死等）引起的心肌肥厚或心力衰竭模型中，既往研究最一致的电重构表现为动作电位复极显著延长¨引。

而且动作电位复极离散度增加，表现为动作电位时程的部位差异增加＂１及跨室壁离散度增加【４Ｊ。

另一方面，动作电位的形状和延长幅度也不尽相同。

２心肌肥厚致心律失常的机镧心肌肥厚时动作电位复极的变化，是产生各种心律失常的电生理学基础。

其机制主要是：（１）后电位：触发活动是一种由后除极诱发的起搏电活动，而后除极可以出现在复极的早期（早后除极）和完全复极后（延迟后除极）。

心肌肥厚时内向电流增大或外向电流减少，动作电位延长可出现早期后电位与延迟后电位，引起的触发活动导致心律失常。

（２）折返机制：动作电位复极延长的不均匀性和复极离散度增大也将促进折返性心律失常的发生。

（３）自律性升高：动作电位时程湿著延长将增加早期后电位及触发活动的发生率，从而增加异位自律性。

动作电位复极的改变主要与影响心室动作电位复极的ＤｏＩ：ｌＯ．３９６９／ｊ．ｉ鼬ｎ１００７－５４ｌＯ．２０１０．０１．０２８基金项目：国家自然科学基金项目（３咖５４）；广东省自然科学基金项目（９１５１００８９０１０００１５７）；第一批中国博士后科学基金特别资助（２００８０１２４６）作者单位：５１５０４ｌ广东省汕头大学医学院第一附属医院心内科（胡创加、国纯英）；广东省人民医院，』“东省心血管病研究所心内科（林吉进）心室肌细胞钾通道电流有关。

抑制泛素特异性蛋白酶７改善血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大

心血管病学进展２０２４年２月第４５卷第２期　ＡｄｖＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０２４，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．２·论著·抑制泛素特异性蛋白酶７改善血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大陈梦雅　谢赛阳　邓伟（武汉大学人民医院心血管内科代谢与相关慢病湖北省重点实验室，湖北武汉４３００６０）【摘要】目的　探究泛素特异性蛋白酶７（ＵＳＰ７）抑制剂ＦＴ６７１在血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）诱导的Ｈ９ｃ２细胞肥大中的作用和潜在机制。

方法　将Ｈ９ｃ２细胞随机分为四组：对照组、ＦＴ６７１组、ＡｎｇⅡ组、ＦＴ６７１＋ＡｎｇⅡ组。

利用α ａｃｔｉｎｉｎ细胞免疫荧光染色检测心肌细胞表面积；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测心房钠尿肽（ＡＮＰ）、脑钠肽（ＢＮＰ）、Ｂ细胞淋巴瘤２（Ｂｃｌ２）、Ｂ细胞淋巴瘤２相关Ｘ蛋白（Ｂａｘ）、白细胞介素６（ＩＬ６）、单核细胞趋化蛋白１（ＭＣＰ１）、肿瘤坏死因子 α（ＴＮＦ α）、ＮＯＤ样受体热蛋白结构域相关蛋白３（ＮＬＲＰ３）以及ＮＡＤＰＨ氧化酶４（Ｎｏｘ４）的蛋白表达水平；ＲＴＰＣＲ检测ＡＮＰ、ＢＮＰ、β 肌球蛋白重链（β ＭＨＣ）、ＩＬ６、ＭＣＰ１、ＴＮＦ α的ｍＲＮＡ表达；ＴＵＮＥＬ染色检测细胞凋亡情况；细胞计数试剂８（ＣＣＫ８）实验检测各组细胞活力；活性氧（ＲＯＳ）染色检测细胞内氧化损伤水平。

结果　与对照组相比，ＡｎｇⅡ组ＵＳＰ７蛋白表达明显增加，而使用ＦＴ６７１后，ＵＳＰ７表达明显被抑制。

与ＡｎｇⅡ组相比，ＦＴ６７１＋ＡｎｇⅡ组心肌细胞面积减小；ＡＮＰ、ＢＮＰ、Ｂａｘ的蛋白表达减少，ＡＮＰ、ＢＮＰ、β ＭＨＣ、Ｂａｘ、ＩＬ６、ＭＣＰ１以及ＴＮＦ α的ｍＲＮＡ表达减少；Ｂｃｌ２的蛋白和ｍＲＮＡ表达均增加。

与ＡｎｇⅡ组相比，ＦＴ６７１＋ＡｎｇⅡ组ＴＵＮＥＬ阳性细胞明显减少，心肌细胞活力增强，ＲＯＳ生成减少，Ｎｏｘ４、ＮＬＲＰ３蛋白表达减少，差异具有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。

内吞相关蛋白调控AngII诱导心肌肥大作用机制的研究

分类号：R363.3 单位代码：10183 研究生学号：2006711011 密级：公开吉林大学博士学位论文内吞相关蛋白调控AngII诱导心肌肥大作用机制的研究Endocytosis Related Proteins Participating Mechanism of AngII-inducedCardiomyocyte Hypertrophy作者姓名：张勇专业：病理学与病理生理学研究方向：心血管病理生理学指导教师：孙连坤培养单位：白求恩医学院2010年4月内吞相关蛋白调控AngII诱导心肌肥大作用机制的研究Endocytosis Related Proteins Participating Mechanism of AngII-induced Cardiomyocyte Hypertrophy作者姓名：张勇专业名称：病理学与病理生理学指导教师：孙连坤教授学位类别：医学博士论文答辩日期：年月日授予学位日期：年月日答辩委员会主席：论文评阅人：未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。

