紫杉醇与泰索帝(多西他赛).ppt
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多西他赛-医肿讲课资料ppt课件
多西他赛新辅助治疗 可手术的乳腺癌
用于可手术乳腺癌的新辅助化疗 －AC→D方案
药 物 ADM CTX DOC 剂量及途径 时间及疗程 d1 q3w×4 60mg/m 2 IV 2 d1 q3w×4 600mg/m IV followed by q3w×4 100mg/m 2 IV(1h) d1
此方案与术前单纯AC方案相比，cCR为 63.6%:40.1% (P<0.001);RR为90.7％:85.5％ (P<0.001),pCR为26.1％:13.7％(P<0.001) 。 术前AC→D各4周期能显著增加cCR和pCR，生存期 结果有待进一步观察。
此方案（TAX306试验）与标准方案AC相比，总有 效率为59％：47％；中位疾病进展时间为37.3月： 31.9月；中位生存时间为22.5月：21.7月。
与AC方案相比，DA方案能显著提高转移性乳腺癌的 肿瘤进展时间和总有效率，但不能显著提高总体生存。
规格
注射液：0.5ml:20mg
1ml:40mg
概
述
通用名：多西他赛注射液 缩 写：DOC 别 名：多烯紫杉醇
作用机制
主要通过与微管蛋白结合，促使微管蛋白聚合并
抑制其解聚，从而抑制细胞的有丝分裂
同紫杉醇相比，多西他赛半衰期更长，能更快地
被肿瘤细胞摄取，在肿瘤细胞内停留的时间更长
臂部，脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有搔痒。 皮疹通常可能在滴注多西紫杉醇后一周内发生， 但可在下次滴注前恢复。 严重症状如皮疹后出现脱皮则极少发生。可能 会发生指（趾）甲病变。 可能发生恶心、呕吐或腹泻等胃肠道反应。
其他不良反应
神经毒性
心血管副作用 脱发 无力 粘膜炎 关节痛和肌肉痛 低血压 注射部位反应
胃癌辅助化疗通用ppt
：主要是新药包括紫杉类药物、奥沙利铂、
伊立替康，卡培他滨 ,替吉奥等,如
、XP 、 SP 方案 等。
第十五页，共七十六页。
第十六页，共七十六页。
胃(Wei)癌辅助化疗进 展
代表方案为FAM方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世 纪80年代提出并且曾经广泛应用。
早(Zao)期报道FAM方案有效率可达50％.后来的多中心研究发现 该方案有效率<20％，MST仅仅5.5～9 个月，而且MMC存在着 延迟性和积累性骨髓抑制，显著而持久.
第二十九页，共七十六页。
V325 II期(Qi)研究
V325 II 期研究主要比(Bi)较DC和DCF方案的优劣
DC方案 DTX 85 mg/m2 IV d 1
DDP 75 mg/m2 , IV d 1
3W
DCF方案 DTX 75 mg/m2 IV d 1
DDP 75 mg/m2 IV d 1
5-Fu 750 mg/(m2 ·d）CIV d1～5 3W
（CPT-11+5-Fu+CF）；
（L-OHP+CF+5-Fu）；
（Xeloda+DDP）
（S-1+DDP）
第二十六页，共七十六页。
第(Di)三代方案新药分类
紫杉类:紫杉醇（Paclitaxel，PTX）和多西紫杉醇
（Docetaxel,TAX）；
第三代铂类:奥沙利铂(Oxaliplatin L-OHP)； 拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康（CPT-11）； 新型口服氟嘧啶类:卡培(Pei)他滨 (Xeloda),替吉奥(S-
第二十四页，共七十六页。
胃(Wei)癌辅助化疗进 展
【优秀资料】多西他赛首次应用的注意事项及过敏反应的处理PPT
多西他赛首次应用的注意事项及过敏反应的处理
优选多西他赛首次应用的注意事项及过敏 反应的处理
紫杉醇类药物
紫杉醇 多西他赛 紫杉醇脂质体 白蛋白结合型紫杉醇
紫杉醇来源于美国西部紫杉树皮中分离得到 多西紫杉醇来源于欧洲针叶为原料的半合成品
适应症
1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。 2.适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是 在以顺铂为主的化疗失后。 3.联合曲妥珠单抗，用于HER-2基因过度表达的转移性乳 腺癌患者的治疗。
所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须 口服糖皮质激素激素化，如地塞米松，在 多西他赛滴注一天前服用，每天16mg， 持续至少3天(或前一天夜晚地塞米松20mg ivgtt)，以预防过敏反应和体液潴留。
多西他赛滴注当天应用地塞米松、苯海拉 明等预防过敏。
过敏反应处理
只有潮红或局部皮肤反应的症状不必中断 治疗
严重过敏反应
较为少见，一旦出现若未及时抢救，往往 可以致死。 常表现为多西他赛输入后很快有低血压和 支气管痉挛为主要表现的过敏反应出现
严重过敏反应处理
急救处理 立即停止输液，更换输液器及液 体，千万不要马上拔出输液针头。因为病人 如果发生过敏性休克时，血压降低，静脉萎 陷，导致穿刺困难。平卧，保持呼吸道通常， 立即给予5L/min鼻导管吸氧，地塞米松 10mg静脉推注，异丙秦25mg肌肉注射， 林格液500mL扩容和心电监测，备好急救 器材进行对症
用法用量
用量：推荐剂量为75mg/m2滴注1h，每3周1 次。
用法用量
临用前将多西他赛所对应的溶剂全部吸入 对应的溶液中，轻轻振摇混合均匀，将混 合后的药瓶室温放置5分钟，然后检查溶液 是否均匀澄明，根据计算病人所用药量， 用注射器吸入混合液，注入5％葡萄糖注射 液或0.9％氯化钠注射液的注射瓶或注射袋 中，轻轻摇动，混合均匀，最终浓度不超 过0.9mg/ml。
