第六章 芳酸及其酯类药物的分析
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药物分析_09芳酸及其酯类药物
检查方法
HPLC法 USP(24)采用离子对高效液相色谱法检 查间氨基酚的限量。
（三）甲芬那酸中特殊杂质的检查
甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在Cu的催 化下缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。 合成工艺：
铜盐检查法
分光光度法：
原子吸收分光光度法：取1g样品测定，以铜标 准液对照，限量10ppm。
第一步为中和
水解产物SA + NaOH
酸性稳定剂+ NaOH
SA-Na + H2O
中性盐
第二步：水解与测定
2. 氯贝丁酯含量测定
第一步：中和酸性杂质 第二步：水解与测定
CH 3 Cl O C CH 3 COOC 2H5 + NaOH
CH 3 Cl O C CH 3 COONa + C2H5OH
COONa OH
NH 2
对氨基水杨酸钠 （sodium aminosalicylate)
COOH
O
O C
OH
双水杨酯（salsalate)
OCOCH 3 COO NHCOCH 3
贝诺酯（benorilate)
2.主要理化性质
1.酸性 水杨酸（pKa2.95)>阿司匹林（pKa3.49）>苯甲 酸（pKa4.25)>碳酸（pKa6.3)。 2. 溶解性: 均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余 不溶。 3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环、有UV和IR特 征吸收。 4. 芳伯氨基和酚羟基特性： 5. 水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸、对 氨基水杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。
五）分解产物反应
1. 丙磺舒加热分解，生成SO2气体，有臭味
药物分析第6章芳酸及其酯类药物
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五、高效液相色谱法 阿司匹林栓剂的含量测定 丙磺舒原料的含量测定
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六章节芳酸及其酯类药物分析-
–三氯化铁反应（水杨酸类）：
R-OH + FeCl3→紫色络合物 R-OCOCH3 +H+ → R-OH + FeCl3→紫色
COOH
COOH
OCOCH3 + H2O
OH
COO-
O- Fe Fe 2 3
紫红色络合物
FeCl3 pH4-6
三氯化铁反应（苯甲酸类）： R-COOH + FeCl3 中性 有色沉淀
OH OH
N + N .C l - -萘酚
NN
橙红色↓
甲芬那酸
COOH NH H3C
COOH NH H3C
+ N N+
NaOH NO2
CH3
对-硝基苯
重氮盐
N N+ CH3
NO2 橙红色
水解反应（酯结构可被水解）
阿司匹林
COOH
COONa
OCOCH3 + Na2CO3
OH
COONa OH + H2SO4
峰强度 强 弱～强 弱～中等 弱～中等 强 中等～强 强 中等～强
归属基团或化学键 O-H、N-H (胺基,羟基) C-H（烷基）、-CHO ≡CH、=CH、Ar-H C≡N C=O(醛,酮,羧酸及衍生物) C=C、C=N、N-H
C-O（醇,酚,醚,酯,羧酸）
不同取代形式双键、苯环
C O O Fe3(O H )2O O C
6
苯甲酸（钠）
锗色↓
(C H 3 C H 2 C H 2 )2 N S O 2
丙磺舒
C O O F e 3
米黄色↓
与羟胺、铁盐反应（其他芳酸类）：
氯贝丁酯（布洛芬）
芳酸及其酯类药物分析
（一）阿司匹林的杂质检查 1、溶液的澄清度 （1）杂质来源： ①原料水杨酸精制过程中产生脱羧反应 生成的苯酚 ②合成工艺中由副反应生成的醋酸苯酯、 水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。 （2）检查原理：利用药物与杂质在溶解行 为上的差异进行检查 （3）检查方法： 取供试品0.5g 溶液应澄清 用45℃的碳酸钠试液10ml
• 水杨酸 成为相应钠盐
• 乙酰水杨酸
• 反应式如下：
COOH OCOCH3 +NaOH COOH OH +NaOH COONa OCOCH3 +H2O COONa OH +H2O
第二步：水解
中和后供试品液 水浴加热 加定量过量NaOH(0.1mol/l) H2SO4 (0.05mol/l)回滴 空白校正
（二）亚硝酸钠法 • 对氨基水杨酸具有芳伯氨基，在盐酸酸 性条件下与亚硝酸钠定量地发生重氮化 反应。 • 中国药典采用亚硝酸钠滴定法，用永停 法指示终点。
第二节 水杨酸类药物的分析
COOH OH
COOH OCOCH3
水杨酸 （pKa2.98）阿司匹林（pKa3.49）
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
COOH O O OH
双水杨酯?
OCOCH3 COO NHCOCH3
贝诺酯
一、结构与性质 • 溶解性 • 酸性 • 三氯化铁反应 • 重氮化－偶合反应 • 分解性
COONa +HCl COOH + NaCl
水层 有机层 4、测定方法：在分液漏斗中进行 • 有机相：乙醚 反应产物苯甲酸溶于此相 • 滴定剂为盐酸（0.1mol/l) 指示液：甲基橙 • 注意：边滴边振摇，使反应产物苯甲酸随时 溶于乙醚层，使反应进行到底。 • 终点判断：在水层第二次呈现持续的橙红色 即为终点。
• 水杨酸 成为相应钠盐
• 乙酰水杨酸
• 反应式如下：
COOH OCOCH3 +NaOH COOH OH +NaOH COONa OCOCH3 +H2O COONa OH +H2O
第二步：水解
中和后供试品液 水浴加热 加定量过量NaOH(0.1mol/l) H2SO4 (0.05mol/l)回滴 空白校正
（二）亚硝酸钠法 • 对氨基水杨酸具有芳伯氨基，在盐酸酸 性条件下与亚硝酸钠定量地发生重氮化 反应。 • 中国药典采用亚硝酸钠滴定法，用永停 法指示终点。
第二节 水杨酸类药物的分析
COOH OH
COOH OCOCH3
水杨酸 （pKa2.98）阿司匹林（pKa3.49）
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
COOH O O OH
双水杨酯?