否则，应承担侵权的法律责任。

吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。

除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。

对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。

本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。

学位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。

心肌细胞肥大与心脏病的病理生理学研究

心肌细胞肥大与心脏病的病理生理学研究心脏是人体最重要的器官之一，它通过不断地缩放，将氧气和营养输送到全身各部位。

心肌细胞是心脏的重要组成部分，它们具有自主收缩的能力，通过协同运动，将心脏推出血液。

然而，随着年龄的增长和不良生活方式的影响，许多人逐渐出现心肌肥大，这对心脏健康产生了危害。

心肌肥大是指心肌细胞体积增加并重组后形成的一种病理生理现象，它是心脏病的常见表现之一。

正常情况下，心肌细胞被组织在密密麻麻的排列中，以形成心肌组织。

但是，当心脏面临压力或负荷过重时，个别心肌细胞就会通过增大细胞大小来承担更重的负荷。

随着时间的推移，这些细胞会进一步增大，积累更多的蛋白质和细胞器，以支持它们更大的体积。

虽然在某些情况下，心肌肥大是机体适应需要的表现，但是在大多数情况下，它是一种不正常的生理反应。

过度的心肌肥大会导致心肌细胞死亡，心肌纤维组织增生和心腔扩大等一系列生理损伤反应。

这些损伤反应会进一步导致心脏功能的恶化，增加发生心脏病的风险。

心肌肥大的原因非常复杂。

通常，它与长期高血压、肥胖、病毒感染、长期饮酒、药物滥用、奇异性心肌炎、甲状腺功能亢进等因素有关。

这些因素在心肌细胞中引起一系列信号转导通路的调节，导致心肌细胞的分化、增殖和细胞死亡等不同的生理响应，最终引起肥大。

目前，心肌肥大的诊断仍然存在一定的局限性。

通常，医生会通过心电图、超声心动图等多种检查手段来帮助发现心肌肥大的病情，但是这些方法并不总是有利的。

因此，需要探索更多有效的方法来诊断和治疗心肌肥大。

为此，病理生理学家一直在积极研究心肌肥大的形成机制和治疗方法。

在心肌肥大的病理生理学研究中，研究人员往往关注心肌细胞的分子和细胞水平的变化。

这种方法能够帮助他们更好地理解心肌肥大的机制，从而开发更有效的治疗方法。

目前，研究人员已经确定了一些关键的信号通路，这些通路参与了心肌细胞肥大的形成。

例如，Akt、mTOR、Gαq、p38 MAPK 等通路已被识别为促进心肌肥大的主要通路。

TLR4促进苯肾上腺素诱导的心肌细胞肥大

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.21.005TLR4促进苯肾上腺素诱导的心肌细胞肥大韦　玲　闻　明　(天津市泰达医院,天津300457) 中图分类号　R541 文献标志码　A 文章编号　1000⁃484X (2020)21⁃2582⁃05作者简介:韦　玲,女,硕士,主治医师,主要从事急诊心脑血管疾病的临床及心肌肥大基础机制方面的研究,E⁃mail:wk856q@㊂[摘　要]　目的:探究Toll 样受体4(TLR4)基因对苯肾上腺素(PE)诱导的心肌细胞肥大的影响及其作用机制㊂方法:选择GEO 数据库中人及小鼠心肌肥厚组织的测序数据,借助R 软件进行分析,筛选出目的基因TLR4;使用PE 处理原代心肌细胞,检测细胞中TLR4蛋白和mRNA 水平;使用siRNA 转染或者腺病毒感染的方式敲低或者过表达原代心肌细胞中TLR4蛋白和mRNA 水平,检测其对PE 诱导的心肌细胞肥大的影响;Western blot 检测敲低或者过表达TLR4对IL⁃6/Stat3信号通路的影响㊂结果:共有32个基因在人和小鼠心肌肥厚组织中表达水平发生改变;PE 处理原代心肌细胞后,TLR4蛋白和mRNA 水平均显著升高;敲低TLR4能抑制PE 诱导的心肌细胞肥大,而上调TLR4能促进PE 诱导的心肌细胞肥大;Western blot 结果表明,在PE 处理下,敲低TLR4能引起心肌细胞中IL⁃6和p⁃Stat3表达水平降低,过表达TLR4能导致心肌细胞中IL⁃6和p⁃Stat3表达水平显著升高㊂结论:TLR4在心肌肥厚过程中高表达,敲低TLR4可能通过抑制IL⁃6/Stat3信号通路活性抑制PE 诱导的心肌细胞肥大㊂[关键词]　TLR4;GEO 数据库;心肌肥厚;IL⁃6/Stat3信号通路TLR4promotes phenylephrine⁃induced cardiomyocyte hypertrophyWEI Ling ,WEN Ming .Tianjin Teda Hospital ,Tianjin 300457,China[Abstract ]　Objective :To explore the effect of Toll⁃like receptor 4(TLR4)gene on phenylephrine(PE)⁃induced cardiomyocytehypertrophy and its mechanism.Methods :The sequencing data of human and mouse cardiomyocyte hypertrophy tissues in the GEO database were selected and analyzed using R software,and the target gene TLR4was screen out.Primary cardiomyocytes were treated with phenylephrine (PE)and TLR4protein and mRNA were detected in the cells.The TLR4protein and mRNA levels were downregulated or overexpressed through siRNA transfection or adenovirus infection to detect the effect TLR4in PE⁃induced cardiomyocyte