优选多西他赛首次应用的注意事项及过敏 反应的处理
紫杉醇类药物
紫杉醇 多西他赛 紫杉醇脂质体 白蛋白结合型紫杉醇
紫杉醇来源于美国西部紫杉树皮中分离得到 多西紫杉醇来源于欧洲针叶为原料的半合成品
适应症
1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。 2.适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是 在以顺铂为主的化疗失后。 3.联合曲妥珠单抗，用于HER-2基因过度表达的转移性乳 腺癌患者的治疗。
所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须 口服糖皮质激素激素化，如地塞米松，在 多西他赛滴注一天前服用，每天16mg， 持续至少3天(或前一天夜晚地塞米松20mg ivgtt)，以预防过敏反应和体液潴留。
多西他赛滴注当天应用地塞米松、苯海拉 明等预防过敏。
过敏反应处理
只有潮红或局部皮肤反应的症状不必中断 治疗
严重过敏反应
较为少见，一旦出现若未及时抢救，往往 可以致死。 常表现为多西他赛输入后很快有低血压和 支气管痉挛为主要表现的过敏反应出现
严重过敏反应处理
急救处理 立即停止输液，更换输液器及液 体，千万不要马上拔出输液针头。因为病人 如果发生过敏性休克时，血压降低，静脉萎 陷，导致穿刺困难。平卧，保持呼吸道通常， 立即给予5L/min鼻导管吸氧，地塞米松 10mg静脉推注，异丙秦25mg肌肉注射， 林格液500mL扩容和心电监测，备好急救 器材进行对症
用法用量
用量：推荐剂量为75mg/m2滴注1h，每3周1 次。
用法用量
临用前将多西他赛所对应的溶剂全部吸入 对应的溶液中，轻轻振摇混合均匀，将混 合后的药瓶室温放置5分钟，然后检查溶液 是否均匀澄明，根据计算病人所用药量， 用注射器吸入混合液，注入5％葡萄糖注射 液或0.9％氯化钠注射液的注射瓶或注射袋 中，轻轻摇动，混合均匀，最终浓度不超 过0.9mg/ml。
多西他赛药物说明书ppt课件
转移性乳腺癌患者的治疗，此类患者先期未接受过转移 性乳腺癌症的化疗；
3.多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺用于淋巴结阳性的乳 腺癌患者的术后辅助化疗。
化疗原则-辅助新辅助
推荐新辅助和辅助方案： 顺铂75mg/m2 d1;多西他赛75mg/m2 d1;21天为1周期，共4周期
化疗原则-一线治疗
已证实顺铂或卡铂和以下药物联用均疗效较好：紫杉醇，多西他赛，吉西 他滨，依托泊苷，长春新碱，培美曲塞及紫杉醇衍生物 新药物/不含铂类的联药方案如有研究显示有效且耐受性好也可选择。（ 如吉西他滨/多西他赛，吉西他滨/长春新碱）
小 时
血液学：
在没有常规接受G-CSF的病人中， 中性粒细胞减少是最常见的血液 学不良反应
在多西他赛用药后平均8天， 中性粒细胞计数降到最低点 (400/mm3)
可逆的及非蓄积性的
很少并发感染及发热
非血液学： 1.过敏反应 2.体液潴留 3.胃肠道不适 4.脱发
对于中性粒细胞的下降， 可以采取G-CSF预防性用药
多西他赛：
1. 在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反 应
2. 在多西他赛用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3) 3. 可逆的及非蓄积性的 4. 很少并发感染及发热
对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药
多西他赛是新一代的紫杉类化疗药物 与紫杉醇相比结构，剂型更合理 与紫杉醇相比更高效，更低毒 与紫杉醇无交叉耐药 与紫杉醇相比有更广的临床适应症 与紫杉醇相比使用更方便
一定要均匀、澄清、透明
总杂质含量在国产多西他赛中含量最低
多帕菲小结
• 1. 与紫杉醇相比更优，无交叉耐药； • 2. 广泛用于非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌的治疗，
3.多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺用于淋巴结阳性的乳 腺癌患者的术后辅助化疗。
化疗原则-辅助新辅助
推荐新辅助和辅助方案： 顺铂75mg/m2 d1;多西他赛75mg/m2 d1;21天为1周期，共4周期
化疗原则-一线治疗
已证实顺铂或卡铂和以下药物联用均疗效较好：紫杉醇，多西他赛，吉西 他滨，依托泊苷，长春新碱，培美曲塞及紫杉醇衍生物 新药物/不含铂类的联药方案如有研究显示有效且耐受性好也可选择。（ 如吉西他滨/多西他赛，吉西他滨/长春新碱）
小 时
血液学：
在没有常规接受G-CSF的病人中， 中性粒细胞减少是最常见的血液 学不良反应
在多西他赛用药后平均8天， 中性粒细胞计数降到最低点 (400/mm3)
可逆的及非蓄积性的
很少并发感染及发热
非血液学： 1.过敏反应 2.体液潴留 3.胃肠道不适 4.脱发
对于中性粒细胞的下降， 可以采取G-CSF预防性用药
多西他赛：
1. 在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反 应
2. 在多西他赛用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3) 3. 可逆的及非蓄积性的 4. 很少并发感染及发热
对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药
