确认与验证(李忠山)

验证与再验证
验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方 法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活 动。 再验证—一项生产工艺，一个系统或设备经过 验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证 状态没有发生变化而进行的验证活动。 第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检 验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产 工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检 验，并保持持续的验证状态。
确认与验证
李忠山 lizhongshan@ 2011年5月
内容简介
• 一、与验证有关的概念和文件
• 二、工艺验证、设备验证、清洁验证
与验证有关的概念和文件
• • • • • • 条款的关联性（138、141、149） 验证的阶段划分（139、140） 验证组织及职责 验证方法（141、142、144） 验证文件（145、146） 验证方案（147、148）
相关条款
• 总则 第二条 企业应当建立药品质量管 理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的 所有因素，包括确保药品质量符合预定用 途的有组织、有计划的全部活动。
• 第三条 本规范作为质量管理体系 的一部分，是药品生产管理和质量控制的 基本要求，旨在最大限度地降低药品生产 过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等 风险，确保持续稳定地生产出符合预定用 途和注册要求的药品。
应反映验证方案的要素 内容至少包括： 简介—概述验证总结的内容和目的。 系统描述—对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器 仪表等情况。 相关的验证文件—将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必 要时进行追溯调查。 人员及职责—说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。 验证的实施情况—预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。 验证合格的标准—可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准 或规范的通用标准(如洁净区的级别)，应注明标准的出处，以便复核。 验证实施的结果—各种验证试验的主要结果。 偏差及措施—阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。 验证的结论—明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。
工艺验证与工艺优选
• 工艺验证—证明工艺在预期参数范围内 运行时，能有效地、重复地生产出符合预 定质量标准和质量属性的产品的有文件记 录的一系列活动。 • 工艺优选—工艺开发的一个阶段，对工 艺条件的优化过程。
工艺验证
• 收集并评估从工艺设计阶段到商业化生产的数据， 用这些数据确认科学依据以证明生产工艺能始终如 一生产出优质产品
确认与验证概念的引入
• 确认与验证以质量风险管理为基础 • 新版GMP可以看出两个变化，一是国家的规范向国际性规范的标准 靠拢或由其取代，与欧盟GMP基本要求很接近；二是规范朝着“治 本”的方向深化，验证概念的形成和发展是GMP朝着“治本”方向 深化的一项关键评价。 • 与98版相比的主要变化
提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状 态维护的理念； 按照验证生命周期划分为设计、安装、运行、性能确认和工艺 验证五个阶段； 对验证的时机进行了原则性的规定； 对验证结果的控制进行了规定。
验证状态保持的主要手段
预防性维护保养（设备）
校验（设备) 变更控制(质量保证） 生产过程控制（物料采购、生产管理、质
量控制） 产品年度回顾（质量保证） 再验证管理（质量保证、验证管理）
影响验证状态的变更的因素
起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度， 或可能影响工艺或产品的粒径分布）； 起始物料生产商的变更： 将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影 响工艺的安装）； 内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）； 设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、 机器或装置有较大的改动以及故障）； 生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局， 或采用新的水处理方法）； 出现不良的质量趋势； 基于新知识而出现的新情况，如新技术； 改变配套支持系统
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验证与确认的定义及关系
• 确认—证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确 运行并可达到预期结果的一系列活动。 • 验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方法、 生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。 • 验证和确认本质上是相同的概念 • 确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器 • 验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或 系统 • 在此意义上，确认是验证的一部分
工艺验证的基础（最差条件）
• 最差条件：导致工艺及产品失败的概率高于正常工
艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工艺的上 限和下限。但这类最差条件不一定必然导致产品或工 艺的不合格。
验证文件