OCOCH3 COO NHCOCH3
贝诺酯
一、结构与性质 • 溶解性 • 酸性 • 三氯化铁反应 • 重氮化－偶合反应 • 分解性
COONa +HCl COOH + NaCl
水层 有机层 4、测定方法：在分液漏斗中进行 • 有机相：乙醚 反应产物苯甲酸溶于此相 • 滴定剂为盐酸（0.1mol/l) 指示液：甲基橙 • 注意：边滴边振摇，使反应产物苯甲酸随时 溶于乙醚层，使反应进行到底。 • 终点判断：在水层第二次呈现持续的橙红色 即为终点。
6芳酸及其酯类药物
FeCl3
直接法 ----用于原料分析 2.羧基 的反应
用于含量测定
羧基被中和
出现粉红色
样品
中性乙醇溶解
温度 , 滴定速度
NaOH T
酚酞指示
-COONa
水解后剩余滴定
样品（阿司匹林）
?
优点：简便、快速。 缺点：酯键水解干扰 （不断搅拌、快速滴定）
１：１
羧基和醋酸 均被中和
COOH OCOCH3
精确过量NaOH
+ -
HO NH2 + HCl HOOC HO NH2 + NaNO2 + HCl HO N2 Cl + HOOC HO HOOC N N N2 Cl + NaCl + 2H 2O HO
+ -
NH2 + NaCl
重氮化反应
+ NaOH
+ H2O
偶联反应
有关重氮化反应
经典反应
NaNO2 HCl
KBr
HPLC法
HPLC法测定氨酚咖匹林片中三组分的含量
氨酚咖匹林片是由对乙酰氨基酚、咖啡因、阿司匹林组成的复 方制剂,用于感冒发热、头痛、神经痛、及关节痛等。原标准采
用永停滴定法测定对乙酰氨基酚的含量,碘量法测定咖啡因的含
量,酸碱滴定法测定阿司匹林的含量。高效液相色谱法测定每一 个成分的含量也有报道,本文建立了用HPLC法同时测定氨酚咖匹
2.提取方法的确定 取样品分别用水、流动相及甲醇提取,结
果用流动相提取的样品杂质峰少,基线平稳。 3.干扰试验 因为对乙酰氨基酚中含有杂质对氨基酚,阿司匹 林中含有杂质水杨酸,为了确定其不影响测定,取对氨基酚和 水杨酸对照品适量,加流动相溶解,按上述色谱条件进样,结果
直接法 ----用于原料分析 2.羧基 的反应
用于含量测定
羧基被中和
出现粉红色
样品
中性乙醇溶解
温度 , 滴定速度
NaOH T
酚酞指示
-COONa
水解后剩余滴定
样品（阿司匹林）
?
优点：简便、快速。 缺点：酯键水解干扰 （不断搅拌、快速滴定）
１：１
羧基和醋酸 均被中和
COOH OCOCH3
精确过量NaOH
+ -
HO NH2 + HCl HOOC HO NH2 + NaNO2 + HCl HO N2 Cl + HOOC HO HOOC N N N2 Cl + NaCl + 2H 2O HO
+ -
NH2 + NaCl
重氮化反应
+ NaOH
+ H2O
偶联反应
有关重氮化反应
经典反应
NaNO2 HCl
KBr
HPLC法
HPLC法测定氨酚咖匹林片中三组分的含量
氨酚咖匹林片是由对乙酰氨基酚、咖啡因、阿司匹林组成的复 方制剂,用于感冒发热、头痛、神经痛、及关节痛等。原标准采
用永停滴定法测定对乙酰氨基酚的含量,碘量法测定咖啡因的含
量,酸碱滴定法测定阿司匹林的含量。高效液相色谱法测定每一 个成分的含量也有报道,本文建立了用HPLC法同时测定氨酚咖匹
2.提取方法的确定 取样品分别用水、流动相及甲醇提取,结
果用流动相提取的样品杂质峰少,基线平稳。 3.干扰试验 因为对乙酰氨基酚中含有杂质对氨基酚,阿司匹 林中含有杂质水杨酸,为了确定其不影响测定,取对氨基酚和 水杨酸对照品适量,加流动相溶解,按上述色谱条件进样,结果
药物分析：第六章 芳酸及其酯类药物的分析
药物分析：第六章芳酸及其酯类药物的分析分类及各自特点：苯甲酸类：羧基与苯环相连，具有较强的酸性，可用于含量测定；水杨酸类：邻羟基苯甲酸结构，羟基与羧基形成分子内氢键，增强了羧基中氢氧键的极性，使酸性增强，当邻位羟基被酰化后酸性下降，但任强于苯甲酸；其他芳酸类：酸性最弱。
鉴别实验：与铁盐反应：水杨酸及其盐类—紫色配位化合物，苯甲酸盐的中性或碱性溶液—碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀，丙磺舒—黄色铁盐沉淀；重氮化-偶合反应：芳伯氨基，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成重氮盐，再与碱性B-萘酚偶合成橙红色沉淀；氧化反应：甲芬酸钠的硫酸溶液，加热后显黄色，并有绿色荧光，与重铬酸盐试液反应，呈深蓝色，随即变为棕绿色分解产物的反应：苯甲酸盐可分解为苯甲酸升华物，在试管内壁凝成白色物，含硫的药物高温加热时，可发生二氧化硫的特臭特殊杂质检查：阿司匹林中特殊杂质的检查：溶液的澄清度：检查碳酸钠试液中的不溶物，如未反应的酚类或脱羧副反应生成的苯酚，方法：取阿司匹林样品0.5g,加温热至约45度的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清；水杨酸：水杨酸在弱酸性溶液中与高铁盐反应呈紫堇色，而阿司匹林结构无游离酚羟基，不发生该反应。