多西他赛是新一代的紫杉类化疗药物 与紫杉醇相比结构，剂型更合理 与紫杉醇相比更高效，更低毒 与紫杉醇无交叉耐药 与紫杉醇相比有更广的临床适应症 与紫杉醇相比使用更方便
一定要均匀、澄清、透明
总杂质含量在国产多西他赛中含量最低
多帕菲小结
• 1. 与紫杉醇相比更优，无交叉耐药； • 2. 广泛用于非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌的治疗，
紫杉醇与多西他赛
紫杉醇与多西他赛的比较一、来源:紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮的无色或微黄色粘稠液体（具有毁坏性）多西他赛：来源于欧洲紫杉针叶的黄至棕黄色粘稠液体（具有可再生性）二、结构特征相同点：都是紫杉类特征结构，4、5位均含O四环结构。
不同点：多西他赛相应部位为烷氧基而紫杉醇相应部位为苯甲酰苯基多西他赛相应部位为羟基而紫杉醇相应部位为乙酰基多西他赛取代基团空间位阻小极性基团亲水性强，因此多西他赛与微管蛋白的亲和力是紫杉醇的2倍三、剂型紫杉醇：30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)／瓶。
每毫升无菌注射剂溶液中含有6mg 紫杉醇，527mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（Cremophor EL）和49.7% USP规格无水乙醇。
多西他赛：多西他赛®浓缩液：80mg/2ml （多西他赛溶于吐温80）溶剂：6ml乙醇水溶液(13% w/w)多西他赛®浓缩液：20mg/0.5ml（多西他赛溶于吐温80）溶剂：1.5ml乙醇水溶液(13% w/w)紫杉醇：稳定性及水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设备不相容，易导致过敏反应四、作用机理：五、药代动力学多西他赛：六、体外细胞毒作用的比较a 使细胞存活率减少50%所需要的药物浓度b 液体基质中培养c 琼脂中移生培养多西他赛在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.3—12倍七、耐药性比较⏹紫杉醇：多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药⏹多西他赛：对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对多西他赛的交叉耐药性八、临床适应症多西他赛FDA及EU批准适应症⏹1995年FDA批准多西他赛单药用于MBC二线治疗⏹1999年FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后)⏹2000年FDA批准多西他赛/阿霉素用于MBC一线治疗⏹2003年FDA批准多西他赛/顺铂用于NSCLC一线治疗⏹2004年FDA批准多西他赛用于激素抵抗的前列腺癌治疗⏹2004年FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌辅助化疗⏹2005年欧洲批准多西他赛＋曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性的转移性乳腺癌⏹2006年FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期胃癌的治疗⏹2006年FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈部鳞状细胞癌的治疗九、预防性用药⏹紫杉醇：采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小时给予，苯海拉明（或其同类药）50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注，以及在注射紫杉醇之前30－60分钟给予静脉注射西米替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）⏹多西他赛：3周方案：⏹3天激素预处理：在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次，连用三天⏹标准美国方案：在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次共服5次每周方案：⏹在多西他赛用药前12小时给予首剂地塞米松8mg，然后每隔12小时给予一次，共3次多西他赛的预处理要求及方法较紫杉醇简单十、血液学不良反应比较⏹紫杉醇：1.剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长,毒性越大2.24小时的毒性比3小时大3.中性粒细胞计数平均最低点第11天,第15-21天可恢复⏹多西他赛：1.在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应2.在多西他赛用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3)3.可逆的及非蓄积性的4.