紫杉醇与泰索帝(多西他赛)

泰索帝：
泰索帝®浓缩液：80mg/2ml （多西他赛溶于吐温80） 溶剂：6ml乙醇水溶液(13% w/w) 泰索帝®浓缩液：20mg/0.5ml（多西他赛溶于吐温80） 溶剂：1.5ml乙醇水溶液(13% w/w)
紫杉醇： 稳定性，水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设 备不相容，易导致过敏反应

1.
泰索帝：
在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液 学不良反应 在泰索帝用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3) 可逆的及非蓄积性的 很少并发感染及发热
2. 3. 4.
对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药
非血液学不良反应
紫杉醇
•过敏反应 •心血管毒性 •神经毒性 •关节痛/肌肉痛 •胃肠道反应 •脱发 •指甲改变 •皮肤病变 •水肿

共服5次
每周方案：

在泰索帝用药前12小时给予首剂地塞米松8mg，然后每隔12小时给予一次， 共3次
泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单
血液学不良反应比较

1. 2. 3.
紫杉醇：
剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长,毒性越大 24小时的毒性比3小时大 中性粒细胞计数平均最低点第11天,第15-21天可恢复
泰索帝与紫杉醇的作用机理
微管水平上作用机制

紫杉类
抑制解聚 微管蛋白 微 管

促进聚合
紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚
20nm
泰索帝的药代动力学
4 3.75 3.5 3.25 3 2.75 2.5 2.25 2 1.75 1.5 1.25 1 0.75 0.5 0.25 0 0 5 10
泰索帝新一代的紫杉类化疗药
-----泰索帝与紫杉醇的区别
内容

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活性物质来源及性状 结构特征 剂型 作用机理 药代动力学 体外活性 耐药性比较 临床适应症 预防性用药 毒副作用
活性物质来源

紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮 无色或微黄色粘稠液体 泰索帝：取自欧洲紫杉针叶 黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂
到疾病进展时间 意向治疗人群
疾病无进展比例
1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 10 20 30 40 50 60 70
紫杉醇
P<0.0001
泰索帝
检验值
至疾病进展时间 (月)
Ravdin et al ECCO 2003 / Abst 670
总生存 意向治疗人群
泰索帝 n=225 事件数 中位 OS (月) 194 15.4 紫杉醇 n=224 202 12.7 10.6-14.8 0.03 p值*
b 液体基质中培养
[IC50(紫杉醇)] [IC50 (泰索帝)] 5.1 8.6 6.0 1.3 2.0 9.3 12.0 11.3
c 琼脂中移生培养
比值
a 使细胞存活率减少50%所需要的药物浓度
泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.3—12倍
耐药性比较

紫杉醇： 多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药 泰索帝： 对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对泰 索帝的交叉耐药性
95% confidential interval 13.3-18.6
* Log-rank test
P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670
总生存 意向治疗人群
1 0.8 0.6
率
P=0.03
紫杉醇
泰索帝
检验值
存
0.4
生
0.2 0
0
20
40
60
80
100
Ravdin et al ECCO 2003 / Abst 670

临床适应症
紫 杉 醇

适用于治疗一线化疗失败的转移性卵巢 癌患者
适用于治疗综合化疗失败的转移性乳腺 癌或经辅助化疗后六个月内复发的乳腺 癌患者 适用于局部晚期或转移性乳腺癌

泰 索 帝

适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌 的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失 败后
泰索帝FDA及EU批准适应症
P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670
既往治疗
泰索帝 n=225(%) 134 (60) 225 (100) 93 (41) 78 (35) 53 (24) 221(98) 紫杉醇 n=224(%) 117 (52) 224 (100) 106 (47) 71 (32) 47 (21) 220 (98)
细胞株 P388小鼠白血病b SV1Ras4小鼠纤维肉瘤b Calc 18人乳腺癌b HCT116人结肠癌b T24人膀胱癌b KB人表皮样癌b KB人表皮样癌c N417人小细胞肺癌c IC50a(ng/ml) 泰索帝 35 35 5 7 4 8 1500 150 紫杉醇 180 300 30 9 8 75 18000 1700

转移性或局部晚期乳腺癌的化疗 HER2阳性晚期乳腺癌的化疗 早期乳腺癌的辅助化疗
转移性或局部晚期乳腺癌 的化疗
比较泰索帝或紫杉醇治疗MBC 的III期临床试验 国际多中心研究 (TAX 311)
泰索帝: 100 mg/m2 (1h) q 3w 用药 直至 疾病 进展
随机
泰索帝用药前1天开始给予地塞米松 8mg po bid x5 d
泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性

结构特征：泰索帝与紫杉醇
相同点：
紫杉类特征结构
4，5位：含O四环结构 不同点：
D：烷氧基 P：苯甲酰苯基 D：羟基
P：乙酰基
泰索帝的取代基团空间位阻小 极性基团亲水性强，因此泰索 帝与微管蛋白的亲和力是紫杉 醇的2倍
剂型

