紫杉醇与泰索帝多西他赛
癌症克星-紫杉醇
癌症克星-紫杉醇紫杉醇简介：世界上还有一种可以阻断细胞分裂，有效控制癌症的物质，这种物质名叫“紫杉醇”。
紫杉醇是一种来自红豆杉属植物的单体二萜类生物碱化合物，为白色结晶粉末、微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂，具有良好的抗癌活性，尤其对晚期转移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌有十分显著的疗效。
此药属于细胞抑止剂类药物，可干扰癌细胞的微管蛋白合成，发挥有效的抗癌作用，且对正常细胞基本无影响。
紫杉醇抗癌药从1996年上市至今，累计销售额已超过500亿美元。
紫杉醇分子式紫杉醇发展史：2015年，紫杉醇全球销售额已达245亿美元，2016年估计为250亿～280亿美元。
其用途主主要为治疗晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卡济氏肉瘤等。
在紫杉醇上市之初，美国FDA批准其临床用途仅为治疗晚期非小细胞肺癌与晚期卵巢癌。
此后的20年里，随着临床用途的急剧扩大，目前紫杉醇已被用于治疗包括晚期乳腺癌、前列腺癌、卡波济氏肉瘤、头颈癌、皮肤癌及其他一些常见恶性肿瘤。
由于该药疗效快、副作用小，在美国上市后销售情况一直很好，紫杉醇需求保持着30％以上的年增长率。
人工半合成紫杉醇由于其使用的原料主要是人工种植红豆杉树的枝叶，故属于可再生资源，但是其药质纯度与国际市价无法与天然紫杉醇相比。
人工半合成紫杉醇原料药的美国市价约为25-40万美元／千克，全球紫杉醇原料药产量大致为每年1.2吨左右。
半合成紫杉醇近几年来，国外医学界发现紫杉醇除抗癌作用外，还有其他医疗效果。
2014年中国共出口紫杉醇类原料药350-400公斤，其中95%以上为半合成紫杉醇。
据保守估计，中国的人工半合成紫杉醇原料药的年总产能450～500公斤。
（实际半合成紫杉醇原料总产量估计在每年400公斤左右，其中90%以上都出口到美国了，出口商为云南汉德生物制药有限公司）。
汉德是中国第一家，也是唯一一家获得美国FDA认证，有资质生产紫杉醇原料药和出口权的中国公司。
紫杉醇制剂国内近况由于国内大部分制药企业无法制作出高质量的紫杉醇药物制剂，而高质量的紫杉醇原料都流入了欧美国家，所以很多中国制药公司选择跟外国企业合作，抢占中国市场。
泰索帝版说明书
核准日期：2006年11月修改日期：2008年1月2009年3月多西他赛注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：多西他赛注射液商品名称：泰索帝® TAXOTERE®英文名称：DOCETAXEL INJECTION汉语拼音：DUO XI TA SAI ZHUSHEYE【成份】化学名称： (2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸,N-叔丁基酯,13-酯链上5β-20-环氧-1,2α, 4,7β,10β, 13α-六羟紫杉醇-11-烯-9-酮4-乙酸2-苯甲酸酯三水合物泰索帝®:20mg –每支:20mg注射液为将相当于20mg 多西他赛(无水)的多西他赛三羟化合物，溶解于吐温80中而制成。
泰索帝®:80mg –每支:80mg注射液为将相当于80mg 多西他赛(无水)的多西他赛三羟化合物，溶解于吐温80中而制成。
每毫升泰索帝®注射液含有40 mg无水多西他赛。
泰索帝®溶剂-浓度为13% w/w 的注射用乙醇（以95%计）水溶液。
化学结构式：•3H2O分子式：C43H53NO14•3H2O分子量：本注射剂的全部辅料为：浓溶液：吐温80和氮气；溶剂：95%乙醇和注射用水。
【性状】黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂。
几乎不溶于水，高脂溶性。
【适应症】多西他赛的适应症如下：乳腺癌1. 适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。
2. 泰索帝（多西他赛）联合曲妥珠单抗，用于HER２基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗，此类患者先期未接受过转移性癌症的化疗。
3. 泰索帝（多西他赛）联合阿霉素及环磷酰胺用于淋巴结阳性的乳腺癌患者的术后辅助化疗。
非小细胞肺癌适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。
【规格】（1）：20mg；（2）：80mg【用法用量】多西他赛只能用于静脉滴注。
推荐剂量:一般性多西他赛的推荐剂量为每三周75mg/m2滴注一小时。
5.泰索帝的产品基础知识
泰索帝®药代动力学
线性药代动力学特征，符合三室模型
浓度 (g/ml)
4 3.75
3.5 3.25
3 2.75
2.5 2.25
2 1.75
1.5 1.25
1 0.75
0.5 0.25
0
0
t 1/2 =4 min t 1/2 = 36 min t 1/2 = 11.1 hour CL= 21 l/h/m2 Vss= 113 l 峰浓度: 3.7mg/ml AUC: 4.6mg/ml.h
标准美国方案：在泰索帝®用药前一天开始使用 地塞米松8mg (口服)，每日二次共服5次
每周方案
在泰索帝®用药前12小时给予首剂地塞米松8mg， 然后每隔12小时给予一次，共3次
泰索帝®—安全性和耐受性
激素预处理
中重度液体潴留 发生前泰索帝® 累积剂量 重度液体潴留 III-IV级感染 III-IV级胃炎
微管
20nm
抑制解聚 紫杉类
泰索帝®的临床前数据
细胞水平上作用机制
有丝分裂纺 锤体的极
可溶性微 管二聚体
核膜碎片