• 第一百四十五条 企业应当制定验证总 计划，以文件形式说明确认与验证工作的 关键信息。 • 第一百四十六条 验证总计划或其他 相关文件中应当作出规定，确保厂房、设 施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规 程和检验方法等能够保持持续稳定。
• Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices • January 2011 Current Good Manufacturing Practices (CGMP) Revision 1
验证方案
应该能够清楚地描述出验证程序。 • 至少应该包括： • —重要的背景信息，验证目的 • —负责人员，SOP的描述 • —设备（包括验证前后的校验） • —相关产品和工艺的标准，验证类型和频率 • —应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数 • 验证方案应在审核并得到批准后实施。
验证报告
确认与验证概念的引入
• 第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认 或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得 到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过 风险评估来确定。 • 第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺 前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在 使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终 生产出符合预定用途和注册要求的产品。 • 第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺 规程和操作规程。
工艺验证方法的比较
• • • • • • • • • 前验证 指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证 适用于正常使用前的新设备/新工艺 同步验证 指在工艺常规运行的同时进行的验证 一般为前三批产品，为连续的三个全批量 风险大，比较少用 回顾性验证 对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的 历史数据的统计分析基础上 • 常用于非无菌生产工艺
验证的 类型 预验证
验证的策 略 最佳
变更 产品转 现有产品 移 （轻微） 最佳 不适用 过于严 厉的最 佳选择
变更 （重要） 最佳
同步 验证
推荐
适用
在一定条 如果变 件可接受 更很小， 且不影 响关键 素性， 不强烈 推荐 否
可以使用 极力推荐
回顾性 验证
不适用
不适用
否
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验证方法
• 第一百四十一条 采用新的生产处方或生 产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。 生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件 下，应当能够始终生产出符合预定用途和 注册要求的产品。 • 第一百四十二条 当影响产品质量的主要 因素，如原辅料、与药品直接接触的包装 材料、生产设备、生产环境（或厂房）、 生产工艺、检验方法等发生变更时，应当 进行确认或验证。必要时，还应当经药品 监督管理部门批准。
验证组织及职责
对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验
证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部 门并且由专人进行管理。
验证的职能机构ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ职责
通常验证部门的职责包括但不限于：
①验证管理和操作规程的制订和修订； ②变更控制的审核； ③验证计划、验证方案的制订和监督实施； ④参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产 工艺的验证； ⑤企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。
几种验证类型（前验证）
• 前验证定义：在供市场销售用药品常规 生产前所进行的验证 • 运用：是首选的验证类型 –对新设备、新系统或新工艺 –最具预防性的验证类型
几种验证类型（同步验证）
• 同步验证定义：上市产品与正常生产同步进行的验证 • 使用条件：充分的监控与检验 – 有完善的取样计划，对生产及工艺条件进行充分的监控 – 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好 • 运用范围 – 非常低的生产量 (一年一批) – 非常昂贵 – 生产周期非常长 (几个月) – 再验证时采用 – 必要时需与监管部门沟通 – 有完善的取样计划，对生产及工艺条件进行充分的监控 – 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好 • 典型运用 – 临床研究样品生产 – 返工（再加工）
验证方案
• 第一百四十七条 应当根据确认或验证的 对象制定确认或验证方案，并经审核、批 准。确认或验证方案应当明确职责。 • 第一百四十八条 确认或验证应当按照预 先确定和批准的方案实施，并有记录。确 认或验证工作完成后，应当写出报告，并 经审核、批准。确认或验证的结果和结论 （包括评价和建议）应当有记录并存档。
验证总计划至少包括以下信息：
验证总计划（VMP）所包含的内容 1、批准页和目录 2、介绍和目的 3、设施和工艺描述 4、人员、计划和时间表 5、验证委员会成员职责 6、工艺控制因素 7、需验证的设备、仪器、工艺和系统 8、合格标准 9、文件如验证方案和报告 10、(SOPs)及列表 11、使验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准的培训 12、分析方法的验证 13、计算机系统验证 14、下次验证的间隔周期 15、下次验证的间隔时间 16、新工艺的周期验证 17、意外事件（如动力停止，过滤器的完整性检验失败） 18、关键可接受的标准 19 、验证的场地
验证文件
• 验证文件的管理 • 由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证 文件必须按照企业文件的管理规程进行管理。 • 验证文件包括 • 验证总计划(VMP) • 验证方案 • 验证记录 • 验证报告 • 标准操作规程(SOPs)