hypertrophy.Western blot was used to detect the effect of TLR4knockdown or overexpression on IL⁃6/Stat3signal pathway.Results :A total of 32gene expression levels were changed in both human and mouse cardiomyocyte hypertrophic tissues.TLR4protein and mRNA levels were significantly increased after PE treatment.Knock⁃down the expression level of TLR4could inhibit PE⁃inducedcardiomyocytehypertrophy.Onthecontrary,overexpressionTLR4couldpromotePE⁃inducedcardiomyocytehypertrophy.Western blot results showed that under PE treatment,knocking down TLR4could significantly inhibit the expression levels of IL⁃6and p⁃Stat3in cardiomyocytes,and overexpression of TLR4could increase the expression levels of IL⁃6and p⁃Stat3.Conclusion :TLR4was highly expressed in cardiomyocyte hypertrophy.Knockdown of TLR4might inhibit PE⁃inducedcardiomyocyte hypertrophy by inhibiting the activity of IL⁃6/Stat3signaling pathway.[Key words ]　TLR4;GEO database;Cardiomyocyte hypertrophy;IL⁃6/Stat3signaling pathway 心肌肥厚是心脏在生理性或者病理性刺激下发生的适应性改变,可分为生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚[1]㊂生理性心肌肥厚是在妊娠㊁运动等生理性刺激下心肌细胞发生的代偿性改变,心肌细胞沿着横轴方向增大,可引起心脏收缩功能增强,但不会进展为心力衰竭[2,3];病理性心肌肥厚则是由心肌损伤㊁代谢紊乱㊁血管病变等病理性刺激诱发的心脏负荷超载的代偿性改变,表现为心肌细胞沿着纵轴方向增大㊁心肌细胞收缩功能下降㊁蛋白质合成增多㊁胚胎基因的重新激活以及心肌细胞的凋亡和心肌纤维化等不可逆改变,是心脏疾病向心力衰竭进展的必然过程[4⁃6]㊂目前,心肌肥厚的发病机理尚未完全阐明,临床上尚缺乏有效的治疗手段,因此,探索病理性心肌肥厚发生的分子机制,寻找新的药物作用靶点,改善病理性心肌肥厚的治疗方案,对于人群健康具有重要意义㊂本研究通过分析GEO 数据库中人及小鼠心肌肥厚组织的测序数据,借助R 软件筛选出目的基因Toll 样受体4(Toll⁃like receptor 4,TLR4),并通过后续细胞实验探究其对PE 诱导的原代心肌细胞肥大的影响及可能的作用机制,以期为探索新的抗心肌肥厚药物治疗靶点和策略提供依据㊂1　材料与方法1.1　材料　胰蛋白酶和胶原酶Ⅱ购自美国Sigma 公司;Lipofectamine RNAiMAX转染试剂购自美国Invitrogen公司;PE购自英国Abcam公司;TLR4特异性siRNA序列(siTLR4)及对照组序列(siNeg)购自上海生工生物有限公司;TLR4过表达腺病毒(AdTLR4)及相应对照组病毒(AdEGFP)购自上海汉恒生物科技有限公司;抗TLR4㊁IL⁃6㊁p⁃Stat3㊁t⁃Stat3和GAPDH一抗均购自美国CST公司㊂1.2　方法1.2.1　原代心肌细胞培养　选取出生后2~3d 的新生大鼠,断颈处死后取出心脏组织,置于培养皿中,加入PBS缓冲液,洗涤后剪去心房组织㊂用剪刀将心脏组织剪碎,加入5ml含0.1%的胰蛋白酶和0.04%的胶原酶Ⅱ的消化液,置于恒温摇床中,37℃消化20min后,收集消化液,在剩余组织中添加消化液,继续消化,重复4~5次,心脏组织消化完全后将收集的消化液混合,1500r/min 离心10min,弃上清,用含有10%胎牛血清的DMEM完全培养基重悬细胞,2000目过滤后采用差时贴壁法去除成纤维细胞,用DMEM完全培养基重悬,调整细胞密度为1×105个/ml,接种在6孔板中,2ml/孔,置于37℃㊁5%CO2的细胞培养箱中培养㊂1.2.2　细胞转染与分组　原代心肌细胞用冷PBS 洗涤后用含1%ITS的DMEM培养基培养㊂将3μl siRNA或5μl Lipofectamine RNAiMAX转染试剂分别与100μl Opti⁃MEM培养基混合,室温静置5min 后,将siRNA与转染试剂混合后静置15min,加入6孔板中㊂转染后8h换液,48h收集细胞检测敲低效率㊂腺病毒感染参照公司提供的相关步骤,即原代心肌细胞换液后,分别在每孔中加入对照组病毒和TLR4过表达病毒,感染24h后换液,48h收集细胞检测过表达效率㊂细胞共分为4组:siNeg组㊁siTLR4组㊁AdEGFP组㊁AdTLR4组㊂1.2.3　WGA染色　原代心肌细胞用冷PBS浸洗3次,每次5min,室温下用4%多聚甲醛固定15min,PBS浸洗3次后,加入WGA(Wheat germ ag⁃glutinin)工作液,室温下避光孵育30min,PBS浸洗后,用0.2%Triton X⁃100通透10min,使用DAPI进行细胞核染色,随后使用正置显微镜进行拍照,心肌细胞面积使用Image J软件进行分析㊂1.2.4　qRT⁃PCR　原代心肌细胞用冷PBS洗涤后,加入1ml Trizol,冰上裂解20min后,用细胞刮板收集细胞,Trizol法提取总RNA,取0.5μg总RNA进行逆转录,最后进行实时荧光定量PCR检测目的基因的mRNA水平,TLR4引物序列为:F:5′⁃TGGCAT⁃TGTTCCTTTCCTGC⁃3′,R:5′⁃GTTTAAGCCATGCCA⁃TGCCT⁃3′㊂β⁃actin引物序列为:F:5′⁃GGCATCCT⁃GACCCTGAAGTA⁃3′,R:5′⁃AGGCATACAGGGACA⁃ACACA⁃3′㊂qRT⁃PCR反应条件为:94℃2min;94℃30s,60℃20s,70℃20s,共计35个循环,基因表达水平采用2-ΔΔCt法计算㊂1.2.5　