欧盟关于制剂研发的指导原则-翻译

欧盟专卖医药产品委员会（简称CPMP）制剂开发指导说明开发制剂指导原则75/318/EEC附件的关于申请的第二部分A.4部的内容经修订，产品授权上市必需这些数据。

1. 引言制剂开发研究需要常规开展并建立剂型的选择，并且所建议的剂型适合于申请中指定目的。

目的在于确定对批次重复性很关键的配方和工艺过程，因此需要常规监测。

由于活性成分和剂型种类繁多，本指导原则仅仅是对信息类型的说明，而这些信息在建立影响成品质量的要素时是非常有用的。

在本文所阐述的一般原则之后，个别指导原则已经在特定类型产品中予以阐述。

本文所阐述的原则主要适用于含化学活性物质产品，可能不适用于其他产品。

对于生物制品，例如疫苗、血液制品，另外的方法可能是合适的。

2. 产品的组成2.1 活性物质2.1.1 相容性应该在合适处提供活性物质与辅料相容性研究结果。

在产品组合固定情况下，应该提供活性成分之间的相容性研究结果。

如果能够的话，应该提供初步稳定性研究结果，作为支持数据。

2.1.2 物理化学特性活性成分的处方测试可以提供有用的信息。

在选择有关建议剂型和给药途径时，有必要考虑到活性成分的物理化学特性。

当物理参数可变、并且是影响产品质量的关键时，需要以可接受的标准制定合适的方法或者以其他合适的方法，控制活性成分的规格。

这可能导致：相对于较简单的剂型（例如溶液剂），用于特定剂型（例如固体制剂）的活性物质，需要进行额外的物理特性测试或药典专论项下的测试。

需要检测的物理特性可能包括溶解性能、含水量、粒径和晶型等。

i) 溶解性能可以影响剂型的选择和分析方法的选择。

ii) 含水量能影响其他参数，例如晶型、粒径，从而影响稳定性。

iii) 粒径可能影响生物利用度、含量均匀性、悬浮性、溶解性能和稳定性。

iv) 晶型和多态性可能影响溶解度、生物利用度或稳定性。

显然，这些参数相互作用，需要结合起来考虑。

影响生物利用度的关键参数的合适限度，来自于在体内有可接受表现的产品批次。

2.2 辅料和其他非活性成分辅料的选择和辅料的特性应该适合于预期的目的。

2.2.1 应该解释处方内所有成分的作用，以及将其列入的理由在一些案例中，需要实验数据证明列入的理由，例如防腐剂（参见“防腐剂、抗氧剂使用指导原则”）。

根据辅料在处方中的作用，以及建议的制造工艺，选择合适质量的辅料。

在一些案例中，有必要提交如何确定某些辅料在处方中的用量。

2.2.2 辅料之间的相容性例如，在一个双防腐剂体系，应该研究防腐剂的合用问题，以支持稳定性数据。

2.2.3 当新成分用于产品生产时例如，一种新的缓释材料、一种新的抛射剂或渗透促进剂，需要和申请文件一起提供该成分的全部信息以及在产品处方中的作用，以证实其安全性。