方法：取本品0.1g，加乙醇10ml溶解后，加冷水适量使成50ml,立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀，30s内如显色，与对照液比较，不得更深，其限量为1%易炭化物：检查易被硫酸炭化呈色的低分子有机杂质对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查：双相滴定法：间氨基酚易溶于乙醚，而对氨基酚水杨酸钠不溶于乙醚的特性，用乙醚提取分离杂质后，乙醚提取液中加入适量水和指示剂后，用盐酸滴定液滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制限量。
该法为双相滴定法，所生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而转于水相中。
高效液相色谱法含量测定（各种方法的优缺点）：酸碱滴定法：直接滴定法：简单，但专属性差，易受阿司匹林的降解产物水杨酸及醋酸的干扰，故不适用于水杨酸含量较高的样品测定。
第六章芳酸及其酯类药物的分析
芳酸及其酯类药物的分析概述? ?COOH共同点：苯环、羧基R不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐固体：具有一定的熔点?溶解性：除钠盐溶于水外，一般溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，含有游离羧酸的药物均可溶于氢氧化钠溶液第一节典型药物分类与理化性质苯甲酸类??水杨酸类?其他芳酸类苯甲酸类（一）典型药物结构苯甲酸及其钠盐（benzoic acid）苯甲酸类（一）典型药物结构药用辅料，防腐剂羟苯乙酯（ethylparaben）苯甲酸类（一）典型药物结构抗痛风药丙磺舒（probenecid）苯甲酸类（一）典型药物结构解热镇痛非甾体抗炎药甲芬那酸（mefenamic acid）苯甲酸类（二）主要理化性质 1. 酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有与苯环直接相连的游离羧基，具有较强的酸性。
2. UV和IR光谱特性：结构中的苯环及其取代基，具有UV和IR特征吸收。
3. 分解反应特性：丙磺舒受热可分解生成亚硫酸盐。
水杨酸类（一）典型药物结构消毒防腐药水杨酸（salicylic acid）水杨酸类（一）典型药物结构解热镇痛非甾体抗炎药，抗血小板聚集药阿司匹林（aspirin）水杨酸类（一）典型药物结构抗结核病药对氨基水杨酸钠（sodium aminosalicylate）水杨酸类（一）典型药物结构消炎镇痛非甾体抗炎药双水杨酯（salsalate)水杨酸类（一）典型药物结构解热、消炎镇痛药贝诺酯（benorilate)水杨酸类（一）典型药物结构非甾体抗炎药二氟尼柳（diflunisal) 5-(2,4-二氟苯基)水杨酸水杨酸类（二）主要理化性质 1. 酸性：邻位羟基能与羧基形成分子内氢键，增强酸性；当邻位羟基被酰化后酸性下降，但仍强于苯甲酸。
水杨酸（pKa 2.95）；二氟尼柳（pKa 2.9）苯甲酸（pKa 4.26）阿司匹林（pKa 3.49）水杨酸类（二）主要理化性质 2. UV和IR光谱特性 3. 芳伯氨基特性：对氨基水杨酸钠；亚硝酸钠滴定贝诺酯；乙酰化芳伯胺基（鉴别）4. 酚羟基特性：三价铁离子；紫色配合物鉴别；游离水杨酸检查水杨酸类（二）主要理化性质 5. 水解特性：水杨酸酯易水解生成游离水杨酸；游离水杨酸受热易脱羧降解生成酚类。
药物分析 第六章 芳酸及其酯类药物的分析
7. 色谱法—制剂分析
第二节 鉴别试验
一、与铁盐的反应 1. FeCl3反应
具酚羟基或水解后能产生 酚羟基的药物
OH
R
Ar OH FeCl3 中性或弱酸性 紫色配位化合物
直接：水杨酸、二氟尼柳、 对氨基水杨酸钠、双水杨酯、对 乙酰氨基酚
水杨酸 Ch.P（2005） 【鉴别】 （1）取本品的水溶液， 加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。
阿司匹林 Ch.P（2005） 【鉴别】 （2）取本品约0.5g，加 碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后， 放冷，加过量的稀硫酸，即析出 白色沉淀，并发生醋酸的臭气。
双水杨酯 NaOH 稀盐酸 水杨酸白色 （测定熔点）， 可溶于醋酸铵
四、特殊反应
1. 分解产物的反应 苯甲酸盐
苯甲酸钠 H2SO4 苯甲酸
芳香第一胺类鉴别反应
具芳伯氨基或潜在芳伯氨
NH2
基的药物
R
Ar
NH2
HCl NaNO2
重氮盐
OH- 橙黄～猩红色
萘酚
重氮化试剂：HCl+NaNO2 偶合试剂：碱性-萘酚
直接：对氨基水杨酸钠、盐酸 普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁 卡因胺
间接：对乙酰氨基酚（扑热息 痛）、醋氨苯砜、贝诺酯
三、水解反应
（3）加盐酸，不生成白色沉淀
3. 异羟肟酸铁反应
氯贝丁酯 NaOH 盐酸羟胺异羟肟酸盐 FeCl3 弱酸性紫色异羟肟酸铁
4. 其他反应
丙磺舒 高温加热SO2
布洛芬 高氯酸羟胺 N，N，— 双环己基羧二亚胺 无水乙醇、20min 冷却 高氯酸 铁紫色
五、UV 六、IR 七、TLC
八、HPLC
间接：阿司匹林、贝诺酯 阿司匹林 Ch.P（2005） 【鉴别】 （1）取本品约0.1g，加 水10ml，煮沸，放冷，加三氯化 铁试液1滴，即显紫堇色。