Western blot　原代心肌细胞用冷PBS洗涤2次后,RIPA上裂解30min,用细胞刮板收集细胞,提取总蛋白㊂取20μg总蛋白行10%或12%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离,常规转膜封闭后将PVDF膜置入相应的一抗中4℃孵育过夜,TBST洗涤2次后,室温孵育辣根过氧化物酶标记的二抗(1∶10000),使用ECL试剂盒进行曝光分析㊂目的蛋白表达水平=目的蛋白灰度值/GAPDH灰度值㊂1.2.6　差异基因筛选　原始数据集GSE42955和GSE56348下载自GEO数据库,使用R软件及Limma功能包筛选差异表达基因,设置筛选条件为: |log2(Fold Change)|>0.5且P<0.05㊂使用及ggplot2等功能包进行数据可视化㊂1.3　统计学分析　采用SPSS20.0统计软件对实验结果进行分析,数据以x±s表示,两组间比较采用配对t检验,以P<0.05为差异具有统计学意义㊂2　结果2.1　心肌肥厚生物信息学分析　选取GEO数据库中数据集GSE42955,共含有17个人心脏组织样本,其中正常心脏组织(Ctr)5个,扩张性心肌病心脏组织(DCM)12个㊂对该数据集分析发现,与正常心脏组织相比,DCM组织中有372个基因表达水平发生改变,其中160个基因上调,212个基因下调(图1A);选取数据集GSE56348,共含有10个小鼠心脏组织,其中假手术组心脏组织(Sham)5个,主动脉缩窄手术组心脏组织(TAC)5个,对该数据集分析发现,与Sham组相比,TAC组中有575个基因表达水平发生改变,其中421个基因上调,154个基因下调(图1B)㊂2.2　TLR4在心肌肥厚组织中高表达　对数据集GSE42955和GSE56348联合分析发现,共有32个基因表达水平在人和小鼠心肌肥厚组织中发生改变(图2A)㊂与正常心脏组织(Ctr)相比,扩张性心肌病心脏组织(DCM)中TLR4表达水平显著增加(P =0.014)(图2B);与假手术组小鼠心脏组织(Sham)相比,主动脉缩窄手术组小鼠心脏组织(TAC)中TLR4表达水平显著增加(P =0.0079)(图2C)㊂2.3　PE 处理原代心肌细胞诱导TLR4表达增加　用PE 处理原代心肌细胞48h 后,心肌肥厚标志物Anp㊁Bnp㊁Myh7的mRNA 水平显著上升,Myh6的mRNA 水平显著降低(图3A)㊂心肌细胞面积分图1　心肌肥厚组织生物信息学分析Fig.1　Bioinformatics analysis of cardiomyocyte hyper⁃trophytissues图2　TLR4在心肌细胞肥厚组织中高表达Fig.2　TLR4is over⁃expressed in cardiomyocyte hyper⁃trophytissues图3　苯肾上腺素处理原代心肌细胞诱导TLR4表达上升Fig.3　Phenylephrine treatment induces increased expres⁃sion of TLR4in primary cardiomyocytesNote:Compared with Control,*.P <0.05,**.P <0.01.析发现,PE 处理组心肌细胞面积显著高于对照组心肌细胞(图3B)㊂qRT⁃PCR 和Western blot 结果表明,PE 处理48h 后,心肌细胞中TLR4基因mRNA 和蛋白水平均显著增加(图3A㊁C㊁D)㊂2.4　敲低TLR4抑制PE 诱导的心肌细胞肥大　通过siRNA 转染原代心肌细胞,敲低TLR4表达水平,qRT⁃PCR 和Western blot 结果表明,与siNeg 组相比,siTLR4组心肌细胞中TLR4的mRNA 和蛋白水平显著降低(图4A ~C)㊂在PE 处理下,敲低TLR4能逆转PE 导致的Anp 和Bnp 的mRNA 水平升高(图4D㊁E)㊂心肌细胞面积分析发现,敲低TLR4能抑制PE 诱导的心肌细胞面积增加(图4F)㊂2.5　过表达TLR4促进PE 诱导的心肌细胞肥大　通过腺病毒感染的方式过表达心肌细胞中TLR4表达水平,qRT⁃PCR 和Western blot 结果表明,与AdEGFP 组相比,AdTLR4组心肌细胞中TLR4的mRNA 和蛋白水平显著增加(图5A ~C)㊂在PE 处理下,过表达TLR4能促进PE 导致的Anp 和Bnp 的mRNA 水平升高(图5D㊁E)㊂心肌细胞面积分析发现,过表达TLR4能促进PE 诱导的心肌细胞面积增加(图5F)㊂2.6　TLR4对IL⁃6/Stat3信号通路的影响　Western blot 结果表明,PE 处理导致心肌细胞中IL⁃6和p⁃Stat3水平显著上升,t⁃Stat3水平变化无统计学意义(图6A㊁C)㊂在PE 处理下,敲低TLR4能引起心肌细胞中IL⁃6和p⁃Stat3表达水平降低(图6A㊁B),过表达TLR4能导致心肌细胞中IL⁃6和p⁃Stat3表达水平显著上升(图6C㊁D)㊂图4　敲低TLR4抑制PE 诱导的心肌细胞肥大Fig.4　Knock⁃down TLR4inhibits PE⁃induced cardiomyo⁃cyte hypertrophyNote:Compared with siNeg,*.P <0.05,**.P <0.01;compared withcontrol,##.P <0.01.图5　过表达TLR4促进PE 诱导的心肌细胞肥大Fig.5　Over⁃expression TLR4promotes PE⁃induced car⁃diomyocyte hypertrophyNote:Compared with AdEGFP,*.P <0.05,**.P <0.01;comparedwith Control,#.P <0.05,##.P <0.01.