紫杉类促进聚 合，抑制解聚
长春碱类阻止 纺锤体形成
泰索帝®的临床前数据
泰索帝®与紫杉醇体外细胞毒作用的比较
细胞株
P388小鼠白血病b SV1Ras4小鼠纤维肉瘤b Calc 18人乳腺癌b HCT116人结肠癌b T24人膀胱癌b KB人表皮样癌b KB人表皮样癌c N417人小细胞肺癌c
泰索帝®的临床前数据
在小鼠肿瘤中的联合治疗应用
泰索帝
+ 去甲长春花碱 + VP16 + 环磷酰胺 + 5-FU + 甲氨蝶呤
抗肿瘤活性
多西他赛简介及抗肿瘤
多西他赛简介1•简介多西他赛(Docetaxol)是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由法国的Rhone-Poulenc Rorer公司开发并上市。
其作用机理与紫杉醇类似，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制细胞进一步分裂，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。
多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。
其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。
在体外抗瘤活性试验中，己证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的倍。
多烯紫杉醇抗瘤谱广、抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。
然而多西他赛难溶于水，且脂溶性也不大，严重影响了其临床应用。
目前上市品种仅为多西他赛注射液，是用吐温-80及乙醇作溶剂配制而成，易引起较多不良反应，如刺激、溶血、过敏反应、神经毒性、心血管毒性等等。
且使用前要使用抗过敏药物，给患者带來了极大的不便和痛苦。
本项目旨在解决多西他赛水溶性及稳定性问题，进而避免因使用吐温-80而引起的溶血、过敏等不良反应问题。
本项目的意义在于为临床提供一种安全有效的多西他赛静脉给药新制剂，同时对脂质体的制备工艺进行创新，在提高载药量的同时解决其稳定性问题，也为其它同性质药物制剂的制备提供借鉴作用。
2•研究现状及创新性中国专利CN1931157A公开一种可以注射或口服的多西他赛脂质体及其固体制剂。
其以磷脂、胆固醇为基本膜材，加入适当的附加剂，釆用多种方法制备了各种类型的脂质体，制得的脂质体粒径小，包封率高，稳定性好且毒副作用低，基本达到了临床注射要求。
但制备的脂质体浓度较低，生产时需容积较大的容器, 成本高，不适合大剂量给药。
中国专利CN1846692A和CN101057831A公开一种多西他赛长循环脂质体及其制备方法。
多西他赛
多西他赛别名:多西紫杉、多西紫杉醇、泰索帝、艾素、多帕菲、多帕菲、多烯紫杉醇、紫杉特尔、Taxotere;[适应症]:用于治疗晚期乳腺癌、非小细胞肺癌。
也有报道用于治疗头颈部癌、小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等肿瘤。
;[药理作用]:本品为细胞周期特异性抗肿瘤药，可特异性作用于M期细胞。
本品可促进小管聚合成为稳定的微管，并抑制其解聚，以显著减少小管的数量，也可通过破坏微管的网状结构，抑制细胞有丝分裂，从而达到抗肿瘤的目的。
[注意事项]：1.肝功能不全者、严重衰弱者、严重水潴留者、严重感觉神经疾病患者慎用。
2.本品用于儿童的安全性尚未确定。
3.尚不清楚本品能否分泌人乳汁，哺乳期妇女的用药安全性尚未确定，用药前应停止哺乳。
4.配制本品时，粉针剂应先以指定溶剂溶解，再以生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释后使用(配制后浓度不超过0.74mg/ml)。
工作台表面应覆盖可丢弃的塑料薄膜，操作者应穿戴防护衣服及手套。
若皮肤接触了药液，应立即用肥皂和水彻底清洗;如眼睛或黏膜接触了药液，立即用水彻底清洗。
配制好的药液应立即使用。
5.在使用本品的最初几分钟内，可能发生过敏反应，应具备相应的急救设施。
为预防液体潴留和过敏反应，推荐在用药前1天开始口服地塞米松(每天16mg，连用4~5天)。
6.如用药后仅发生面部潮红或局部皮肤反应，则不需要停止治疗。
如发生严重过敏反应(血压下降超过2.67kPa、支气管痉挛或全身皮疹/红斑)，则需立即停止给药，并给予对症治疗。
已发生过严重不良反应者，不能再次使用本品。
7.使用本品治疗时如出现严重的周围神经病变、严重的或累积性皮肤反应，或严重的中性粒细胞减少(低于0.5×109/L，并持续7天或7天以上)，建议下1个疗程减量给药。
8.当血胆红素高于正常值上限、氨基转移酶高于正常上限1.5倍、ALP高于正常上限2.5倍时，应停用本品治疗。
9.药物过量时，可能表现为中性粒细胞减少、皮肤反应和感觉异常。
紫杉类抗肿瘤药物特点及临床合理应用
在多西他赛用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低 点(400/mm3)
可对逆于及中性非粒蓄细胞积的性下降的，可以采取G-CSF预防性用药
很少并发感染及发热
非血液学不良反响
紫杉醇
多西他赛
过敏反响
过敏反响
心血管毒性
皮肤及皮下组织异常
紫杉类药物药理作用机制
星状体微管束
3’位与 β-tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合 2位与β-tubulin 217-233氨基酸结合 7位与β-tubulin Arg282结合
He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153
紫杉醇研发过程