第二节 鉴别试验
一、与铁盐的反应 1. FeCl3反应
具酚羟基或水解后能产生 酚羟基的药物
OH
R
Ar OH FeCl3 中性或弱酸性 紫色配位化合物
直接：水杨酸、二氟尼柳、 对氨基水杨酸钠、双水杨酯、对 乙酰氨基酚
水杨酸 Ch.P（2005） 【鉴别】 （1）取本品的水溶液， 加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。
阿司匹林 Ch.P（2005） 【鉴别】 （2）取本品约0.5g，加 碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后， 放冷，加过量的稀硫酸，即析出 白色沉淀，并发生醋酸的臭气。
双水杨酯 NaOH 稀盐酸 水杨酸白色 （测定熔点）， 可溶于醋酸铵
四、特殊反应
1. 分解产物的反应 苯甲酸盐
苯甲酸钠 H2SO4 苯甲酸
芳香第一胺类鉴别反应
具芳伯氨基或潜在芳伯氨
NH2
基的药物
R
Ar
NH2
HCl NaNO2
重氮盐
OH- 橙黄～猩红色
萘酚
重氮化试剂：HCl+NaNO2 偶合试剂：碱性-萘酚
直接：对氨基水杨酸钠、盐酸 普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁 卡因胺
间接：对乙酰氨基酚（扑热息 痛）、醋氨苯砜、贝诺酯
三、水解反应
（3）加盐酸，不生成白色沉淀
3. 异羟肟酸铁反应
氯贝丁酯 NaOH 盐酸羟胺异羟肟酸盐 FeCl3 弱酸性紫色异羟肟酸铁
4. 其他反应
丙磺舒 高温加热SO2
布洛芬 高氯酸羟胺 N，N，— 双环己基羧二亚胺 无水乙醇、20min 冷却 高氯酸 铁紫色
五、UV 六、IR 七、TLC
八、HPLC
间接：阿司匹林、贝诺酯 阿司匹林 Ch.P（2005） 【鉴别】 （1）取本品约0.1g，加 水10ml，煮沸，放冷，加三氯化 铁试液1滴，即显紫堇色。
第六章 芳酸及其酯类药物的分析(new)
中国药科大学 药物分析教研室
⊙分解产物的反应
HOOC
SO2N(CH2CH2CH3)2
NaOH
C3H7 ONa+CO2 +Na2SO3+HN C3H7
HNO3 Na2SO4
阿司匹林的杂质检查
ONa CO2 加压， ONa COONa H
+
中国药科大学 药物分析教研室
OH COOH
SA
3 CO
⊙Aspirin 生产工艺
性质与分类
一、基本结构
均有苯环、羧(酯)基
中国药科大学 药物分析教研室
COOH
二、性质
1、性状：多数是结晶性固体，少数为液体（水杨酸甲酯、苯 甲酸苄酯） 2、溶解性： 游离芳酸类几乎不溶于水，溶于有机溶剂 芳酸碱金属盐易溶于水
中国药科大学 药物分析教研室
3、酸性： 具有－COOH，显弱酸性 pKa通常在3~6之间，可以与碱成盐 酸性强弱受取代基的影响而不同 4、紫外吸收： 具有苯环，有紫外吸收
中国药科大学 药物分析教研室
3) 典型药物
COOH
COOH
OH
COOH
OH
OCOCH3
NH2
水杨酸 阿司匹林 salicylic acid aspirin,ASA
对氨基水杨酸
PAS-Na
中国药科大学 药物分析教研室
4) 理化性质： 酚羟基： 显色（酸性条件 条件） 酚羟基：与Fe3+显色（酸性条件）
注意：水杨酸有可能在制剂过程中水解产生， 注意：水杨酸有可能在制剂过程中水解产生，因此 制剂仍需检查水杨酸杂质限量，且限量不同。 制剂仍需检查水杨酸杂质限量，且限量不同。
对氨基水杨酸钠的杂质检查
第六章芳酸及其酯类药物的分析
F—滴定液校正因数＝实际浓度/规定浓度；W—样品重量（mg)
（二）两步滴定法:用于阿司匹林片及其肠溶片的测定。
因片剂中加入了稳定剂酒石酸和枸橼酸，故不能采用直接 滴定法，而须采用先中和与供试品共有的酸（稳定剂及水杨 酸），再将阿司匹林在碱性条件下水解后进行测定的方法。 1、中和（第一步）：
COOH OCOCH 3
2.苯甲酸的碱性水液或苯甲酸的中性溶液，与三氯
化铁试液反应生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。
3.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在
pH5～6水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成米黄 色沉淀。 4.布洛芬也有类似反应（紫色）。
二、重氮化-偶合反应（芳香第一胺反应）
1.对氨基水杨酸钠
PAS-Na
NaNO2试液 H+
重氮盐 碱性β－萘酚 偶氮染料
（无色） 橙红色或猩红色
（1）
COONa OH
COONa OH
+ NaNO2 + HCl
NH2
＋NaCl+2H2O
PAS-Na
N≡N+Cl
-
（2）
COOH OH
COOH
NaOH
+
OH
OH
OH
＋NaCl+H2O
+ClN≡N
N=N-橙红色
2. 贝诺酯具潜在芳伯氨基，加酸水解后生成对氨基酚 也有本反应发生。
（2）苯甲酸类：代表药物如苯甲酸 及其钠盐、丙磺舒、泛影酸、氨甲 苯酸等。 （3）其他芳酸类：代表药物有布 洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他 尼酸钠等。
（一）典型药物
一、水杨酸类
3.