图6　TLR4对IL⁃6/Stat3信号通路的影响Fig.6　Effect of TLR4on IL⁃6/Stat3signal pathwayNote:Compared with siNeg or AdEGFP,*.P <0.05,**.P <0.01;compared with siNeg +PE or AdEGFP +PE,#.P <0.05,##.P <0.01.3　讨论TLR4属于TLRs 蛋白家族,目前已发现,该家族共含有13种TLRs 蛋白,均属于Ⅰ型跨膜糖蛋白受体,由富含亮氨酸重复序列的胞外段㊁跨膜区和胞内结构域组成,其中TLR4是哺乳动物中最早发现的TLRs [7,8]㊂研究表明,TLR4在包括单核/巨噬细胞㊁内皮细胞㊁肾小管上皮细胞等多种哺乳动物细胞中广泛表达,通过识别包括热休克蛋白㊁胎球蛋白A㊁纤连蛋白等在内的内源性配体和细菌脂多糖㊁核酸等外源性配体,激活下游信号通路而发挥重要功能,参与调控天然免疫和获得性免疫过程,与肿瘤㊁心血管疾病㊁免疫性疾病等多种疾病密切相关[9⁃11]㊂既往大量研究表明,TLR4与冠心病㊁高血压㊁心力衰竭㊁心肌梗死等心血管疾病密切相关,而TLR4与病理性心肌肥厚发生发展也有相关文献报道[12⁃14]㊂Li 等[15]研究表明,长链非编码RNA MIAT(myocardial infarction⁃associated transcript )可通过海绵吸附miRNA⁃93进而上调TLR4的表达水平,从而促进病理性心肌肥厚的发生㊂Li 等[16]发现,在压力负荷下,NLRP3基因敲除能促进小鼠发生病理性心肌肥厚,进一步机制研究发现,NLRP3敲除可引起TLR4高表达,TLR4抑制剂能缓解NLRP3基因敲除小鼠在压力负荷下出现的心肌肥厚和心功能下降,这些研究均提示TLR4在病理性心肌肥厚中的重要作用,而具体机制有待进一步阐明㊂本研究通过分析GEO 数据库中数据集GSE42955和GSE56348,发现与相应正常心脏组织相比,在人和小鼠肥厚心脏组织中有32个基因表达水平均发生改变,其中,TLR4基因在人和小鼠肥厚心脏组织中呈现高表达㊂随后,本研究使用PE 处理新生大鼠原代心肌细胞48h,然后检测Anp㊁Bnp㊁Myh6㊁Myh7等心肌肥厚的重要标志物,并通过WGA 染色及心肌细胞面积分析发现,PE 能明显诱导心肌细胞肥大,表明PE 诱导的新生大鼠原代心肌细胞肥大模型成功建立㊂随后,本研究检测了PE 处理48h 后,原代心肌细胞中TLR4基因蛋白和mRNA 水平,发现在PE 刺激后,TLR4基因蛋白和mRNA 水平均显著增加㊂这些结果提示TLR4在心肌肥厚发生过程中具有重要作用,因此本研究选择TLR4作为目的基因㊂为进一步探究TLR4在心肌肥厚中的作用,本研究设计TLR4特异性siRNA 和TLR4过表达腺病毒进行细胞水平和分子水平的验证㊂结果表明,在PE 处理下,敲低TLR4能逆转PE 导致的Anp 和Bnp 的mRNA 水平升高㊂心肌细胞面积分析发现,敲低TLR4能抑制PE 诱导的心肌细胞面积增加,说明敲低TLR4能抑制PE 诱导的心肌细胞肥大㊂相反,上调TLR4能显著促进PE 诱导的心肌细胞肥大,这些结果表明,TLR4在心肌肥厚中具有重要作用㊂IL⁃6是一种在细胞内广泛存在的多效能细胞因子,通过与其受体结合,诱导激活下游JAKs 家族成员,包括丝裂原激活蛋白激酶(mitogen⁃activation protein kinase,MAPK),磷脂酰肌醇3⁃激酶(phos⁃phatidylinositol 3⁃kinase,P Ⅰ3K)和信号转导及转录激活因子3(signal transduction and activator of transcri⁃ption 3,Stat3),从而广泛参与调控炎症反应,与细胞增殖㊁分化㊁凋亡密切相关,参与恶性肿瘤㊁糖尿病㊁心血管疾病等的发生㊁发展[17,18]㊂既往研究表明,IL⁃6/Stat3信号通路与病理性心肌肥厚的发生㊁发展密切相关[19⁃21]㊂Chen等[19]发现,在血管紧张素Ⅱ诱导的病理性心肌肥厚过程中伴随着IL⁃6/Stat3信号通路依赖的炎症反应的激活;Chen等[20]研究表明,在血管紧张素Ⅱ处理下,IL⁃6基因敲除能缓解小鼠病理性心肌肥厚的发生,改善心功能;Zhao等[21]研究发现,敲除IL⁃6能减轻压力超负荷引起的左心室肥大和功能障碍,与Stat3磷酸化水平降低有关,这些研究均表明,IL⁃6/Stat3信号通路在心肌肥厚发生中具有重要作用㊂因此,为进一步探究TLR4作用机制,本研究检测了TLR4敲低或者过表达对IL⁃6/Stat3信号通路的影响㊂结果表明,PE处理导致心肌细胞中IL⁃6和p⁃Stat3水平显著增加,t⁃Stat3水平无显著改变,说明在肥厚刺激下,IL⁃6/Stat3信号通路处于激活状态,这与既往研究相符㊂在基础水平下,敲低或过表达TLR4对IL⁃6和p⁃Stat3水平无明显影响,而在肥厚刺激下,敲低TLR4能引起心肌细胞中IL⁃6和p⁃Stat3表达水平降低,过表达TLR4能导致心肌细胞中IL⁃6和p⁃Stat3表达水平显著增加,以上结果表明,TLR4可能是通过调控IL⁃6/Stat3信号通路从而影响病理性心肌肥厚的发生㊂不过,本研究尚未深入探究TLR4激活IL⁃6/Stat3信号通路的具体机制,也未能进行逆转实验验证抑制IL⁃6/ Stat3信号通路活性能否减弱TLR4过表达对PE诱导的心肌细胞肥大的促进作用,有待进一步探索㊂总之,本研究基于GEO数据库,利用生物信息学手段,筛选出与病理性心肌肥厚发生有关的基因TLR4,敲低TLR4可能是通过抑制IL⁃6/Stat3信号通路缓解PE诱导的心肌细胞肥大的发生,TLR4可能是潜在的治疗心肌肥厚药物的作用靶点㊂参考文献:[1]　Shimizu I,Minamino T.Physiological and pathological cardiachypertrophy[J].J Mol Cell Cardiol,2016,97:245⁃262. [2]　Nakamura M,Sadoshima J.Mechanisms of physiological andpathological cardiac hypertrophy[J].Nat Rev Cardiol,2018,15(7):387⁃407.[3]　Zhu L,Li C,Liu Q,et al.Molecular biomarkers in cardiachypertrophy[J].J Cell Mol Med,2019,23(3):1671⁃1677. 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主动脉弓缩窄诱导大鼠心肌肥大RafMEKERK通路的变化