很少并发感染及发热对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药十一、非血液学不良反应紫杉醇•过敏反应•心血管毒性•神经毒性•关节痛/肌肉痛•胃肠道反应•脱发•指甲改变•皮肤病变•水肿多西他赛•过敏反应•皮肤及皮下组织异常•体液潴留•胃肠道不适•神经系统异常•心脏异常•肝胆系统异常•脱发•眼部异常过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应十二、临床差异转移性或局部晚期乳腺癌的化疗比较泰索帝或紫杉醇治疗MBC的III期临床试验⏹泰索帝治疗组的缓解率高于紫杉醇-在可评价人群中达到明显统计学意义(37.4% vs 26.4% p=0.02)⏹泰索帝治疗组3/4度血液学和非血液学不良反应的发生率较高⏹泰索帝治疗组的到疾病进展时间(TTP)明显优于紫杉醇组(5.7 mos vs 3.6 mos p<0.0001)⏹泰索帝治疗组的总生存明显优于紫杉醇组(15.4 mos vs 12.7 mos p=0.03)⏹这个研究结果与其它II期和III期临床试验的结果相一致HER2阳性晚期乳腺癌的治化疗⏹对于处于进展期HER 2+脏器转移的患者，泰索帝和赫赛汀®联合治疗与泰索帝®单药治疗作为一线方案相比：⏹生存期延长> 8 个月⏹TTP几乎增倍⏹有效期持续时间超过2倍⏹耐受性良好⏹使用方便国外新批准适应症⏹2004年8月23日FDA批准TAC辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌⏹2005年1月11日欧盟批准泰索帝治疗乳腺癌两项新适应症, 包括⏹1）TAC方案用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者的辅助化疗。
紫杉类药物的合理应用 ppt课件
的长春花碱、长春花新碱、秋水仙碱等作用相反，紫杉醇 在低浓度下（0．25μm）就催化微管蛋白迅速合成微管并 结合到微管上，起稳定和防止微管解聚作用。正常微管在 4 ℃低温或 Ca2+存在下便可解聚，而紫杉醇作用后的微 管则不发生解聚。对迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇冻 结有丝分裂纺锤体，从而使肿瘤细胞停在G2期和M期， 直至死亡。
•用前法 30~60分钟肌注或口服苯海拉明50mg
浓度：0.3~1.2mg/ml
•溶媒静：注尽5%量N西缩S、短咪5输%注替G时S 间丁，3但0不0应少m于g3小或时雷尼替丁50mg， 剂量持：1续35~11575mmgi/nm2以，3~上4周重复
不• 良心反电应监测、血氧饱和度监测
•过敏反应 •骨髓抑制（最常见的剂量限制性毒性，延长注药时间会更加严重） •神经毒性（与累积剂量相关） •心血管毒性 •关节、肌肉酸痛（发生率、严重性呈明显剂量依赖性，且在应用G-CSF者中更常见） •胃肠道反应 •其他（肝毒性、脱发等）
• 使用本药后立即给予表阿霉素，可加重本药毒性。 • 在使用酮康唑治疗的患者，紫杉醇代谢有受抑制的可能性
紫杉类药物的合理应用
• 对紫杉醇过敏者 • 对聚氧乙烯蓖麻油或用其配置的药物过敏
者，如环孢霉素浓缩液、替尼泊苷浓缩注 射液 • 因其赋形剂中含酒精，故对酒精过敏者禁 用 • 有心脏传导障碍、低血压、周围神经系统 障碍者慎用 • 白细胞低于1.5*109/L，中性粒细胞低于 1*109/L者
紫杉类药物的合理应用
• 本药与顺铂、卡铂联用时，由于铂剂对细胞色素P450的调 节作用，使紫杉醇的清除率降低约1/3 ，故先用紫杉醇后 用铂剂的毒副作用小。若先使用铂剂，则骨髓抑制更严重。 （紫杉醇先用）
• 与阿霉素合用，研究表明先给本药24小时持续滴注，再给 阿霉素48小时持续滴注，先用紫杉醇可明显降低阿霉素的 清除率，加重中性粒细胞减少和口腔炎。（紫杉醇后用）
•用前法 30~60分钟肌注或口服苯海拉明50mg
浓度：0.3~1.2mg/ml
•溶媒静：注尽5%量N西缩S、短咪5输%注替G时S 间丁，3但0不0应少m于g3小或时雷尼替丁50mg， 剂量持：1续35~11575mmgi/nm2以，3~上4周重复
不• 良心反电应监测、血氧饱和度监测
•过敏反应 •骨髓抑制（最常见的剂量限制性毒性，延长注药时间会更加严重） •神经毒性（与累积剂量相关） •心血管毒性 •关节、肌肉酸痛（发生率、严重性呈明显剂量依赖性，且在应用G-CSF者中更常见） •胃肠道反应 •其他（肝毒性、脱发等）
• 使用本药后立即给予表阿霉素，可加重本药毒性。 • 在使用酮康唑治疗的患者，紫杉醇代谢有受抑制的可能性
紫杉类药物的合理应用
• 对紫杉醇过敏者 • 对聚氧乙烯蓖麻油或用其配置的药物过敏
者，如环孢霉素浓缩液、替尼泊苷浓缩注 射液 • 因其赋形剂中含酒精，故对酒精过敏者禁 用 • 有心脏传导障碍、低血压、周围神经系统 障碍者慎用 • 白细胞低于1.5*109/L，中性粒细胞低于 1*109/L者
紫杉类药物的合理应用
• 本药与顺铂、卡铂联用时，由于铂剂对细胞色素P450的调 节作用，使紫杉醇的清除率降低约1/3 ，故先用紫杉醇后 用铂剂的毒副作用小。若先使用铂剂，则骨髓抑制更严重。 （紫杉醇先用）
• 与阿霉素合用，研究表明先给本药24小时持续滴注，再给 阿霉素48小时持续滴注，先用紫杉醇可明显降低阿霉素的 清除率，加重中性粒细胞减少和口腔炎。（紫杉醇后用）
紫杉类抗肿瘤药物特点及临床合理应用PPT资料41页
紫杉类药物简介
王毅刚 陕西省核工业二一ห้องสมุดไป่ตู้医院药剂科
紫衫类药物
1.紫杉类药物概况 2.具体品种及特点 3.经典临床研究
紫杉醇（PTX）
20世纪60年代末由美国Wani从太平洋短叶紫杉的树皮中 提取， 1992 FDA批准上市。
• 英文名：Paclitaxel • 分子式：C47H51NO4 • 水溶性：0.7mg/ml • 稳定性：
1971
完成结构鉴定
1979
发表作用机制
1983
临床Ⅰ试验
1985
临床II期
1991
临床III期
1992
FDA批准上市
national cancer institute （NCI））
Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.2019(172)1-15.