年代
进
展
1958
NCI开始大规模植物药研发筛选
1967
发现紫杉醇抗癌活性
1968
从红豆杉中分离出紫杉醇
1971
完成结构鉴定
1979
发表作用机制
1983
临床Ⅰ试验
1985
临床II期
1991
临床III期
1992
FDA批准上市
national cancer institute 〔NCI〕〕
应
、心动过缓等，但通
常不用治疗）
5. 肌痛、关节痛胃肠道反 应，口腔皮肤质 体
1.骨髓抑制:严重粒缺达47%
2.外周神经毒：62%，严重 达6%
3.过敏反应：潮红、皮疹、 呼吸困难、低血压、心 动过速。曾发生过敏禁 用。
4.心血管毒：低血压、心动 过缓肌肉关节疼痛。， 呈剂量依赖型。
溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成
多西他赛卡铂化疗方案
简介多西他赛卡铂化疗方案是一种针对恶性肿瘤的化疗治疗方案，主要包括多西他赛（Docetaxel）和卡铂（Carboplatin）两种药物。
该方案常用于治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种癌症，并取得了一定的疗效。
多西他赛（Docetaxel）多西他赛是一种从紫杉醇（Taxanes）类药物中提取的半合成药物，被广泛应用于治疗多种恶性肿瘤。
它通过干扰肿瘤细胞的有丝分裂过程，抑制肿瘤生长和扩散。
多西他赛可通过静脉注射或静脉滴注的方式给予患者，其剂量通常根据患者的健康状况和肿瘤类型来确定。
一般情况下，多西他赛的标准剂量为每平方米体表面积75-100毫克。
卡铂（Carboplatin）卡铂是一种铂类化合物，也是常用的抗肿瘤药物之一。
它通过与肿瘤细胞DNA结合，阻碍DNA复制和细胞分裂，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
卡铂常通过静脉注射给予患者，其剂量通常根据患者的体表面积、肾功能和肿瘤类型来确定。
一般情况下，卡铂的剂量范围在每平方米体表面积200-400毫克。
多西他赛卡铂化疗方案多西他赛卡铂化疗方案是指将多西他赛和卡铂两种药物联合使用，以提高治疗效果。
该方案常用于治疗一些晚期、难治性的恶性肿瘤，如晚期乳腺癌、非小细胞肺癌等。
具体的多西他赛卡铂化疗方案包括多个周期的治疗，每个周期通常为三周。
在第一天，患者会接受多西他赛的静脉注射，并在注射后一个小时内给予卡铂的静脉注射。
在治疗第一个周期后，医生会评估患者的反应和耐受性，根据情况决定是否需要继续治疗下个周期。
通常情况下，患者会进行4-6个周期的多西他赛卡铂化疗。
不良反应和注意事项多西他赛卡铂化疗方案可能引起一些副作用和不良反应，包括恶心、呕吐、肌肉或关节疼痛、脱发、神经病变等。
一些患者可能会出现严重的过敏反应，因此在化疗过程中需要密切监测患者的生命体征和副作用。
此外，多西他赛和卡铂都对骨髓功能有一定的影响，可能导致白细胞和血小板计数降低。
因此，在化疗过程中需要进行定期的血液检查，监测患者的血象情况。
多西他赛说明书
多西他赛注射液说明书【批准文号】国药准字H20093647【中文名称】多西他赛注射液【产品英文名称】Docetaxel for Injection【生产企业】山东鲁抗辰欣药业有限公司【功效主治】1、多西他赛适用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌的治疗。
除非属于临床禁忌，限期治疗应包括蒽环类抗癌药。
2、多西他赛适用于使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。
【化学成分】多西份赛【药理作用】多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。
多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。
多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目。
这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同。
【药物相互作用】体外研究表明CYP3A4抑制剂可能干扰本品的代谢，因此当与此类药物（如酮唑、红霉素、环孢素等）同时应用时应格外小心。
【不良反应】1、骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较严重（低于500个/mm3）。
可逆转且不蓄积。
据文献报道，有与中性粒细胞减少相关的发热及感染发生。
贫血可见于多数病例，少数病例发生重度血小板减少。
2、过敏反应：部分病例可发生严重过敏反应，其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。
停止滴注并立即治疗后病人可恢复正常。
部分病例也可发生轻度过敏反应。
如脸红、伴有或不伴有骚痒的红斑、胸闷、背痛、呼吸困难、药物热或寒颤。
3、皮肤反应常表现为红斑，主要见于手、足，也可发在臂部、脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有瘙痒。
皮疹通通常可能在滴注多西他赛后一周内发生，但可在下次滴注前恢复。
严重症状如皮疹后出现脱皮则极少发生。
可能会发生指（趾）甲病变，以色素沉着或变淡为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。
4、体液潴留包括水肿，也有报道极少数病例发生胸腔积液、腹水、心包积液、毛细血管通透性增加以及体重增加。
nsclc一线化疗方案
nsclc一线化疗方案非小细胞肺癌（NSCLC）一线化疗方案NSCLC 的一线化疗方案通常基于患者的病理类型（如腺癌、鳞癌等）、身体状况、肿瘤分期等因素来制定。
