紫杉醇与泰索帝多西他赛
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泰索帝：
泰索帝®浓缩液：80mg/2ml （多西他赛溶于吐温80） 溶剂：6ml乙醇水溶液(13% w/w) 泰索帝®浓缩液：20mg/0.5ml（多西他赛溶于吐温80） 溶剂：1.5ml乙醇水溶液(13% w/w)
紫杉醇： 稳定性，水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设 备不相容，易导致过敏反应
帝
的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失
败后
泰索帝FDA及EU批准适应症
1995年 1999年 2000年 2003年 2004年 2004年
2005年
2006年
2006年
FDA批准泰索帝 单药用于MBC二线治疗 FDA批准泰索帝单药用于NSCLC(使用铂类后) FDA批准泰索帝 /阿霉素用于MBC一线治疗 FDA批准泰索帝 /顺铂用于NSCLC一线治疗 FDA批准泰索帝 用于激素抵抗的前列腺癌治疗 FDA和欧盟批准泰索帝联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗 欧洲批准泰索帝＋曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗
泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的3 倍
体外细胞毒作用的比较
细胞株
P388小鼠白血病b SV1Ras4小鼠纤维肉瘤b Calc 18人乳腺癌b HCT116人结肠癌b T24人膀胱癌b KB人表皮样癌b KB人表皮样癌c N417人小细胞肺癌c
IC50a(ng/ml)
泰索帝
紫杉醇
35
180
内容
活性物质来源及性状 结构特征 剂型 作用机理 药代动力学 体外活性 耐药性比较 临床适应症 预防性用药 毒副作用
活性物质来源
紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮 无色或微黄色粘稠液体
泰索帝：取自欧洲紫杉针叶 黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂
泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性
结构特征：泰索帝与紫杉醇
35
300
5
30
7
9
4
8
8
75
1500
18000
150
1700
[IC50(紫杉醇)] [IC50 (泰索帝)]
比值
5.1
8.6
6.0
1.3
2.0
9.3
12.0
ຫໍສະໝຸດ Baidu
11.3
a 使细胞存活率减少50%所需要的药物浓度 b 液体基质中培养 c 琼脂中移生培养
泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.3—12倍
耐药性比较
2. 在泰索帝用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3) 3. 可逆的及非蓄积性的 4. 很少并发感染及发热
对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药
非血液学不良反应
紫杉醇
泰索帝
•过敏反应 •心血管毒性 •神经毒性 •关节痛/肌肉痛 •胃肠道反应 •脱发 •指甲改变 •皮肤病变 •水肿
泰索帝与紫杉醇的作用机理
微管水平上作用机制
紫杉类
微管蛋白
抑制解聚
微管
促进聚合
紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚
20nm
泰索帝的药代动力学
浓度 (mg/ml)
4 3.75
3.5 3.25
3 2.75
2.5 2.25
2 1.75
1.5 1.25
1 0.75
0.5 0.25
0
0
t 1/2 =4 min t 1/2 = 36 min t 1/2 = 11.1 hour CL= 21 l/h/m2 Vss= 113 l 峰浓度: 3.7mg/ml AUC: 4.6mg/ml.h
泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单
血液学不良反应比较
紫杉醇：
1. 剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长,毒性越大 2. 24小时的毒性比3小时大 3. 中性粒细胞计数平均最低点第11天,第15-21天可恢复
泰索帝：
1. 在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液 学不良反应
泰索帝
1.5ml:20mg 6ml:80mg
2--25℃ 20mg 24月 80mg 36月
5
10
15
20
时间(小时)
泰索帝与紫杉醇在P388小鼠白血病细胞株中药代动力学比较 a 10
9
(pmol/106 cell)
8
摄
7
入
6
细
5 4
胞
3
泰索帝® 紫杉醇
2
1
0
b 100
90
流
80 70
出
60
50
60
120
180 时间（分钟）
泰索帝®
细
40
紫杉醇
胞
30
细胞内药物(%)
20
60
120
180 时间（分钟）
紫杉醇： 多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药
泰索帝： 对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对泰 索帝的交叉耐药性
临床适应症
紫 适用于治疗一线化疗失败的转移性卵巢
杉
癌患者
醇 适用于治疗综合化疗失败的转移性乳腺 癌或经辅助化疗后六个月内复发的乳腺
癌患者
泰 适用于局部晚期或转移性乳腺癌
索 适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌
相同点： 紫杉类特征结构
4，5位：含O四环结构 不同点：
D：烷氧基 P：苯甲酰苯基 D：羟基 P：乙酰基 泰索帝的取代基团空间位阻小 极性基团亲水性强，因此泰索 帝与微管蛋白的亲和力是紫杉 醇的2倍
剂型
紫杉醇：
30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)／瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有 6mg紫杉醇，527mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（Cremophor EL）和 49.7% USP规格无水乙醇
预防性用药
紫杉醇： 采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小时给予，苯海拉明（或其 同类药）50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注，以及在注射紫杉醇之前30－60分 钟给予静脉注射西米替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）
泰索帝： 3周方案： 3天激素预处理：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二 次，连用三天 标准美国方案：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次 共服5次 每周方案： 在泰索帝用药前12小时给予首剂地塞米松8mg，然后每隔12小时给予一次， 共3次
•过敏反应 •皮肤及皮下组织异常 •体液潴留 •胃肠道不适 •神经系统异常 •心脏异常 •肝胆系统异常 •脱发 •眼部异常
过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应 体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应
规格/贮藏/有效期
项目
产品
规格
贮藏 有效期
紫杉醇