多西他赛（TXT）
尤启东主编. 药物化学 .人民卫生出版社.2019年7版：286-288
多西他赛（泰索帝）FDA及EU批准适应症
2019年 2019年 2000年 2019年 2019年 2019年
2019年
2019年
2019年
FDA批准多西他赛 单药用于MBC二线治疗 FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后) FDA批准多西他赛 /阿霉素用于MBC一线治疗 FDA批准多西他赛 /顺铂用于NSCLC一线治疗 FDA批准多西他赛 用于激素抵抗的前列腺癌治疗 FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗 欧洲批准多西他赛＋曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗
王毅刚 陕西省核工业二一ห้องสมุดไป่ตู้医院药剂科
紫衫类药物
1.紫杉类药物概况 2.具体品种及特点 3.经典临床研究
紫杉醇（PTX）
20世纪60年代末由美国Wani从太平洋短叶紫杉的树皮中 提取， 1992 FDA批准上市。
• 英文名：Paclitaxel • 分子式：C47H51NO4 • 水溶性：0.7mg/ml • 稳定性：
1971
完成结构鉴定
1979
发表作用机制
1983
临床Ⅰ试验
1985
临床II期
1991
临床III期
1992
FDA批准上市
national cancer institute （NCI））
Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.2019(172)1-15.
多西他赛（TXT）
尤启东主编. 药物化学 .人民卫生出版社.2019年7版：286-288
多西他赛（泰索帝）FDA及EU批准适应症
2019年 2019年 2000年 2019年 2019年 2019年
2019年
2019年
2019年
FDA批准多西他赛 单药用于MBC二线治疗 FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后) FDA批准多西他赛 /阿霉素用于MBC一线治疗 FDA批准多西他赛 /顺铂用于NSCLC一线治疗 FDA批准多西他赛 用于激素抵抗的前列腺癌治疗 FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗 欧洲批准多西他赛＋曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗
多西他赛产品介绍完整版PPT
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3.7%
CHF=充血性心衰
MBC--多西他赛单药治疗的III期
41个中心临床研究（TAX303）
结论：
在转移性乳腺癌治疗中，多西他赛是唯一显示出比 阿霉素有明显更高缓解率的单药
两组终点TTP相近，Doce.组26周VS阿组21周（p=0.45)
多西他赛具有可预期及 易于处理的安全特征，阿霉素 治疗的相关心脏毒性无法预期，不可逆，故其治疗组 有更多的毒性死亡
大规模，多中心临床试验证实： 多西他赛治疗转移性乳腺癌具有高度活性
多西他赛联合阿霉素是否可取代传统方案而成为 转移性乳腺癌的一线治疗？
国际多中心随机III期临床研究 （TAX306）
多西他赛+阿霉素与环磷酰胺+阿霉素 一线治疗转移性乳腺癌的疗效比较
（TAX306）研究设计
MBC患者分为：（50个中心） n=213 AD组：阿霉素50mg/m2+多西他赛75mg/ m2 n=210 AC组：阿霉素60mg/m2+环磷酰胺600mg/ m2 均为第一天给药，每21天为一周期
多西他赛，新一代半合成紫杉类衍生物
本品英文名：Docetaxel
主要成分：多西他赛（多西紫杉醇） 药理毒理： 体外实验表明，奥名润抗肿瘤谱广，对各类人移植性 肿瘤所造成的晚期小鼠肿瘤模型均有抗肿瘤活性 在克隆形成试验中，奥名润对新切除的肿瘤细胞也有
细胞毒作用 奥名润在细胞内浓度高且潴留时间长，对过度表达
--更高的疗效（ORR，TTP，TTF） --不增加阿霉素心脏毒性 --在预后较差的患者中维持更高的疗效
多西他赛/阿霉素（AT）是唯一被EU批准用于一线 治疗局部晚期或转移性乳腺癌的紫杉类联合化疗方案
多西他赛用于乳腺癌的辅助化疗中是否存在优势？
3.7%
CHF=充血性心衰
MBC--多西他赛单药治疗的III期
41个中心临床研究（TAX303）
结论：
在转移性乳腺癌治疗中，多西他赛是唯一显示出比 阿霉素有明显更高缓解率的单药
两组终点TTP相近，Doce.组26周VS阿组21周（p=0.45)
多西他赛具有可预期及 易于处理的安全特征，阿霉素 治疗的相关心脏毒性无法预期，不可逆，故其治疗组 有更多的毒性死亡
大规模，多中心临床试验证实： 多西他赛治疗转移性乳腺癌具有高度活性
多西他赛联合阿霉素是否可取代传统方案而成为 转移性乳腺癌的一线治疗？
国际多中心随机III期临床研究 （TAX306）
多西他赛+阿霉素与环磷酰胺+阿霉素 一线治疗转移性乳腺癌的疗效比较
（TAX306）研究设计
MBC患者分为：（50个中心） n=213 AD组：阿霉素50mg/m2+多西他赛75mg/ m2 n=210 AC组：阿霉素60mg/m2+环磷酰胺600mg/ m2 均为第一天给药，每21天为一周期