常见的化疗药物包括铂类（如顺铂、卡铂）、紫杉类（如紫杉醇、多西他赛）、长春瑞滨、吉西他滨等。
对于晚期NSCLC 患者，含铂两药联合方案是经典的一线化疗选择。
其中，顺铂联合紫杉醇或多西他赛是常用的组合。
顺铂是一种细胞周期非特异性药物，能够通过与 DNA 结合，形成交叉联结，从而抑制肿瘤细胞的 DNA 复制和转录。
紫杉醇和多西他赛则属于紫杉类药物，它们通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。
在腺癌患者中，培美曲塞联合顺铂或卡铂的方案也逐渐受到重视。
培美曲塞是一种新型的多靶点抗叶酸制剂，能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶等叶酸依赖性酶，从而干扰肿瘤细胞的核酸合成。
对于鳞癌患者，吉西他滨联合顺铂是一种有效的方案。
吉西他滨是一种嘧啶类抗代谢药物，主要作用于 DNA 合成期的肿瘤细胞，阻止其由 G1 期向 S 期进展。
除了上述传统的化疗方案外，近年来免疫治疗和靶向治疗的发展也为 NSCLC 的治疗带来了新的选择。
但对于没有相关靶点突变或不适合免疫治疗的患者，化疗仍然具有重要地位。
在制定化疗方案时，医生会充分考虑患者的身体状况。
例如，如果患者年龄较大、肾功能不全或合并其他基础疾病，可能会选择卡铂而不是顺铂，因为卡铂的肾毒性相对较小。
同时，医生还会根据患者的不良反应情况调整药物剂量和治疗周期。
化疗的不良反应是患者和医生都需要关注的问题。
常见的不良反应包括骨髓抑制（如白细胞减少、血小板减少、贫血）、胃肠道反应（如恶心、呕吐、食欲不振）、脱发、神经毒性等。
为了减轻不良反应，医生通常会在化疗前给予预防性的药物，如止吐药、升白细胞药等。
患者在化疗期间也需要定期进行血常规、肝肾功能等检查，以便及时发现和处理不良反应。
泰索帝(多西他赛注射液)
泰索帝(多西他赛注射液)【药品名称】商品名称：泰索帝通用名称：多西他赛注射液英文名称：Docetaxel Injection【成份】本品主要成份为多西他赛。
【适应症】1、多西他赛适用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌的治疗。
除非属于临床禁忌，先期治疗应包括蒽环类抗癌药【用法用量】多西他赛只能用于静脉滴注。
所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用。
每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。
临用前将多西他赛所对应的溶剂全部吸入对应的溶液中，轻轻摇混合均匀，将混合后的药瓶室温放置5分钟，然后检查溶液是否均匀澄明，根据计算病人的所用药量，用注射器吸入混合液，注入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液的注射瓶或注射袋中，轻轻摇动，混合均匀，最终浓度不超过0.9mg/ml。
多西人赛的推荐剂量为75mg/m2 滴注一小时，每三周一次【不良反应】1.骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的副反应而且通常较严重(低于500个/mm3)。
可逆转且不蓄积。
2、过敏反应：部分病例可发生严重过敏反应，其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。
停止滴注并立即治疗后病人可恢复正常。
部分病例也可发生轻度过敏反应。
如脸红，伴有或不伴有搔痒的的红斑，胸闷，背痛，呼吸困难，药物热或寒战。
3、皮肤反应常表现为红斑，主要见于手、足，也可发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有搔痒。
皮疹通常可能在滴注多西他赛后一周内发生，但可在下次滴注前恢复。
严重症状如皮疹后出现脱皮则极少发生。
可能会发生指(趾)甲病变。
以色素沉着或变淡为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。
4.体液潴留包括水肿，也有报道极少病例发生胸腔积液，腹水，心包积液，毛细血管通透性增加以及体重增加。
经过4周期治疗或累积剂量400mg/m2后，下肢发生液体潴留，并可能发展至全身水肿，同时体重增加3公斤或3公斤以上。
在停止多西他赛治疗后，液体潴留逐渐消失。
多西他赛
多西他赛【英文名称】Docetaxel【其他名称】泰索帝、多西紫杉醇、多西紫杉、紫杉特尔、Taxotere、TXT 【商品名称】泰索帝、艾素、多帕菲【通用名称】多西他赛注射液【作用机制】多西他赛的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。
本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长,这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。
在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。
对顺铂、足叶乙苷、5Fu、或紫杉醇耐药的细胞株，本品不产生交叉耐药。
【药代动力学】按剂量100mg/m2静滴本品约1-2h，体内平均分布容积为113L，t1/2α为4min，t1/2β为36min，t1/2γ约为11.2h。
体内清除率约为20L/h*m2，具有高蛋白结合率和低肾排泄率。
在肝中代谢，主要经胆道从粪便排出，而经尿排泄仅占所给剂量5%-7%；肝功能异常者使本品在体内清除率减少，但年龄差异对本品在体内的药动学无明显改变。