5ml:30mg 16.7ml:100mg
15--30℃ 24月
泰索帝®浓缩液：80mg/2ml （多西他赛溶于吐温80） 溶剂：6ml乙醇水溶液(13% w/w) 泰索帝®浓缩液：20mg/0.5ml（多西他赛溶于吐温80） 溶剂：1.5ml乙醇水溶液(13% w/w)
紫杉醇： 稳定性，水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设 备不相容，易导致过敏反应
帝
的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失
败后
泰索帝FDA及EU批准适应症
1995年 1999年 2000年 2003年 2004年 2004年
2005年
2006年
2006年
FDA批准泰索帝 单药用于MBC二线治疗 FDA批准泰索帝单药用于NSCLC(使用铂类后) FDA批准泰索帝 /阿霉素用于MBC一线治疗 FDA批准泰索帝 /顺铂用于NSCLC一线治疗 FDA批准泰索帝 用于激素抵抗的前列腺癌治疗 FDA和欧盟批准泰索帝联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗 欧洲批准泰索帝＋曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗
泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的3 倍
体外细胞毒作用的比较
细胞株
P388小鼠白血病b SV1Ras4小鼠纤维肉瘤b Calc 18人乳腺癌b HCT116人结肠癌b T24人膀胱癌b KB人表皮样癌b KB人表皮样癌c N417人小细胞肺癌c
IC50a(ng/ml)
泰索帝
紫杉醇
35
180
内容
活性物质来源及性状 结构特征 剂型 作用机理 药代动力学 体外活性 耐药性比较 临床适应症 预防性用药 毒副作用
活性物质来源
紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮 无色或微黄色粘稠液体
泰索帝：取自欧洲紫杉针叶 黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂
泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性
结构特征：泰索帝与紫杉醇
35
300
5
30
7
9
4
8
8
75
1500
18000
150
1700
[IC50(紫杉醇)] [IC50 (泰索帝)]
比值
5.1
8.6
6.0
1.3
2.0
9.3
12.0
ຫໍສະໝຸດ Baidu
11.3
a 使细胞存活率减少50%所需要的药物浓度 b 液体基质中培养 c 琼脂中移生培养
泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.3—12倍
耐药性比较
2. 在泰索帝用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3) 3. 可逆的及非蓄积性的 4. 很少并发感染及发热
对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药
非血液学不良反应
紫杉醇
泰索帝
•过敏反应 •心血管毒性 •神经毒性 •关节痛/肌肉痛 •胃肠道反应 •脱发 •指甲改变 •皮肤病变 •水肿
泰索帝与紫杉醇的作用机理
微管水平上作用机制
紫杉类
微管蛋白
抑制解聚
微管
促进聚合
紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚
20nm
泰索帝的药代动力学
浓度 (mg/ml)
4 3.75
3.5 3.25
3 2.75
2.5 2.25
2 1.75
1.5 1.25
1 0.75
0.5 0.25
0
0
t 1/2 =4 min t 1/2 = 36 min t 1/2 = 11.1 hour CL= 21 l/h/m2 Vss= 113 l 峰浓度: 3.7mg/ml AUC: 4.6mg/ml.h
泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单
血液学不良反应比较
紫杉醇：
1. 剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长,毒性越大 2. 24小时的毒性比3小时大 3. 中性粒细胞计数平均最低点第11天,第15-21天可恢复
泰索帝：
1. 在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液 学不良反应
泰索帝
1.5ml:20mg 6ml:80mg
2--25℃ 20mg 24月 80mg 36月
5
10
15
20
时间(小时)
泰索帝与紫杉醇在P388小鼠白血病细胞株中药代动力学比较 a 10
9
(pmol/106 cell)
8
摄
7
入
6
细
5 4
胞
3
泰索帝® 紫杉醇
2
1
0
b 100
90
流
80 70
出
60
50
60
120
180 时间（分钟）
泰索帝®
细
40
紫杉醇
胞
30
细胞内药物(%)
20
60
120
180 时间（分钟）
紫杉醇： 多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药
泰索帝： 对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对泰 索帝的交叉耐药性
临床适应症
紫 适用于治疗一线化疗失败的转移性卵巢
杉
癌患者
醇 适用于治疗综合化疗失败的转移性乳腺 癌或经辅助化疗后六个月内复发的乳腺
癌患者
泰 适用于局部晚期或转移性乳腺癌
索 适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌
相同点： 紫杉类特征结构
4，5位：含O四环结构 不同点：
D：烷氧基 P：苯甲酰苯基 D：羟基 P：乙酰基 泰索帝的取代基团空间位阻小 极性基团亲水性强，因此泰索 帝与微管蛋白的亲和力是紫杉 醇的2倍
剂型
紫杉醇：
30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)／瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有 6mg紫杉醇，527mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（Cremophor EL）和 49.7% USP规格无水乙醇
预防性用药
紫杉醇： 采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小时给予，苯海拉明（或其 同类药）50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注，以及在注射紫杉醇之前30－60分 钟给予静脉注射西米替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）
泰索帝： 3周方案： 3天激素预处理：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二 次，连用三天 标准美国方案：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次 共服5次 每周方案： 在泰索帝用药前12小时给予首剂地塞米松8mg，然后每隔12小时给予一次， 共3次
•过敏反应 •皮肤及皮下组织异常 •体液潴留 •胃肠道不适 •神经系统异常 •心脏异常 •肝胆系统异常 •脱发 •眼部异常
过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应 体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应
规格/贮藏/有效期
项目
产品
规格
贮藏 有效期
紫杉醇
5ml:30mg 16.7ml:100mg
15--30℃ 24月