当一种新物质被用作产品成分时，与新活性成分一样处理，需要按照辅料指导原则要求提供全部支持数据，除非该物质已被批准用于食品或局部用化妆品。

当一种辅料通过非传统途径给药或者高剂量应用时，仍然需要额外的支持数据。

3. 处方产品设计产品的处方时，需要考虑治疗活性、剂量学、活性物质的给药途径和产品的使用方法。

3.1 过量基于过量的风险，一般不鼓励在医用产品处方中过量投料，尽管是一种实践。

过量主要用于弥补制造过程中活性成分或关键辅料的损失，即生产过程过量投料为延长保质期，也就是为延长稳定性而过量投料。

这在以前的案例中非常明显，由于不可能给病人增加剂量，而为延长稳定性过量投料，将会导致过剂量，因为这些批次产品在生产后不久即流通到病人环节。

任何成分过量投料均应合理。

大量过量（例如超过10%）投料不应该被常规用于掩盖本身不稳定制剂。

最好缩短保质期，而降低病人过量用药的风险。

不应该为掩盖分析测试程序的不精确或不准确，或者不理想的制造工艺，而进行相似的过量投料。

在处方中过量加入某种活性物质，应该基于产品的安全和功效考虑是合理的。

应该记住，过剂量也可能由药物的传递机制引起，例如计量剂量吸入药物在鼻腔内的沉积。

3.2 物理化学参数a) pH值应该提供证据显示，已适当地研究了pH值在一定范围内对处方的影响。

要考虑pH值对活性成分、相关辅料（例如抗微生物的防腐剂）的影响。

在研究口服产品的生物利用度时，活性处方的pH值曲线可能是有用的。

在稳定性研究期间，应该研究pH依赖的任何长期影响。

当必须用缓冲液控制pH值在一定范围时，应该提交pH值的生理学影响。

b) 其他参数根据不同剂型，在制剂开发过程中要考虑到溶出、再分散、粒径分布、聚集性、流变学特性等参数。

对于肠外给药剂型，尚需考虑强度调整、乳剂粒径和形状、晶型的变化、粘度和通针性等。

3.3 液体和半固体剂型3.3.1 处方的组成处方中关键成分的含量应该通过试验结果确定其合适范围。

这些成分可能是：抗菌防腐剂抗氧剂其他，包括表面活性剂、溶剂、螯合剂、渗透促进剂、片剂润滑剂、释放调节剂等。

3.3.1.1 多剂量剂型应该添加抗菌防腐剂，由于其自身不具有防腐作用（参见“防腐剂指导原则”）；但是，单剂量无菌制剂不得添加防腐剂。

选择合适防腐剂的用量时，要考虑到贮存条件、重组、使用前的稀释以及使用时打开包装的频率等因素。

要按照欧洲药典的测试方法测试防腐系统的效力。

防腐剂的使用要遵守A标准，除非另有试验证实。

应该验证测试方法，包括合适的阴性、阳性对照、合适机体的选择，以证实合适的抗菌和抗真菌活性。

用来发放的大包装药物，需经更严格的测试。

测试方案应该允许包含在用保质期的样品，这些数据将在随后的该产品文件中出现。

测试时间应该尽可能短，尤其拟无菌使用的产品，例如肠外给药制剂眼用制剂。

大包装药物如果要延长有效期，必须要合理，需要额外的模拟使用微生物挑战测试，参见“防腐剂指导原则”。

应该仔细选择包装尺寸，以达到预期目的和适合使用频率。

通过适当的成品规格来控制有效期内产品的防腐剂含量。

3.3.1.2 在产品生产过程或贮存期间，抗氧剂可能已经被降解了。

为了在产品建议有效期内（包含使用期间）维持足够活性，应当有合适的试验数据支持和证实抗氧剂的含量水平。

3.3.2 与其他产品的相容性这对静脉注射给药产品尤其重要。

在给药前，数据表指导重组或稀释；应该提供数据显示，药物与推荐溶剂和给药装置在推荐使用期间或预期使用期间的物理化学相容性。

将一种产品与另外一种产品混合使用前，要提供全部的相容性数据，包括在推荐的使用有效期内、在推荐的贮存温度下以及在可能的极端浓度条件下。

3.4 固体剂型显然，固体制剂的化学不相容性或不稳定性，没有液体制剂或半固体制剂那样明显。

然而，SmPC推荐的稀释或混合使用（例如与酒），在给药前要进行合适的相容性研究。

活性物质和辅料不同的理化性质，可能导致分布不均和药物传递靶位的改变。

所以开发研究要提交散装或单位固体剂型的均匀性和性能特性。

3.4.1 均匀性混和过程通常需要确保活性物质均匀分布。

表面性质、晶型、粒径等不同，可能导致干混粉末隔离。

在开发阶段就应该提交混合工艺均匀性数据，并经验证研究确认，该部分数据放在卷宗PartⅡB。

开发阶段进行的研究，为大规模混合工艺的验证提供了有用的预测。

4. 包装材料包装材料的最初选择应该合理，要适当考虑使用时医务人员和病人的安全性。

要适当研究容器的完整性和防儿童包装的闭合。

要考虑到产品和包装之间可能的相互作用（参见塑料基本包装材料指导原则）。

也适用于给药前药品的混合和稀释（例如加到大体积输液内的药品）。

包装材料的最初选择也应该考虑到建议的生产方法。

尤其是无菌产品，所选择的容器要能允许成品的最佳灭菌（见以下第5部分）。

4.1 容器的吸附应该提供数据显示，如果与安全性和稳定性相关的话，已经考虑液体或半固体制剂内活性成分和添加剂吸附的可能性。

已知胶塞、玻璃瓶、塑料容器和给药装置均可能发生吸附。

在一些极端案例中，吸附可能导致渗透通过容器壁。

应该进行模拟使用条件的研究，例如测试配有给药装置的输液瓶远端的产品。

4.2 浸出应该提供数据显示，任何包装组分均未明显浸出到液体制剂和精细分割的固体制剂中。

这样的浸出可能引起安全问题。

4.3 剂量可重复性如果使用给药装置，例如滴管、笔注射装置，应该提供证据证明给药剂量在相应的测试条件下的重复性和准确性，测试条件尽可能与病人使用产品相关。

特别注意，根据使用指导手册，lyophilisate的正确重组和混悬剂重新悬浮时的均匀性。

特别注意，根据病人使用手册，lyophilisate的在两腔室的正确重组和混悬剂重新悬浮时的均匀性。

5. 生产工艺在开发制剂时，要解释生产工艺选择的合理性。

必须说明运用合适质量的起始物料制备制剂所选择的方法是合适的。

工艺应该采用适当规格的定义，以保证成品的质量。

如此，工艺开发研究为工艺优化和验证要求制订了基础。

应该提交微生物学研究和理化参数研究的资料，需要确定关于产品质量的合适的微生物控制。

生产工艺的开发对于生物制品具有重大意义。

对于拟无菌使用产品（例如肠外制剂、眼用制剂和无菌局部用制剂），应该合理选择适当的灭菌方法。

应该记着，所有这些产品应该尽可能在最终的容器内终端灭菌，采用经过充分验证的方法灭菌，例如欧洲药典所收载的蒸汽、干热、电离辐射等。

如果不可能终端灭菌，可以考虑通过截留细菌的滤器过滤除菌、无菌处理等，如果该方法经过科学验证是合理的。

如果未采用欧洲药典收载的终端灭菌方法，要在卷宗内提供正确的科学的解释和理由。

理由可能是：一个给定的产品是热不稳定的，就是说处方的活性成分或关键成分在所用的灭菌条件下显著降解。

然而，包装材料本身的热不稳定性，对热稳定产品来说，应该不是不采用终端灭菌的充分理由。

在决定使用非终端灭菌工艺前，要充分研究可替代包装材料的使用。

6．结论开发研究形成一个重要的背景，以确保医疗产品质量适于预期的使用。

一个正确设计的配方，按照GMP原则生产，使用适当的验证过程和测试程序，应该一贯遵守所需的成品规格。

然而开发研究通常不接受GMP检查，不过也应该遵守合适的原则。

正确进行的开发研究能够确保应用有关放行和保质期规范，以便在放行时和整个有效期内使产品符合所需的特性（参见“成品规格和控制测试”指导原则）。