【药物相互作用】1.与顺铂联合使用时，宜先用多西他赛后用顺铂，以免降低多西他赛的消除率；而与蒽环类药物联合使用时，给药顺序与上述相反，宜先予蒽环类药物后予多西他赛。
2.其他细胞毒类药物联合应用时，应酌情减量。
3.多西紫杉醇与酮康唑之间可能发生相互作用，同用时应格外小心。
【适应证】主要治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，对头颈部癌、小细胞肺癌；对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。
【用法与用量】静脉滴注给药，单药剂量为75-100mg/m2，国内用75mg/m2，联合用药使用60-75mg/m2，静脉滴注1小时，每3周重复1次。
近年来，国内外有许多学者采用每周疗法，一般单药剂量为35-40mg/m2，一周1次，连用6周，停2周。
推荐在使用多西紫杉醇前每日开始口服地塞米松8mg，每12小时1次，连用3日。
多西他赛、紫杉醇比较
ABCD
分布
多西他赛具有广泛的组织分布，可透过血脑屏障； 紫杉醇在脑组织中的分布较少。
排泄
多西他赛主要通过胆汁排泄，而紫杉醇则通过尿 液排泄。
毒副作用比较
骨髓抑制
多西他赛和紫杉醇均可引起骨 髓抑制，导致白细胞、血小板
减少等。
过敏反应
紫杉醇可能导致严重的过敏反应 ，如呼吸困难、低血压等；多西 他赛的过敏反应相对较少见。
药理作用
紫杉醇通过与细胞微管蛋白结合，抑制微管聚合，导致细 胞分裂受阻，从而抑制肿瘤细胞增殖。
紫杉醇还具有免疫调节作用，能够增强机体的免疫功能， 促进抗肿瘤免疫反应。
临床应用
紫杉醇在多种恶性肿瘤治疗中广泛应用，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌等。
紫杉醇常与其他抗癌药物联合使用，以提高疗效和降低耐药性。
02
03
非小细胞肺癌
其他肿瘤
多西他赛是治疗非小细胞肺癌的 一线药物，尤其对于鳞状细胞癌 效果较好。
多西他赛也可用于卵巢癌、前列 腺癌、膀胱癌等恶性肿瘤的治疗。
03
紫杉醇概述
药物简介
紫杉醇是一种由紫杉树提取的天然化合物，属于植物类抗癌 药物。
紫杉醇具有独特的抗癌机制，能够抑制肿瘤细胞分裂和增殖 ，从而发挥抗肿瘤作用。
作用机制
两者作用机制相似，主要通过抑制微管解聚和干扰细胞分裂增殖 来发挥抗肿瘤作用。
疗效差异
多西他赛在某些肿瘤类型中显示出更高的疗效，例如非小细胞肺 癌和乳腺癌等。
药物动力学比较
吸收
多西他赛口服吸收较差，通常采用静脉注射给药； 紫杉醇则可口服或静脉注射给药。
代谢
多西他赛主要通过肝脏代谢，而紫杉醇则通过多 种酶代谢。
癌效果较好。
作用于微管的抗肿瘤药物的概述 (2)
❖ 但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其开发还 有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理 想等缺点。
紫杉醇类
❖ 脂质体：当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类 似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。
长春碱类
❖ 长春碱类：作用于微管蛋白，干扰蛋白质代谢，抑制RNA多 聚酶的活性，抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜的 运转。
❖ 代表药物：长春新碱、长春地辛、长春瑞滨
名称
注射 用硫 酸长 春新
碱
注射 用硫 酸长 春地 辛
长春碱类
用法用量
不良反应
成人剂量1～2mg(或 1.4mg/m2）年龄大于65 岁者，最大每次1mg。 儿童75μg／kg或 2.0mg/m2,每周1次静脉 注射或冲入。
单 药 剂 量 为 135-200mg/m2 ，①中性粒细胞减少②过敏反应③低血压和心动过缓 在 G-CSF 支 持 下 ， 剂 量 为 ④神经毒性⑤肌肉痛/关节痛⑥ALT，AST，ALP增 250mg/ m2。联合用药剂量 高⑦恶心/呕吐腹泻和口腔粘膜炎⑧注射局部反应⑨ 为 135-175mg/ m2 ， 每 3 周 脱发 重复，共4个周期。
作用于微管的抗肿瘤药物概述
北京昭衍新药研究中心有限公司
抗肿瘤药物分类
1.按药物来源、化学结构，可分为以下几类：
❖ 植物碱类：长春新碱、喜树碱类、紫杉醇等 ❖ 抗代谢类：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷 ❖ 烷化剂类：氮芥类、亚硝脲类、甲磺酸酯类和金属铂类 ❖ 抗生素类：柔红霉素、博来霉素、多柔比星、埃博霉素等 ❖ 激素类 ：甲地孕酮 、芳香化酶抑制剂等
多西他赛(Docetaxel)：一种有效的治疗化疗药物的详细介绍
多西他赛（Docetaxel）：一种有效的治疗化疗药物的详细介绍
摘要：本文将详细介绍多西他赛（Docetaxel），这是一种有效的治疗化疗药物。
多西他赛属于紫杉醇类药物，具有广谱的抗癌作用，可用于乳腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等多种癌症的治疗。
我们将探讨多西他赛的作用机制、药理特点、临床应用、副作用以及注意事项。
1. 作用机制：
-多西他赛通过抑制微管动力学，阻断肿瘤细胞的有丝分裂过程。
-它结合并稳定微管，干扰正常的细胞分裂和生长，导致肿瘤细胞死亡。
2. 药理特点：
-多西他赛通过静脉输注给药，进入血液循环，并迅速分布到全身各组织和肿瘤部位。
-它主要在肝脏代谢，并通过胆汁排泄。
3. 临床应用：
-多西他赛广泛用于多种癌症的治疗，包括但不限于：
-早期和晚期乳腺癌；
-晚期前列腺癌；
-非小细胞肺癌和其他恶性肿瘤。