SA(Na)
ASA
（二）主要理化性质
药物分析第六章芳酸及其酯类药物的分析
AS / CS 得校正因子: 得校正因子 f = AR / CR
AS、CS：内标物峰面积和浓度； AR、CR：对照物峰面积和浓度 内标物峰面积和浓度； 第二步：再测供试品（内含内标物） 第二步：再测供试品（内含内标物）和内标物质的峰面积 AX f ' DW ' AS / CS ×100% 得含量%= 得含量 W × 标示量 AX：供试品峰面积；AS’ CS’：内标物峰面积和浓度 供试品峰面积； ：
三．氧化反应
深蓝色-----棕绿色 甲芬那酸 + 硫酸 +重铬酸钾 ------- 深蓝色 重铬酸钾 棕绿色 甲芬那酸 + 硫酸 (加热 加热)---------黄色 并产生绿色荧光) 黄色(并产生绿色荧光 加热 黄色 并产生绿色荧光
四、水解反应 1、阿司匹林 + 碳酸钠（加热）-------水杨酸钠 +醋酸钠 、 碳酸钠（加热） 水杨酸钠 醋酸钠
例：苯甲酸钠为芳酸碱金属盐（呈碱性）加酸后，产物苯 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐（呈碱性）加酸后， 甲酸不溶于水，溶于有机溶剂。 甲酸不溶于水，溶于有机溶剂。
在分液漏斗中反应，加入乙醚，把产物苯甲酸萃取出来， 在分液漏斗中反应，加入乙醚，把产物苯甲酸萃取出来， 在水层中加入指示剂甲基橙， 在水层中加入指示剂甲基橙，水层显橙色为终点
状态 固 固 固 固 固
水中溶 有机溶 解 剂 盐类(+) (+) 盐类 (-) (-) (-) (-) (+) (+) (+) (+)
紫外红 外 (+) (+) (+) (+) (+)
酸性 强 较强 弱 弱 弱
酸性解释:取代基 的水杨酸,使 电子云密度降低, 酸性解释 取代基-OH的水杨酸 使-COOH中O电子云密度降低 取代基 的水杨酸 中 电子云密度降低 吸引力小,显酸性 对H吸引力小 显酸性 吸引力小 显酸性; 水杨酸能形成分子内氢键,使酸性增强 使酸性增强.P114 水杨酸能形成分子内氢键 使酸性增强
第六章 芳酸及其酯类药物
第四节 含量测定 一、酸碱滴定法 （一）直接滴定法 原理：利用药物中游离羧基的酸性，采用碱滴定液 直接滴定。 例：阿司匹林原料药的含量测定
测定方法及计算
Ka=3.27×10-4 反应摩尔比为1∶1
阿司匹林 ChP（2000）
取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞 指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴， 用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧 化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
USP（29） 离子对HPLC法（内标法） 流动相：磷酸缓冲液＋甲醇
色谱柱：C18
检测波长：254nm
流速：1.5ml/min
离子对试剂：氢氧化四丁基胺
内标：磺胺溶液
离子对色谱原理： 把和被测物离子A电荷相反的离子B（对离子
或反离子）加入到流动相中，使待测离子 A 与
反离子 B 形成中性离子对 AB ，该 AB 离子对的性 质与A离子或B离子的性质不同，即间接改变了 待测离子的保留特性。
供试品溶液 A杂质 对照液主峰面积
五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查 （一）合成工艺
主要杂质： 生产过程中的中间体——对氯苯氧异丁酸
在放置过程中也可能分解产生对氯苯氧异丁酸
制备中加入的盐酸、硫酸，都会影响成品酸度 未反应完的对氯酚
（二）酸度的检查 取本品 2.0g ，加中性乙醇和氢氧化钠滴定 液 (0.lmol/L) 0.l5mI ，应显粉红色。以对氯 苯氧异丁酸计，限度为 0.15%。 （三）对氯酚检查—气相色谱法（ChP） 色谱条件：色谱柱2m，以甲基硅橡胶为固定液
COOH OH
COOH OCOCH3
COONa OH
水杨酸 （ pKa2.98）
药物分析课件第六章芳酸及其酯类药物的分析
对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查
反相TLC法
展开剂：甲醇-水-冰醋酸
固定相：GF254C18化学键合硅胶
BP收载的方法，由于杂质的结构不清，故采用TLC法中的
供试品自身对照法：
三、羟苯乙酯中有关物质的检查
缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。 分光光度法：利用Cu 2+与Na-DDC呈色后测定A
丙磺舒与NaOH成钠盐后，在pH 5.0~6.0中与FeCl3生成米黄色 布洛芬与高氯酸羟胺，N，N’-双环基己羧二亚胺及高氯酸铁反应， 即显紫色[JP（14）方法]。基于分子中-COOH的结构。
ASA水解成SA后与FeCl3 反应，成紫堇色
01
02
2.水解或分解后与三氯化铁反应
重氮化-偶合反应 凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。
USP(24)采用此法同时测定ASA胶囊中
ASA和SA。
SA的限量测定
色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试
品溶液的制备。
（三）柱分配色谱-紫外分光光度法
供试品液：CHCl3液
洗脱液1：CHCl3 洗脱液2：HAC- 乙醚
硅藻土，FeCl3-尿素
玻璃棉
硅藻土，Na2CO3
第一节 典型药物分类与理化性质
水杨酸（salycylic acid）
阿司匹林（aspirin)
对氨基水杨酸钠 （sodium aminosalicylate)
双水杨酯（salsalate)
贝诺酯（benorilate)
酸性 SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。
1. ASA片的含量测定
第一步为中和
ASA + NaOH
药物分析 第六章 芳酸及其酯类
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COOH OCOCH3 2NaOH
COONa OH CH3COONa H2O
bB
aA
2NaOH H2SO4
Na2SO4 2H2O
剩余滴定时消耗酸量
V(ml)
同时做空白试验，消耗酸量 V0(ml)
Ch.P 00羟苯乙酯的Assay亦采用
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反应物质之间的化学计量关系 cC+dD aA+bB
COOH
白色
O R C OH O R C O C N H N N C (DCC) N
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布洛芬
O R O C C N H
H2NOH
N
O R C N H 紫色
Fe/3 O
Fe3+ R
O C N H OH O C
H N N H
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⊙重氮化偶合反应
具体方法见芳香胺类药物的鉴别
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供 试 品
对 照 品
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判断：供试品中所含杂质斑点
不得超过相应的杂质对照斑点。 优点：同一物质，同一 Rf 值比 较，准确度高、直观性强。
缺点：需要杂质对照品。