主动脉弓缩窄诱导大鼠心肌肥大Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ通路的变化富丹婷１，屠　珏１，蔡月琴１，蔡兆伟１，张利棕１，刘景艳１，徐山春２，王德军１Δ（１．浙江中医药大学动物实验研究中心／比较医学研究所，杭州３１００５３；２．浙江中医药大学附属一院中内科，杭州３１０００６）【摘要】　目的：通过观察心肌肥大大鼠加速纤维肉瘤／丝裂素活化蛋白激酶激酶／胞外信号调节蛋白激酶（Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ）通路关键因子的基因和蛋白表达及蛋白磷酸化修饰水平上的变化，了解Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ通路在心肌肥大调控中的作用。

方法：２０只ＳＤ大鼠随机分为假手术组和模型组，通过主动脉弓缩窄（ＴＡＣ）法建立心肌肥大模型，１２周后颌下静脉取血分离血清，检测氨基末端脑钠肽前体（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）含量，之后进行超声心动图测定和麻醉下的血流动力学测定，收集心肌标本，观察心肌组织的病理学改变，检测心肌组织Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ通路的关键因子基因、蛋白表达水平及蛋白磷酸化水平的变化。

结果：与假手术组比较，ＴＡＣ模型组大鼠超声心动图的左室舒张末期室间隔厚度（ＩＶＳｄ）、左室收缩末期室间隔厚度（ＩＶＳｓ）、左室后壁舒张末期厚度（ＬＶＰＷｄ）、左室后壁收缩末期厚度（ＬＶＰＷｓ）显著增厚（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１），左室收缩末期内径（ＬＶＩＤｓ）显著减小（Ｐ＜０．０１），左心室质量（ＬＶＭａｓｓ）、左心系数ＬＷ（ＬＶＭａｓｓ／Ｗｅｉｇｈｔ）比值显著增加（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１）；大鼠心率（ＨＲ）、左心室最大收缩速率（＋ｄｐ／ｄｔｍａｘ）、左心室最大舒张速率（－ｄｐ／ｄｔｍａｘ）均显著降低（Ｐ＜０．０１），血清中ＮＴｐｒｏＢＮＰ含量显著增加（Ｐ＜０．０１）；心肌细胞排列杂乱，心肌细胞肥大、胞质明显增多，炎症细胞浸润，出现大量胶原纤维沉积，大面积心肌细胞呈现蓝色；大鼠心肌组织中ｃＲａｆ在Ｓｅｒ２５９和Ｓｅｒ３３８上的磷酸化蛋白ｐｈｏｓｐｈｏｃＲａｆ（Ｓｅｒ２５９）和ｐｈｏｓｐｈｏｃＲａｆ（Ｓｅｒ３３８）表达水平显著升高（Ｐ＜０．０１），其下游ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２的磷酸化蛋白ｐｈｏｓｐｈｏＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１）和ｐｈｏｓｐｈｏＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）表达水平也显著增高（Ｐ＜０．０１）。