紫杉醇：
30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)／瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有 6mg紫杉醇，527mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（Cremophor EL）和 49.7% USP规格无水乙醇
生存时间 (月)
血液学不良反应
泰索帝 N=222 Overall Gr 3/4 中性粒细胞减少 粒缺性发热* 贫血 血小板减少 77% 52% 96% 15% 10% 5% 61% 32% 93% 紫杉醇 N=222 Overall Gr 3/4 83% 2% 7% 3% 55%
*Grade 4 neutropenia at time of grade 2 fever and IV antibiotics or hospital
预防性用药

紫杉醇： 采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小时给予，苯海拉明（或其
同类药）50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注，以及在注射紫杉醇之前30－60分
钟给予静脉注射西米替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）

泰索帝： 3周方案：

3天激素预处理：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二 次，连用三天 标准美国方案：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次
泰索帝
1.5ml:20mg 6ml:80mg 2--25℃ 20mg 24月 80mg 36月
规格 贮藏 有效期
结论




泰索帝是新一代的紫杉类化疗药物 与紫杉醇相比结构，剂型更合理 较紫杉醇更高效，更低毒 与紫杉醇无交叉耐药 与紫杉醇相比有更广的临床适应症 与紫杉醇相比使用更方便
泰索帝与紫杉醇的临床差异
次要研究终点:

缓解期 到疾病进展时间 总生存 生活质量
P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670
入组标准



具有双径可测量的转移性或局部晚期乳腺癌 骨髓、肝、肾功能正常 无2度的外周神经病变 既往未应用过紫杉类药物 既往未接受过需干细胞移植的高剂量化疗
到疾病进展时间 意向治疗人群
泰索帝 n=225 事件数 中位 TTP (月) 95% confidential interval
* Log-rank test
紫杉醇 n=224 198 3.6 3.1-4.2
p值*
174 5.7 4.6-6.9
<0.0001
P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670
既往内分泌治疗 既往化疗 新辅助/辅助治疗 晚期疾病治疗 早期/晚期疾病治疗 既往蒽环类治疗
P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670
客观缓解率
泰索帝 n=225 紫杉醇 n=224 p值
可评价患者
ORR 疾病稳定(SD) 疾病进展(PD) 37.4% 43.3% 19.3% 26.4% 43.8% 29.9% 0.02
P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670
入组标准

研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗: 转移性或无法切除局部晚期疾病的一线治疗 蒽环类辅助或新辅助治疗，12个月内出现疾 病复发
P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670
患者和肿瘤特征




1995年 1999年 2000年 2003年 2004年 2004年 2005年 2006年



2006年
FDA批准泰索帝 单药用于MBC二线治疗 FDA批准泰索帝单药用于NSCLC(使用铂类后) FDA批准泰索帝 /阿霉素用于MBC一线治疗 FDA批准泰索帝 /顺铂用于NSCLC一线治疗 FDA批准泰索帝 用于激素抵抗的前列腺癌治疗 FDA和欧盟批准泰索帝联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗 欧洲批准泰索帝＋曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗
泰索帝
•过敏反应 •皮肤及皮下组织异常 •体液潴留 •胃肠道不适 •神经系统异常 •心脏异常 •肝胆系统异常 •脱发 •眼部异常
过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应 体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应
规格/贮藏/有效期
项目 产品
紫杉醇
5ml:30mg 16.7ml:100mg 15--30℃ 24月
P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670
缓解期 意向治疗人群
泰索帝 n=225
中位缓解期(月) 7.5
紫杉醇 n=224
4.6
p值* 0.01
95% confidential interval
* Log-rank test
5.8-9.1
3.9-6.0
P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670
紫杉醇: 175 mg/m2 (3h) q 3w
地塞米松 20mg po 12 & 6h + 苯海拉明 50mg iv + 西咪替丁 300mg iv
无预防性应用G-CSF或抗生素
P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670
研究目的 （TAX 311）
主要研究终点:


缓解率 毒性 (NCI CTC)
中位年龄 (范围), y 分期 LABC MBC
转移灶 内脏 软组织 转移器官 1 2 3 HR 阳性 泰索帝 n=225(%) 56 (22-93) 13(6) 212(94) 172(76) 132(59) 59(26) 74(33) 92(42) 126(56) 紫杉醇 n=224(%) 54(28-82) 18(8) 206(92) 169(75) 127(57) 59(26) 79(35) 86(38) 112(50)
浓度 (mg/ml)
t 1/2 =4 min t 1/2 = 36 min t 1/2 = 11.1 hour CL= 21 l/h/m2 Vss= 113 l 峰浓度: 3.7mg/ml AUC: 4.6mg/ml.h
15
20
时间(小时)
泰索帝与紫杉醇在P388小鼠白血病细胞株中药代动力学比较 a 10 摄 入 细 胞
P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670
非血液学不良反应
泰索帝 N=222
Overall 恶心 呕吐 腹泻 粘膜炎 虚弱 感觉神经毒性 外周水肿 49% 28% 38% 51% 74% 65% 46% Gr 3/4 5% 3% 5% 11% 21% 7% 7%
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
(pmol/106 cell)
泰索帝® 紫杉醇
b 流 出 细 胞
细胞内药物(%)
60
100 90 80 70 60 50 40 30 20
120
180 时间（分钟）
泰索帝® 紫杉醇
60
120
180
时间（分钟）
泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的3 倍
体外细胞毒作用的比较