多西他赛，新一代半合成紫杉类衍生物
本品英文名：Docetaxel
主要成分：多西他赛（多西紫杉醇） 药理毒理： 体外实验表明，奥名润抗肿瘤谱广，对各类人移植性 肿瘤所造成的晚期小鼠肿瘤模型均有抗肿瘤活性 在克隆形成试验中，奥名润对新切除的肿瘤细胞也有
细胞毒作用 奥名润在细胞内浓度高且潴留时间长，对过度表达
--更高的疗效（ORR，TTP，TTF） --不增加阿霉素心脏毒性 --在预后较差的患者中维持更高的疗效
多西他赛/阿霉素（AT）是唯一被EU批准用于一线 治疗局部晚期或转移性乳腺癌的紫杉类联合化疗方案
多西他赛用于乳腺癌的辅助化疗中是否存在优势？
多西他赛产品介绍完整版PPT
TAX306:安全性结果
两组主要的急性3/4级不良事件是自然状况下的血液学 毒性，表现为3/4级粒细胞减少和粒细胞减少性发热 在没有造血生长因子预防性应用下，AD的中性粒细胞 减少性发热比例较高，但很少伴感染，不引起意外败血 症死亡。
3/4级的严重非血液学毒性均小于10% 。AD：腹泻 （8%）， 严重虚弱（8%），水肿（1%）
TAX306:安全性结果
比较AC方案，多西他赛+阿霉素的心脏毒性更低
2.8%
3.8%
临床充血性心衰发生率
多西他赛与阿霉素之间无药代动力学影响。联用多西他赛，
不增加蒽环类引起的心脏毒性，维持了阿霉素的剂量强度，
而紫杉醇在与蒽环类联用时，因其能对阿霉素的药代动力
学产生影响，可导致两药联用时心脏毒性增加
缓解率：
治疗百分率 （%）
ITT治疗患者
内脏转移患者
对其它化疗 方案耐药患者
多西他赛组 （n=161）
45.3 46.3
47.4
阿霉素组 （ n= 165）
29.7 29.4
24.7
多西他赛100 mg/ m2 q3wks, 1小时静滴 阿霉素75 mg/ m2 q3wks，15-20分钟静滴
Stephen Chan,et al.Journal of Clinical Oncology.1999;17(8):2341-2354
乳腺癌化疗进展
• 70年代：在应用蒽环类药物之前： CMF方案（环磷酰胺+甲氨碟磷+5-FU）
• 80年代：蒽环类 联合治疗AC、FAC、AVCMF等 续贯和交替治疗
• 90年代：紫杉类药物（紫杉醇/多西紫杉醇） 续贯治疗：A T C 或AC T 联合治疗：TA、TAC
常用化疗药物介绍 PPT课件
常用化疗药物介绍
常用化疗药物的应用
吉西他滨(健择、泽菲)
• 新一代的抗代谢类肿瘤药物，是30多年来首次 被美国FDA批准的治疗晚期胰腺癌的药物。还 可用于非小细胞肺癌，膀胱癌和乳腺癌等 • 可以和多种抗癌药物联合，如顺铂，阿霉素， 紫杉醇等 • 毒副反应：骨髓抑制
常用化疗药物的应用
紫杉醇(泰素、特素)
草酸铂 130mg/(m2*d) IV gtt 2h day1 q2-FU 400mg/(m2*d) IV Bolus 2.4g/(m2*d)CIV 48h day1,2 q2w
常用化疗药物的应用
希罗达
• 一种新型的氟脲嘧啶衍生物，它口服经肠道吸收后， 在肝脏及肿瘤中经三重酶的活化而转化成5-FU。其 最后一步转化，由脱氧氟脲苷经胸苷磷酸化酶（TP） 转化成5-FU • 由于肿瘤组织中TP酶活性明显高于正常组织，因此 有较高的选择性 • 适应症：乳腺癌和大肠癌，2150mg/m2/天 ，分2次 口服，连服14天，休息7天为1周期 • 毒副反应：手足综合症，皮肤色素沉着，腹泻等， 血液毒性轻微
• 从短叶紫杉中提取或半合成,作用于细胞微管/微管 蛋白系统，导致微管束的排列异常，形成星状体， 使纺锤体失去正常功能，从而导致细胞死亡 • 主要用于治疗乳腺癌卵巢癌，对食管癌、胃癌、大 肠癌等也有一定疗效 • 常用剂量135~175mg/m2 • 毒副反应：骨髓抑制，过敏反应，脱发，心血管毒 性
常用化疗药物的应用
胃癌
FOLFOX4方案
草酸铂 85mg/(m2*d) IV gtt 2h (Oxaliplatin) 亚叶酸钙 200mg/(m2*d) IV gtt 2h (Leucovorin) 5-FU (Fluorouracil) 400mg/(m2*d) IV Bolus 600mg/(m2*d) CIV 22h day1 q2w day1,2 q2w day1,2 day1,2 q2w
常用化疗药物的应用
吉西他滨(健择、泽菲)
• 新一代的抗代谢类肿瘤药物，是30多年来首次 被美国FDA批准的治疗晚期胰腺癌的药物。还 可用于非小细胞肺癌，膀胱癌和乳腺癌等 • 可以和多种抗癌药物联合，如顺铂，阿霉素， 紫杉醇等 • 毒副反应：骨髓抑制
常用化疗药物的应用
紫杉醇(泰素、特素)
草酸铂 130mg/(m2*d) IV gtt 2h day1 q2-FU 400mg/(m2*d) IV Bolus 2.4g/(m2*d)CIV 48h day1,2 q2w
常用化疗药物的应用
希罗达
• 一种新型的氟脲嘧啶衍生物，它口服经肠道吸收后， 在肝脏及肿瘤中经三重酶的活化而转化成5-FU。其 最后一步转化，由脱氧氟脲苷经胸苷磷酸化酶（TP） 转化成5-FU • 由于肿瘤组织中TP酶活性明显高于正常组织，因此 有较高的选择性 • 适应症：乳腺癌和大肠癌，2150mg/m2/天 ，分2次 口服，连服14天，休息7天为1周期 • 毒副反应：手足综合症，皮肤色素沉着，腹泻等， 血液毒性轻微