病理生理学研究进展报告

病理生理学研究进展报告病理生理学是一门研究疾病发生、发展规律和机制的重要医学基础学科。

它从功能和代谢的角度探讨疾病的本质，为临床诊断、治疗和预防疾病提供理论依据。

近年来，随着科技的飞速发展和研究方法的不断创新，病理生理学领域取得了许多令人瞩目的研究进展。

一、疾病发生机制的深入研究1、细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导是细胞对外界刺激做出反应的重要途径。

研究发现，多种疾病的发生与细胞信号转导异常密切相关。

例如，在肿瘤发生过程中，某些生长因子受体的过度激活或基因突变导致细胞内信号通路的持续激活，促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，从而导致肿瘤的形成和发展。

2、基因表达调控与疾病基因表达的异常调控在疾病的发生中起着关键作用。

表观遗传学研究揭示了 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 等对基因表达的调控机制。

在许多疾病中，如心血管疾病、神经系统疾病和肿瘤，都存在表观遗传修饰的异常改变，影响相关基因的表达，进而导致疾病的发生。

3、氧化应激与疾病氧化应激是指体内氧化与抗氧化系统失衡，导致活性氧（ROS）产生过多。

ROS 可以损伤细胞内的蛋白质、脂质和 DNA，引发细胞损伤和死亡。

研究表明，氧化应激在心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病和衰老等过程中发挥重要作用。

二、疾病发展过程中的病理生理变化1、炎症反应与疾病炎症是机体对损伤和感染的一种防御反应，但过度或持续的炎症反应会导致组织损伤和疾病的进展。

近年来的研究揭示了炎症细胞的活化、炎症介质的释放以及炎症信号通路的调控在多种疾病中的作用，如慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤。

2、细胞凋亡与疾病细胞凋亡是一种程序性细胞死亡方式，对于维持细胞内环境稳定和组织器官的正常发育和功能至关重要。

在疾病状态下，细胞凋亡的异常调节与多种疾病的发生和发展相关。

例如，在心肌梗死中，心肌细胞的过度凋亡导致心肌功能障碍；在肿瘤中，肿瘤细胞逃避凋亡是肿瘤发生和耐药的重要机制之一。

3、组织纤维化与疾病组织纤维化是许多慢性疾病的共同病理特征，如肝纤维化、肺纤维化和肾纤维化等。

钙网蛋白参与诱导线粒体损伤:心肌细胞肥大的新机制

钙网蛋白参与诱导线粒体损伤：心肌细胞肥大的新机制单虎;魏瑾;张明;闫蕊;林琳;张蓉;朱延河;谭武红【摘要】目的观察血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)对心肌细胞中钙网蛋白(CRT)表达的影响及其与线粒体功能异常的相关性.方法将同期原代分离培养的大乳鼠心肌细胞随机分为CRT siRNA组、ctr1 siRNA组、对照组、AngⅡ+CRT siRNA组、AngⅡ+ctr1 siRNA组、AngⅡ组,分别测定各组心肌细胞肥大特征、线粒体功能、CRT表达水平的变化.结果与对照组相比,AngⅡ组细胞表面积及蛋白质合成速率明显升高,线粒体膜电位及呼吸链酶活性降低,同时CRT表达升高.与AngⅡ+ctr1 siRNA组相比,AngⅡ+CRT siRNA组心肌细胞CRT表达明显下调,细胞表面积及蛋白质合成速率明显增加,而线粒体膜电位、呼吸链酶活性降低得到部分逆转.结论AngⅡ上调心肌细胞CRT表达进而诱导线粒体功能损伤,可能是心肌肥大的重要机制之一.【期刊名称】《南方医科大学学报》【年(卷),期】2014(034)009【总页数】6页(P1248-1253)【关键词】钙网蛋白;线粒体损伤;血管紧张素Ⅱ;心肌肥大【作者】单虎;魏瑾;张明;闫蕊;林琳;张蓉;朱延河;谭武红【作者单位】西安交通大学医学院第二附属医院心内科,陕西西安710004;西安交通大学环境与疾病相关基因教育部重点实验室,微量元素与地方病卫生部重点实验室,陕西西安710061;西安交通大学医学院第二附属医院心内科,陕西西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心内科,陕西西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心内科,陕西西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心内科,陕西西安710004;西安交通大学环境与疾病相关基因教育部重点实验室,微量元素与地方病卫生部重点实验室,陕西西安710061;西安交通大学环境与疾病相关基因教育部重点实验室,微量元素与地方病卫生部重点实验室,陕西西安710061;西安交通大学环境与疾病相关基因教育部重点实验室,微量元素与地方病卫生部重点实验室,陕西西安710061【正文语种】中文钙网蛋白（CRT）是内质网/肌浆网中重要的Ca2+结合蛋白，具有协助蛋白质正确折叠和修饰、调节细胞Ca2+稳态、核转运、基因表达、细胞粘附和凋亡等生理功能，参与心脏发育、自身免疫性疾病和阿尔茨海默病等生理或病理过程［1］。

心肌细胞肥大的病理生理研究进展(精)