4. 副作用：
-多西他赛常见的副作用包括恶心、呕吐、脱发、贫血、周围神经病变等。
-稀有但严重的副作用可能包括过敏反应、感染、肝功能异常等。
5. 注意事项：
-使用多西他赛需在严密的医疗监督下进行，并需遵循相关的用药指导和剂量调整。
-患者在治疗期间需要定期进行血常规、肝功能和神经功能监测。
-在使用多西他赛期间，患者需告知医生关于任何新出现的不适或副作用。
请注意，此文提供的是一般性的信息，不适用于个别诊断或治疗。
如果您或他人需使用多西他赛进行癌症治疗，请咨询专业的医生和药剂师，获取确切的用药指导和最合适的治疗方案。
多西他赛化疗方案
多西他赛化疗方案引言多西他赛（docetaxel）是一种广泛应用于恶性肿瘤化疗的药物，属于紫杉醇类抗肿瘤药物。
它通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂，干扰肿瘤细胞DNA复制过程，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生长。
多西他赛常用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的治疗。
本文将详细介绍多西他赛化疗的方案和应用。
多西他赛化疗方案多西他赛可作为单药或联合其他抗肿瘤药物使用。
根据具体情况，医生会综合考虑患者的病情、肿瘤类型、身体状况和预期疗效，制定个体化的化疗方案。
1. 单药多西他赛化疗方案•常规剂量方案：每三周一次，给药剂量为75-100mg/m2。
多西他赛会通过静脉输注的方式给予患者，持续时间约为1小时。
这个方案常用于乳腺癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的治疗。
在每一个疗程结束后，通常会有一至两个星期的休息期。
•加量使用方案：对于耐药性较强的恶性肿瘤，可采用加量使用的方式来提高疗效。
每三周一次，给药剂量为100-120mg/m2。
但需要密切监测患者的反应和毒副作用，以避免不良反应的发生。
2. 联合化疗方案多西他赛也常与其他抗肿瘤药物联合使用，以增强疗效。
常见的联合方案有：•TAC方案：包括多西他赛、阿霉素和环磷酰胺。
该方案常用于乳腺癌术前辅助化疗，目的是缩小肿瘤体积，增加手术切除的可能性。
•DOC/GEM方案：包括多西他赛和吉西他滨。
该方案常用于晚期胃癌、食管癌等消化道恶性肿瘤的治疗。
•DP方案：包括多西他赛和顺铂。
该方案常用于非小细胞肺癌的治疗。
多西他赛化疗的注意事项虽然多西他赛是一种有效的抗肿瘤药物，但在使用过程中仍需注意以下事项：1.用药前需评估患者的全身状况、肝肾功能等，以确定适当的给药剂量和疗程。
2.多西他赛为静脉给药，需要由专业医务人员按照正确的方式进行输注。
患者在输注过程中需密切观察，如有不适应及时报告医生。
3.化疗期间可能出现一系列毒副作用，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等。
患者应密切关注自身状况，并及时与医生沟通。
紫杉醇类抗肿瘤药物的讲解
紫杉醇可以与微管蛋白二聚体以接近1∶1 的比例结合，破 坏微管聚合解聚的动态平衡，使细胞不能正常形成纺锤体 和纺锤丝，从而抑制其正常分裂增殖，并将细胞周期阻断 于G2 /M 期，直至死亡，进而起到抗癌作用。
抗肿瘤药物（二）之
紫杉醇类抗肿瘤药物
红豆杉又称紫杉，为红豆杉科红豆杉属(Taxus)植物，该 属植物全世界约11种，我国有4种1变种，其种子和枝叶在 民间用作利尿和通经药，但未见收载于常用传统中药文献。
1994年红豆杉被我国定为一级珍稀濒危保护植物，同时被 全世界42个有红豆杉的国家称为“国宝”，联合国也明令 禁止采伐，是名符其实的“植物大熊猫”。
紫杉醇注射液
成分：紫杉醇；辅料：聚氧乙烯蓖麻油
性状：无色至淡黄色的澄明黏稠液体
规格：60mg/10ml
适应症：卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌；头颈癌、食管 癌、精原细胞癌。
用法用量：单用135-200mg/m2,联合应用135-175mg/m2, 用生理盐水、5%葡萄糖、5%葡萄糖生理盐水稀释成0.31.2mg/ml溶液，静滴3h
不良反应
过敏反应。
主要毒性包括骨髓抑制( 以粒细胞减少症为主) 、神经毒性 和肌肉毒性。
紫杉醇的毒性呈剂量依赖性,紫杉醇与其他药物配伍用时, 给药顺序对中性粒细胞减少的严重程度有影响。
当顺帕治疗后再紫杉醇静脉输注, 或静脉输注紫杉醇先于 阿霉素或环磷酰胺治疗, 这些给药方案与相反的方案相比 较, 中性粒细胞减少比较严重。
4.胃癌：60mg/m2输注1小时，随后给予顺铂60mg/m2输注13小时（均仅 在用药第1天），顺铂输注结束时开始输注5氟尿嘧啶600mg/m2持续24h静滴，连续5天（21天为一周 期）。
紫杉醇类抗肿瘤药物简介
不良反应
骨髓抑制： ★主要剂量限制性毒性。 ★表现为剂量相关的中性粒细胞减少，有68%的患者 出现严重的中性粒细胞减少，中性粒细胞计数最低点 平均出现在第11天。90%出现贫血（血红蛋白＜ 11g/dL），24%出现严重贫血（血红蛋白＜8g/dL）。
神经系统： ★最常见的表现为轻度麻木和感觉异常。 ★曾有文献报道在滴注时发生癫痫大发作。
与紫杉醇不同的骨髓抑制
★致白细胞的减少呈剂量依赖性而非时间依 赖性。且 可逆转不蓄积。 ★一般给药后7d达到最低点．12-15 d可基本恢复。
多西他赛特点
多西他赛的亲和性为紫杉醇的2倍[4]。 体外试验，多西他赛抗癌活性紫杉醇的10倍。 多西他赛还具有较好的生物利用度、更高的细胞内浓度、 更好的水溶性及优异的抗癌广谱性。
[4]Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151