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b.高低浓度对比法
方法：
S 供试品溶液 稀释 一定量供试品溶液 对照溶液
⊙氧化反应
(O) 甲芬那酸＋H2SO4 K2Cr2O7
深蓝色 随即变为棕绿色
△
黄色并产生绿色荧光
⊙异羟肟酸铁反应
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CH3 Cl O C CH3
CH3 O Cl O C CH3 Fe3+ H+ C NHOK+C2H5OH+H2O+KCl
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COOH OCOCH3 2NaOH COONa OH CH3COONa H2O
2NaOH H2SO4
Na2SO4 2H2O
两步滴定法
Two-step titration
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用于Aspirin片测定 片测定 用于 片剂中有稳定剂
CH2COOH HO C
HO CH CH COOH COOH
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
Analysis of Aromatic carboxylic acids & esters
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Contents
中国药科大学 药物分析教研室
1 2 3 4
Chemical structure & feature Identification Detection of specific impurities Assay
COOH
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2) 主要官能团：羧基、苯环
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3) 典型药物
COOH CH3 NH H CH3
COOH
苯甲酸 benzoic acid
HOOC
甲芬那酸 mefenamic acid
SO2 N(CH2CH2CH3)2
丙磺舒 probenecid
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对氨基水杨酸
PAS-Na
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4) 理化性质： 羧基、苯环：酸性、 羧基、苯环：酸性、UV 酚羟基： 显色（酸性条件 条件） 酚羟基：与Fe3+显色（酸性条件）
COOH 6 OH + 4 FeCl3 COO
2
O
Fe
3
Fe + 12HCl
其他取代基
3、苯甲酸类药物 、 1) 母核：苯甲酸
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直接 水解后 两步 滴定法 剩余滴定法 滴定法 结果准确， 优点 操作简便 水杨酸干扰少 结果准确， 避免了游离 SA以及片剂 以及片剂 中稳定剂的 干扰
缺点 游离水杨酸 不能完全 不合格时结 排除干扰 果偏高 操作较复杂
HPLC法 法 阿司匹林肠溶胶囊的含量测定： 色谱柱： 色谱柱：C18柱 流动相：甲醇-1％冰醋酸（ 流动相：甲醇 ％冰醋酸（50:50） ） 检测波长： 检测波长：280nm
HCl 0.5mol/L
50ml 乙醚(苯甲酸) H2O(苯甲酸钠) 25ml 2d 甲基橙 1.5g
橙红色
水相
乙醚相
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滴定前： 滴定前：苯甲酸钠 甲基橙指示剂， 甲基橙指示剂，呈 黄色（pH3.1－4.4） 黄色（pH3.1－4.4） 红－黄 滴定中： 滴定中： 苯甲酸钠+ 苯甲酸钠+盐酸 滴定终点：过量HCl， 滴定终点：过量 ， 使指示剂变橙红色 苯甲酸
酸性较强
C O OH
OH
羧酸邻位-OH， 羧酸邻位-OH，使酸性增加； 并有氢键，更增加了其极性
鉴 别
三氯化铁反应：
水杨酸类： 水杨酸类： 中性或弱酸性； 络合； 中性或弱酸性；与Fe3+络合；显紫色 阿司匹林、 阿司匹林、贝诺酯等需先水解 苯甲酸： 苯甲酸： 中性或碱性； 成盐； 中性或碱性；与Fe3+成盐；赭色沉淀 丙磺舒： 丙磺舒： pH5.0－6.0；与Fe3+成盐；米黄色沉淀 成盐； － ；
H2O p-SANa m-AP m-PA m-PA HCl C2H5OC2H5 H2O HCl
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HPLC法（USP29） C18柱；流动相：NaH2PO4(0.05mol/L)Na2HPO4 (0.05mol/L) -CH3OH(含氢氧化四丁 基铵1.9g)(425:425:150) 254nm检测 内标：磺胺
CH3 Cl O C CH3
CH3 O Cl O C CH3
+ Fe3+ H
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COOC2H5 +NH2OH HCl+2KOH
C
NHOK+C2H5OH+H2O+KCl
CH3 Cl O C CH3 C
O N H
Fe/3
O
紫色
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⊙重氮化偶合反应
具体方法见芳香胺类药物的鉴别
2NaOH H2SO4
Na2SO4 2H2O
阿司匹林片的含量测定(ChP2005) 阿司匹林片的含量测定
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取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿 司匹林0.3g)，置锥形瓶中，加中性乙醇(对酚酞指示剂显中 性)20ml，振摇使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液 (0.1mol/L)至显粉红色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置 水浴上加热15min，并时时振摇，迅速放冷至室温，用H2SO4 液(0.05mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml 的NaOH液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4 计算：含量＝T(V空-V供)fT/W× 100% 标示量（%） ＝ T(V空-V供)fTW平均/（W ×标示量）× 100%
性质与分类
一、基本结构
均有苯环、羧(酯)基
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COOH
二、性质
1、性状：多数是结晶性固体，少数为液体（水杨酸甲酯、苯 甲酸苄酯） 2、溶解性： 游离芳酸类几乎不溶于水，溶于有机溶剂 芳酸碱金属盐易溶于水
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三、分类和主要理化性质
1. 分类：
根据结构可分为水杨酸类、苯甲酸类、其 他芳酸类 其中水杨酸类和苯甲酸类苯环与羧基直接 相连
4）理化性质： ）理化性质： 羧基：酸性；与Fe3+成盐(碱性 羧基：酸性； 成盐 碱性) 碱性 苯环： 苯环：UV
4.其他芳酸类： 4.其他芳酸类： 其他芳酸类