心肌细胞肥大的病理生理研究进展心肌细胞肥大是临床多种疾病所伴有的病理改变，探讨其发生的病理生理机制，对临床诊断治疗有重要意义。

一、心肌细胞肥大的概念心肌组织包括心肌细胞和间质两部分，其中心肌细胞占心脏总体积的75%；间质占25%。

心肌细胞肥大是指心肌细胞体积增大直径增宽或长度增加和肌节数量增多，心肌过度肥大时可有心肌细胞增生［1］。

二、心肌细胞肥大的细胞学基础心肌细胞是一种高度分化的终末细胞，其收缩蛋白以α-肌球蛋白(α-MHC)为主，主管收缩功能。

收缩蛋白包括肌球蛋白，肌动蛋白、向肌球蛋白及向宁蛋白。

其中肌球蛋白包括2个重链(MHC)、2个轻链(MLC)，心脏仅有两种MHC基因表达即α-MHC和β-MHC形成α-α、β-β同二聚体及α-β异二聚体，分别形成同功酶V1、V2及V3。

正常情况下，胚胎心房及成人心房α-MHC即V1同功酶占优势［2］，而左右心室从胚胎到成人β-MHC始终保持在80%～90%，以V3同功酶占优势。

心肌细胞一般不能增殖，只有细胞体积的肥大，处于收缩状态。

胚胎期心肌细胞来源于肌干细胞，经肌母细胞逐渐分化成成熟的心肌细胞，其收缩蛋白以β-MHC占优势，处于“合成状态”，心肌肥大是心肌细胞从成熟的“收缩状态”向“胚胎型合成状态”转化的一种现象。

心肌细胞肥大时，其表型变化，体积增大，心肌细胞内收缩蛋白类型改变，同时也可有心肌间质细胞增殖。

心肌细胞和间质细胞的生长有各自的调控机制，心肌细胞肥大可伴有也可不伴有间质细胞的增殖。

三、心肌细胞肥大的原因和机制1958年Teare对肥厚性心肌病进行了描述，从此，人们一直对心肌肥厚的发生机制进行研究，近年研究表明心肌肥厚是一种复杂的多种因素参与调节的动态过程。

心肌细胞肥大发生的生化基础是心肌蛋白合成的增加，导致细胞体积的增加。

各种机械刺激，化学因素作用都可导致心肌肥大。

1.机械性刺激的直接作用长期的压力和/或容积负荷过度。

使心室壁应力增加，导致心肌肥大［3］。

心肌细胞肥大的病理生理研究进展

心肌细胞肥大的病理生理研究进展
冀瑞平;王迪浔
【期刊名称】《心肺血管病杂志》
【年(卷),期】2000(019)002
【摘要】@@ 心肌细胞肥大是临床多种疾病所伴有的病理改变,探讨其发生的病理生理机制,对临床诊断治疗有重要意义.
【总页数】3页(P155-157)
【作者】冀瑞平;王迪浔
【作者单位】同济医科大学附属协和医院超声影像科,430022;同济医科大学病理生理教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R5
【相关文献】
1.心肌细胞肥大病理生理研究进展 [J], 张军
2.心肌细胞肥大病理生理研究进展 [J], 张军
3.miRNA对心肌细胞肥大的调控作用及在心肌肥厚发病中的分子生物学作用机制研究进展 [J], 朱贲贲;白在先;杨鹏杰
4.长链非编码RNA调控心肌细胞肥大的研究进展 [J], 崔艺萌;陈瑜;张腾
5.Beta肾上腺素受体介导的心肌细胞肥大分子机制及相关中药研究进展 [J], 王兴业;高云航;牛子长;艾菊青;柴丽娟;毛浩萍
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关于心肌肥厚发生机制的探讨

关于心肌肥厚发生机制的探讨潘德思　田陈兰英(中国医学科学院中国协和医科大学阜外医院生化研究室,北京100037)摘要　本文综述了近年来心肌肥厚发生机制的若干研究进展,同时探讨了心肌肥厚发生的可能机制。

在总结了家族性肥厚性心肌病和线粒体性心肌病中涉及的遗传变异特性以及肥厚心肌的能量代谢和收缩机构变化的基础上,强调能量供应和负荷需求之间平衡关系的破坏可能是心肌肥厚发生的决定因素。

另外,还讨论了机械负荷和各种分泌因子在诱发心肌肥厚中的作用和有关的信号传递途径,并指出在心肌肥厚中可能存在某种小分子物质调控其中某些基因的表达和疾病表型的出现。

关键词　心肌肥厚;能量代谢;压力负荷On the Mechanisms of C ardiac H ypertrophy　PAN De2Si,TIAN Cai,CHEN Lan2Y ing(Fuw ai Heart Hospital,Chi nese A cadem y of Medical sciences and Peki ng U nionMedici ne College,Beijing100037)Abstract　Here we reviewed the progress of researches on the mechanism of cardiac hy2 pertrophy and discussed its putative mechanisms.With regard to the heredity and vari2 ability of familial hypertrophic cardiomyopathy and mitochondrial cardiomyopathy and other changes,we emphasize that the imbalance between the energy supply and demand of the overloaded pressure determines the occurrence of cardiac hypertrophy.Also werefer to the involving roles of the mechanical stress and some paracrine autocrine fac2 tors in cardiac hypertrophy.Finally we hypothesize that there exists an unknown smallmolecule being involved in regulating the gene expression and phenotype in cardiac hy2 pertrophy.K ey w ords　Cardiac hypertrophy;Energy metabolism;Overloaded pressure心肌肥厚是常见的心血管疾病临床症状,主要表现为心肌细胞肥大和间质成分的改变(或称为心脏重构),心脏的顺应性和循环泵功能降低。