精品文档紫杉醇紫杉醇脂质体白蛋白结合型紫杉醇1958nci开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968从红豆杉中分离出紫杉醇1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床试验1985临床ii期1991临床iii期1992fda批准上市紫杉醇研发过程1陈力黄亮张伶俐
紫杉醇类抗肿瘤药物简介
药理作用
研究证明[3]其抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱 新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保 持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。 体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使 细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。
泰索帝(多西他赛注射液)
【药品名称】多西他赛注射液【英文或拉丁名】Docetaxel Injection 【汉语拼音】Duoxitasai Zhusheye 【主要成分】多西他赛【化学名】[2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα)]-b-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羰基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环-9-基]酯【结构式及分子式、分子量】分子式:C43H53NO14分子量:807.89【性状】本品为淡黄色的澄明粘稠液体，配有稀释剂[13%(w/w)注射用乙醇水溶液]。
【药理毒理】药理作用多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。
多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。
多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目，这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同。
毒理研究遗传毒性：在CHO-K1细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验中，多西他赛表现出致断裂作用，但在Ames试验和CHO/HGPRT基因突变试验中未见致突变作用。
生殖毒性：在大鼠静脉注射多西他赛0.3mg/kg（按体表面积折算，约为临床推荐剂量的1/50），未见对生育力的损伤，但可引起睾丸重量减轻。
该结果与大鼠和犬10个周期（每21天给药1次，连续6个月）的重复给药试验结果有相关性；大鼠和犬静脉注射剂量分别为5mg/kg和0.375mg/kg时（按体表面积折算，分别约相当于临床推荐剂量的1/3和1/15），可见睾丸萎缩和变性，大鼠在低剂量时增加给药次数也表现出相似的作用。
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泰索帝®浓缩液：80mg/2ml （多西他赛溶于吐温80） 溶剂：6ml乙醇水溶液(13% w/w) 泰索帝®浓缩液：20mg/0.5ml（多西他赛溶于吐温80） 溶剂：1.5ml乙醇水溶液(13% w/w)
紫杉醇： 稳定性，水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设 备不相容，易导致过敏反应
预防性用药
紫杉醇： 采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小时给予，苯海拉明（或其 同类药）50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注，以及在注射紫杉醇之前30－60分 钟给予静脉注射西米替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）
泰索帝： 3周方案： 3天激素预处理：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二 次，连用三天 标准美国方案：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次 共服5次 每周方案： 在泰索帝用药前12小时给予首剂地塞米松8mg，然后每隔12小时给予一次， 共3次
内容
活性物质来源及性状 结构特征 剂型 作用机理 药代动力学 体外活性 耐药性比较 临床适应症 预防性用药 毒副作用
活性物质来源
紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮 无色或微黄色粘稠液体
泰索帝：取自欧洲紫杉针叶 黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂
泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性
结构特征：泰索帝与紫杉醇
相同点： 紫杉类特征结构
4，5位：含O四环结构 不同点：
D：烷氧基 P：苯甲酰苯基 D：羟基 P：乙酰基 泰索帝的取代基团空间位阻小 极性基团亲水性强，因此泰索 帝与微管蛋白的亲和力是紫杉 醇的2倍
剂型
紫杉醇：