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CH3 Cl O C COOC2H5 CH3
CH3 CH3
CHCH2
CH COOH CH3
氯贝丁酯clofibrate
水解后剩余滴定法(USP29)
Residual titration after hydrolysis
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本 品约 方 法 ： 取 本品 约 1. 5g， 精密 称 定 ， 准 确 加 NaOH 液 ， (0.5mol/L)50.0ml， 水浴上煮沸 ， 水浴上煮沸15min， 放冷 ， 以酚酞为 ， 放冷， 指示剂， 滴定剩余的NaOH， 并将 指示剂 ， 用 H2SO4 液 (0.25mol/L)滴定 滴定 的 ， 滴定结果用空白试验校正。 滴定结果用空白试验校正 。 每 1ml的 NaOH液 (0.5ml/L)相 的 液 相 当于45.04mg的C9H9O4 的 当于
pKa 6~9 的药物要用 的药物要用非水溶液滴定法
阿司匹林直接滴定（ChP2005）
COOH NaOH OCOCH3 中性乙醇 20℃以下 OCOCH3 COONa
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H2 O
乙醇作用：溶解ASA；防止 乙醇作用：溶解 ；防止ASA在水溶 在水溶 液中滴定过程易水解 中性乙醇：对指示剂(酚酞 而言为中性， 酚酞)而言为中性 中性乙醇：对指示剂 酚酞 而言为中性， 可消除滴定误差 本法特点：简单，不能排除水杨酸干扰 注意点：若SA不合格，不宜采用本法 注意点：若SA不合格，不宜采用本法
。
(CH
-CO2
O C
CH3 COOH
OH
Acetyl Salicylic Acid
ASA
副产物苯酚
苯酚副反应
OH
(CH3CO)2,
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COOH OH
COOH OCOCH3
,
OCOCH3
OH COO
OCOCH3 COO
醋酸苯酯
水杨酸苯酯
乙酰水杨酸苯酯
检查项目
溶液澄清度：利用 溶液澄清度：利用Na2CO3溶液中溶解度差异检查 酯类和苯酚副产物
HOOC
SO2N(CH2CH2CH3)2
NaOH
C3H7 ONa+CO2 +Na2SO3+HN C3H7
HNO3 Na2SO4
阿司匹林的杂质检查
ONa CO2 加压， ONa COONa H
+
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OH COOH
SA
3 CO
⊙Aspirin 生产工艺
O
)2 O H2 S O4 ,7 0~7 5C
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游离水杨酸：利用其在弱酸性溶液中与Fe3+络合显 游离水杨酸：利用其在弱酸性溶液中与 而阿司匹林无游离酚羟基不显色。 色，而阿司匹林无游离酚羟基不显色。
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注意：水杨酸有可能在制剂过程中水解产生， 注意：水杨酸有可能在制剂过程中水解产生，因此 制剂仍需检查水杨酸杂质限量，且限量不同。 制剂仍需检查水杨酸杂质限量，且限量不同。
2、水杨酸类药物 、 2、水杨酸类药物 、
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母核： 1) 母核：水杨酸
COOH
OH
主要官能团：羧基、酚羟基、 2) 主要官能团：羧基、酚羟基、苯环
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3) 典型药物
COO
OCOCH3
NH2
水杨酸 阿司匹林 salicylic acid aspirin,ASA
⊙氧化反应
(O) 甲芬那酸＋ 甲芬那酸＋H2SO4 K2Cr2O7
深蓝色
△
黄色并产生绿色荧光 黄色 绿色荧光
水解反应（阿司匹林）：先碱水解， ）：先碱水解 ⊙水解反应（阿司匹林）：先碱水解，再酸 化得到水杨酸白色沉淀，醋酸臭。 化得到水杨酸白色沉淀，醋酸臭。
2NaOH H2SO4
Na2SO4 2H2O
两步滴定法
Two-step titration
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用于Aspirin片测定 片测定 用于 片剂中有稳定剂
CH2COOH HO C
HO CH CH COOH COOH
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
Analysis of Aromatic carboxylic acids & esters
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Contents
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1 2 3 4
Chemical structure & feature Identification Detection of specific impurities Assay
COOH
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2) 主要官能团：羧基、苯环
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3) 典型药物
COOH CH3 NH H CH3
COOH
苯甲酸 benzoic acid
HOOC
甲芬那酸 mefenamic acid
SO2 N(CH2CH2CH3)2
丙磺舒 probenecid
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对氨基水杨酸
PAS-Na
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4) 理化性质： 羧基、苯环：酸性、 羧基、苯环：酸性、UV 酚羟基： 显色（酸性条件 条件） 酚羟基：与Fe3+显色（酸性条件）
COOH 6 OH + 4 FeCl3 COO
2
O
Fe
3
Fe + 12HCl
其他取代基
3、苯甲酸类药物 、 1) 母核：苯甲酸
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直接 水解后 两步 滴定法 剩余滴定法 滴定法 结果准确， 优点 操作简便 水杨酸干扰少 结果准确， 避免了游离 SA以及片剂 以及片剂 中稳定剂的 干扰
缺点 游离水杨酸 不能完全 不合格时结 排除干扰 果偏高 操作较复杂
HPLC法 法 阿司匹林肠溶胶囊的含量测定： 色谱柱： 色谱柱：C18柱 流动相：甲醇-1％冰醋酸（ 流动相：甲醇 ％冰醋酸（50:50） ） 检测波长： 检测波长：280nm
HCl 0.5mol/L
50ml 乙醚(苯甲酸) H2O(苯甲酸钠) 25ml 2d 甲基橙 1.5g
橙红色
水相
乙醚相
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滴定前： 滴定前：苯甲酸钠 甲基橙指示剂， 甲基橙指示剂，呈 黄色（pH3.1－4.4） 黄色（pH3.1－4.4） 红－黄 滴定中： 滴定中： 苯甲酸钠+ 苯甲酸钠+盐酸 滴定终点：过量HCl， 滴定终点：过量 ， 使指示剂变橙红色 苯甲酸
酸性较强
C O OH
OH
羧酸邻位-OH， 羧酸邻位-OH，使酸性增加； 并有氢键，更增加了其极性