• 从短叶紫杉中提取或半合成,作用于细胞微管/微管 蛋白系统，导致微管束的排列异常，形成星状体， 使纺锤体失去正常功能，从而导致细胞死亡 • 主要用于治疗乳腺癌卵巢癌，对食管癌、胃癌、大 肠癌等也有一定疗效 • 常用剂量135~175mg/m2 • 毒副反应：骨髓抑制，过敏反应，脱发，心血管毒 性
常用化疗药物的应用
胃癌
FOLFOX4方案
草酸铂 85mg/(m2*d) IV gtt 2h (Oxaliplatin) 亚叶酸钙 200mg/(m2*d) IV gtt 2h (Leucovorin) 5-FU (Fluorouracil) 400mg/(m2*d) IV Bolus 600mg/(m2*d) CIV 22h day1 q2w day1,2 q2w day1,2 day1,2 q2w
多西他赛临床治疗肺癌PPT
胰腺癌 1.7%
慢性白血病 1.1%
3.0%
非小细胞肺 癌 小细胞肺癌
Rank Top1 Top2 Top3 Top4 Top5 Top6 Top7 Top8 Top9 Top10
Male 肺癌 胃癌 肝癌 结直肠癌 食管癌 膀胱癌 胰腺癌 白血病 淋巴瘤 脑肿瘤
Female 乳腺癌
肺癌 结直肠癌
胃癌 肝癌 卵巢癌 胰腺癌 食管癌 子宫内膜癌 脑肿瘤
很好的疗效。
维持治疗
• 在2007年ASCO的LBA7516试验显示：一线化疗后立即给多西他 赛维持与进展后再二线治疗相比PFS延长3.7个月（6.5m vs
2.8m, p<0.0001）。
• 2008年ASCO年会推荐多西他赛用于晚期一线治疗后维持治疗。
非小细胞肺癌二线治疗
3种药物经美FDA批准用于二线：多西他赛、 培美曲塞、酪氨酸激酶抑制剂(Erlotinib)； 在二线治疗的研究中，DOC在生存期和QOL 上与BSC，IFO 和NVB相比都更有优势。
多西他赛临床治疗肺癌
主要内容
1
NSCLC治疗概况
2 新一代紫杉类抗癌药物
3 多西紫杉醇在NSCLC的临床应用
肺癌概况
肺癌为肿瘤发病第1疾病 且发病率呈逐年增高
大约30-40%NSCLC患者在
诊断时已经出现远处的转移病灶
在肺癌领域，个体化治疗开创了 新时代
中国肿瘤分布及发病率
肿瘤类型分布
中国肿瘤发病率
Docetaxel Pemetrexed Cisplatin & Docetaxel Cisplatin & Gemcitabin
e
Synovate Tandem Oncology Monitor 2008 full years date all NSCLC patients (N=1761)
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帝
的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失
败后
泰索帝FDA及EU批准适应症
1995年 1999年 2000年 2003年 2004年 2004年
2005年
2006年
2006年
FDA批准泰索帝 单药用于MBC二线治疗 FDA批准泰索帝单药用于NSCLC(使用铂类后) FDA批准泰索帝 /阿霉素用于MBC一线治疗 FDA批准泰索帝 /顺铂用于NSCLC一线治疗 FDA批准泰索帝 用于激素抵抗的前列腺癌治疗 FDA和欧盟批准泰索帝联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗 欧洲批准泰索帝＋曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗
2. 在泰索帝用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3) 3. 可逆的及非蓄积性的 4. 很少并发感染及发热
对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药
非血液学不良反应
紫杉醇
泰索帝
•过敏反应 •心血管毒性 •神经毒性 •关节痛/肌肉痛 •胃肠道反应 •脱发 •指甲改变 •皮肤病变 •水肿
紫杉醇： 多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药
泰索帝： 对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对泰 索帝的交叉耐药性
临床适应症
紫 适用于治疗一线化疗失败的转移性卵巢
杉
癌患者
醇 适用于治疗综合化疗失败的转移性乳腺 癌或经辅助化疗后六个月内复发的乳腺
癌患者
泰 适用于局部晚期或转移性乳腺癌
索 适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌
•过敏反应 •皮肤及皮下组织异常 •体液潴留 •胃肠道不适 •神经系统异常 •心脏异常 •肝胆系统异常 •脱发 •眼部异常
过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应 体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应
规格/贮藏/有效期
项目
产品
规格
贮藏 有效期
紫杉醇
5ml:30mg 16.7ml:100mg
泰索帝与紫杉醇的作用机理
微管水平上作用机制
ห้องสมุดไป่ตู้
紫杉类
微管蛋白
抑制解聚
微管
促进聚合
紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚
20nm
泰索帝的药代动力学
浓度 (mg/ml)
4 3.75
3.5 3.25
3 2.75
2.5 2.25
2 1.75
1.5 1.25
1 0.75
0.5 0.25
0
0
t 1/2 =4 min t 1/2 = 36 min t 1/2 = 11.1 hour CL= 21 l/h/m2 Vss= 113 l 峰浓度: 3.7mg/ml AUC: 4.6mg/ml.h
5
10
15
20
时间(小时)
泰索帝与紫杉醇在P388小鼠白血病细胞株中药代动力学比较 a 10
9
(pmol/106 cell)
8
摄
7
入
6
细
5 4
胞
3
泰索帝® 紫杉醇
2
1
0
b 100
90
流
80 70
出
60
50
60
120
180 时间（分钟）
泰索帝®
细
40
紫杉醇
胞
30
细胞内药物(%)
20
60
120
180 时间（分钟）
泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的3 倍
体外细胞毒作用的比较
细胞株
P388小鼠白血病b SV1Ras4小鼠纤维肉瘤b Calc 18人乳腺癌b HCT116人结肠癌b T24人膀胱癌b KB人表皮样癌b KB人表皮样癌c N417人小细胞肺癌c
IC50a(ng/ml)
泰索帝
紫杉醇
35
180
泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性
结构特征：泰索帝与紫杉醇
相同点： 紫杉类特征结构
4，5位：含O四环结构 不同点：
D：烷氧基 P：苯甲酰苯基 D：羟基 P：乙酰基 泰索帝的取代基团空间位阻小 极性基团亲水性强，因此泰索 帝与微管蛋白的亲和力是紫杉 醇的2倍
剂型
紫杉醇：
30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)／瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有 6mg紫杉醇，527mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（Cremophor EL）和 49.7% USP规格无水乙醇
35
300
5
30
7
9
4
8
8
75
1500
18000
150
1700
[IC50(紫杉醇)] [IC50 (泰索帝)]
比值
5.1
8.6
6.0
1.3
2.0
9.3
12.0
11.3
a 使细胞存活率减少50%所需要的药物浓度 b 液体基质中培养 c 琼脂中移生培养
泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.3—12倍
耐药性比较
泰索帝：
泰索帝®浓缩液：80mg/2ml （多西他赛溶于吐温80） 溶剂：6ml乙醇水溶液(13% w/w) 泰索帝®浓缩液：20mg/0.5ml（多西他赛溶于吐温80） 溶剂：1.5ml乙醇水溶液(13% w/w)
紫杉醇： 稳定性，水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设 备不相容，易导致过敏反应
泰索帝新一代的紫杉类化疗药
-----泰索帝与紫杉醇的区别 赛诺菲-安万特 肿瘤部
内容
活性物质来源及性状 结构特征 剂型 作用机理 药代动力学 体外活性 耐药性比较 临床适应症 预防性用药 毒副作用
活性物质来源
紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮 无色或微黄色粘稠液体
泰索帝：取自欧洲紫杉针叶 黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂
泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单
血液学不良反应比较
紫杉醇：
1. 剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长,毒性越大 2. 24小时的毒性比3小时大 3. 中性粒细胞计数平均最低点第11天,第15-21天可恢复
泰索帝：
1. 在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液 学不良反应
预防性用药
紫杉醇： 采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小时给予，苯海拉明（或其 同类药）50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注，以及在注射紫杉醇之前30－60分 钟给予静脉注射西米替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）
泰索帝： 3周方案： 3天激素预处理：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二 次，连用三天 标准美国方案：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次 共服5次 每周方案： 在泰索帝用药前12小时给予首剂地塞米松8mg，然后每隔12小时给予一次， 共3次