30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)／瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有 6mg紫杉醇，527mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（Cremophor EL）和 49.7% USP规格无水乙醇
5
10
15
20
时间(小时)
泰索帝与紫杉醇在P388小鼠白血病细胞株中药代动力学比较 a 10
9
(pmol/106 cell)
8
摄
7
入
6
细
5 4
胞
3
泰索帝® 紫杉醇
2
1
0
b 100
90
流
80 70
出
60
50
60
120
180 时间（分钟）
泰索帝®
细
40
紫杉醇
胞
30
细胞内药物(%)
20
60
120
180 时间（分钟）
•过敏反应 •皮肤及皮下组织异常 •体液潴留 •胃肠道不适 •神经系统异常 •心脏异常 •肝胆系统异常 •脱发 •眼部异常
过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应 体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应
规格/贮藏/有效期
项目
产品
规格
贮藏 有效期
紫杉醇
5ml:30mg 16.7ml:100mg
15--30℃ 24月
泰索帝与紫杉醇的作用机理
微管水平上作用机制
紫杉类
微管蛋白
抑制解聚
微管
促进聚合
紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚
20nm
泰索帝的药代动力学
浓度 (mg/ml)
4 3.75
3.5 3.25
3 2.75
2.5 2.25
2 1.75
1.5 1.25
1 0.75
0.5 0.25
0
0
t 1/2 =4 min t 1/2 = 36 min t 1/2 = 11.1 hour CL= 21 l/h/m2 Vss= 113 l 峰浓度: 3.7mg/ml AUC: 4.6mg/ml.h
帝
的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失
败后
泰索帝FDA及EU批准适应症
1995年 1999年 2000年 2003年 2004年 2004年
2005年
2006年
2006年
FDA批准泰索帝 单药用于MBC二线治疗 FDA批准泰索帝单药用于NSCLC(使用铂类后) FDA批准泰索帝 /阿霉素用于MBC一线治疗 FDA批准泰索帝 /顺铂用于NSCLC一线治疗 FDA批准泰索帝 用于激素抵抗的前列腺癌治疗 FDA和欧盟批准泰索帝联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗 欧洲批准泰索帝＋曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗
泰索帝
1.5ml:20mg 6ml:80mg
2--25℃ 20mg 24月 80mg 36月
35Hale Waihona Puke 300530
7
9
4
8
8
75
1500
18000
150
1700
[IC50(紫杉醇)] [IC50 (泰索帝)]
比值
5.1
8.6
6.0
1.3
2.0
9.3
12.0
11.3
a 使细胞存活率减少50%所需要的药物浓度 b 液体基质中培养 c 琼脂中移生培养
泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.3—12倍
耐药性比较
紫杉醇： 多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药
泰索帝： 对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对泰 索帝的交叉耐药性
临床适应症
紫 适用于治疗一线化疗失败的转移性卵巢
杉
癌患者
醇 适用于治疗综合化疗失败的转移性乳腺 癌或经辅助化疗后六个月内复发的乳腺
癌患者
泰 适用于局部晚期或转移性乳腺癌
索 适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌
2. 在泰索帝用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3) 3. 可逆的及非蓄积性的 4. 很少并发感染及发热
对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药
非血液学不良反应
紫杉醇
泰索帝
•过敏反应 •心血管毒性 •神经毒性 •关节痛/肌肉痛 •胃肠道反应 •脱发 •指甲改变 •皮肤病变 •水肿
泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单
血液学不良反应比较
紫杉醇：
1. 剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长,毒性越大 2. 24小时的毒性比3小时大 3. 中性粒细胞计数平均最低点第11天,第15-21天可恢复
泰索帝：
1. 在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液 学不良反应
泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的3 倍
体外细胞毒作用的比较
细胞株
P388小鼠白血病b SV1Ras4小鼠纤维肉瘤b Calc 18人乳腺癌b HCT116人结肠癌b T24人膀胱癌b KB人表皮样癌b KB人表皮样癌c N417人小细胞肺癌c
IC50a(ng/ml)
泰索帝
紫杉醇
35
180