鉴 别
三氯化铁反应：
水杨酸类： 水杨酸类： 中性或弱酸性； 络合； 中性或弱酸性；与Fe3+络合；显紫色 阿司匹林、 阿司匹林、贝诺酯等需先水解 苯甲酸： 苯甲酸： 中性或碱性； 成盐； 中性或碱性；与Fe3+成盐；赭色沉淀 丙磺舒： 丙磺舒： pH5.0－6.0；与Fe3+成盐；米黄色沉淀 成盐； － ；
H2O p-SANa m-AP m-PA m-PA HCl C2H5OC2H5 H2O HCl
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HPLC法（USP29） C18柱；流动相：NaH2PO4(0.05mol/L)Na2HPO4 (0.05mol/L) -CH3OH(含氢氧化四丁 基铵1.9g)(425:425:150) 254nm检测 内标：磺胺
CH3 Cl O C CH3
CH3 O Cl O C CH3
+ Fe3+ H
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COOC2H5 +NH2OH HCl+2KOH
C
NHOK+C2H5OH+H2O+KCl
CH3 Cl O C CH3 C
O N H
Fe/3
O
紫色
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⊙重氮化偶合反应
具体方法见芳香胺类药物的鉴别
2NaOH H2SO4
Na2SO4 2H2O
阿司匹林片的含量测定(ChP2005) 阿司匹林片的含量测定
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取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿 司匹林0.3g)，置锥形瓶中，加中性乙醇(对酚酞指示剂显中 性)20ml，振摇使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液 (0.1mol/L)至显粉红色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置 水浴上加热15min，并时时振摇，迅速放冷至室温，用H2SO4 液(0.05mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml 的NaOH液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4 计算：含量＝T(V空-V供)fT/W× 100% 标示量（%） ＝ T(V空-V供)fTW平均/（W ×标示量）× 100%
性质与分类
一、基本结构
均有苯环、羧(酯)基
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COOH
二、性质
1、性状：多数是结晶性固体，少数为液体（水杨酸甲酯、苯 甲酸苄酯） 2、溶解性： 游离芳酸类几乎不溶于水，溶于有机溶剂 芳酸碱金属盐易溶于水
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三、分类和主要理化性质
1. 分类：
根据结构可分为水杨酸类、苯甲酸类、其 他芳酸类 其中水杨酸类和苯甲酸类苯环与羧基直接 相连
4）理化性质： ）理化性质： 羧基：酸性；与Fe3+成盐(碱性 羧基：酸性； 成盐 碱性) 碱性 苯环： 苯环：UV
4.其他芳酸类： 4.其他芳酸类： 其他芳酸类
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CH3 Cl O C COOC2H5 CH3
CH3 CH3
CHCH2
CH COOH CH3
氯贝丁酯clofibrate
水解后剩余滴定法(USP29)
Residual titration after hydrolysis
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本 品约 方 法 ： 取 本品 约 1. 5g， 精密 称 定 ， 准 确 加 NaOH 液 ， (0.5mol/L)50.0ml， 水浴上煮沸 ， 水浴上煮沸15min， 放冷 ， 以酚酞为 ， 放冷， 指示剂， 滴定剩余的NaOH， 并将 指示剂 ， 用 H2SO4 液 (0.25mol/L)滴定 滴定 的 ， 滴定结果用空白试验校正。 滴定结果用空白试验校正 。 每 1ml的 NaOH液 (0.5ml/L)相 的 液 相 当于45.04mg的C9H9O4 的 当于
pKa 6~9 的药物要用 的药物要用非水溶液滴定法
阿司匹林直接滴定（ChP2005）
COOH NaOH OCOCH3 中性乙醇 20℃以下 OCOCH3 COONa
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H2 O
乙醇作用：溶解ASA；防止 乙醇作用：溶解 ；防止ASA在水溶 在水溶 液中滴定过程易水解 中性乙醇：对指示剂(酚酞 而言为中性， 酚酞)而言为中性 中性乙醇：对指示剂 酚酞 而言为中性， 可消除滴定误差 本法特点：简单，不能排除水杨酸干扰 注意点：若SA不合格，不宜采用本法 注意点：若SA不合格，不宜采用本法
。
(CH
-CO2
O C
CH3 COOH
OH
Acetyl Salicylic Acid
ASA
副产物苯酚
苯酚副反应
OH
(CH3CO)2,
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COOH OH
COOH OCOCH3
,
OCOCH3
OH COO
OCOCH3 COO
醋酸苯酯
水杨酸苯酯
乙酰水杨酸苯酯
检查项目
溶液澄清度：利用 溶液澄清度：利用Na2CO3溶液中溶解度差异检查 酯类和苯酚副产物
HOOC
SO2N(CH2CH2CH3)2
NaOH
C3H7 ONa+CO2 +Na2SO3+HN C3H7
HNO3 Na2SO4
阿司匹林的杂质检查
ONa CO2 加压， ONa COONa H
+
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OH COOH
SA
3 CO
⊙Aspirin 生产工艺
O
)2 O H2 S O4 ,7 0~7 5C
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游离水杨酸：利用其在弱酸性溶液中与Fe3+络合显 游离水杨酸：利用其在弱酸性溶液中与 而阿司匹林无游离酚羟基不显色。 色，而阿司匹林无游离酚羟基不显色。
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注意：水杨酸有可能在制剂过程中水解产生， 注意：水杨酸有可能在制剂过程中水解产生，因此 制剂仍需检查水杨酸杂质限量，且限量不同。 制剂仍需检查水杨酸杂质限量，且限量不同。
2、水杨酸类药物 、 2、水杨酸类药物 、
中国药科大学 药物分析教研室
母核： 1) 母核：水杨酸
COOH
OH
主要官能团：羧基、酚羟基、 2) 主要官能团：羧基、酚羟基、苯环
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3) 典型药物
COO
OCOCH3
NH2
水杨酸 阿司匹林 salicylic acid aspirin,ASA
⊙氧化反应
(O) 甲芬那酸＋ 甲芬那酸＋H2SO4 K2Cr2O7
深蓝色
△
黄色并产生绿色荧光 黄色 绿色荧光
水解反应（阿司匹林）：先碱水解， ）：先碱水解 ⊙水解反应（阿司匹林）：先碱水解，再酸 化得到水杨酸白色沉淀，醋酸臭。 化得到水杨酸白色沉淀，醋酸臭。