脚桥核的功能和临床应用研究进展

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干细胞的研究进展及临床应用

干细胞的研究进展及临床应用摘要由于干细胞的多潜能性，使得干细胞是人类疾病治疗的前景可观的细胞来源。

随着对干细胞研究的不断扩展，干细胞用于疾病的临床治疗也在不断地发展，再加上各国政府的支持，干细胞的研究有望为疾病的临床治疗开辟新的天地。

本文中结了近几年来干细胞的研究进展以及其临床应用的现状。

关键词干细胞研究进展临床应用1干细胞的研究进展1964 年Lewis Kleinsmith and Barry Pierce 第一次分离和培养了畸胎瘤组织块的干细胞，1981年英国的Evans和Kaufman用延缓着床的胚泡首次成功地分离了小鼠胚胎干细胞,从而在全球掀起了有关干细胞的研究热潮。

1997年2月英国苏格兰罗斯林研究所威尔穆特博士等成功克隆出“多利”绵羊，1998年11月,美国Thomson和Gearhart分别用胚胎干细胞和胚胎生殖细胞建立了人的胚胎干细胞系,在体细胞与生殖细胞间架起了桥梁,为研究胚胎干细胞的发育,在体外培养人体细胞和组织,利用ES细胞治疗疾病提供了广阔的发展前景。

此后,干细胞的研究便进入了一个全新的时代。

Friedenstein证明来自BM的成纤维细胞样细胞在体内具有成骨的作用，这种细胞被认为是MSC，到1990s确定了MSC可以从不同于BM的来源分离出来（Erices A, Conget P, Minguell JJ. Mesenchymal progenitor cells in human umbilical cord blood. Br J Haematol 2000;109(1):235–242）。

现在整个医学界进入了用脂肪组织分化来的MSC用于组织损伤的状态。

间充质干细胞是潜在的治疗人类疾病的丰富的来源，一些临床试验正在运用这一丰富的来源。

2006年Takahashi and Y amanaka第一次成功的用Oct3/4，Sox2，Kif4和c-Myc四个因子将鼠的纤维细胞诱导成为具有干细胞特性的细胞即诱导多能干细胞。

桥臂病变的临床病因学研究进展

桥臂病变的临床病因学研究进展桥臂又称小脑中脚，是3对小脑脚中最大者，是连接大脑皮质和脑桥、小脑的中继站。

近年来，关于桥臂病变的病例报道及研究明显增加，本文主要对桥臂病变的临床病因学研究进展进行探讨及总结。

01、桥臂的解剖及血供特点1.1 桥臂的解剖特点桥臂位于桥脑被盖部外侧，由连接桥脑和小脑的纤维束组成。

纤维的排列分为横向和纵向，纵向由皮质脊髓束、皮质脑桥束、皮质延髓束组成，穿过桥脑中央腹部，桥脑核与纵向纤维形成桥脑小脑束，向后延伸并从桥脑后方横向穿过桥脑中线进入小脑，呈扇形至小脑半球和桥旁，同时桥脑核通过内囊和大脑脚接受大脑皮质的非交叉投射，调整躯体动作的协调、精准。

1.2 血供桥臂的血供主要由小脑前下动脉（AICA）和小脑上动脉（SCA）供应，AICA和SCA的末端在此连接成网，形成供血分水岭区域。

由于该部位变异多，小脑后下动脉（PICA）也可参与分水岭供血，75%的AICA起源于基底动脉（BA），少数源于椎动脉（VA），也可见AICA和SCA共同起源于VA，极少数由BA发出的小血管代替，几乎没有侧支循环。

02、临床病因学2.1 脑血管病桥臂梗死约占脑梗死的0.12%，可能与其特殊的组织结构及血供相关。

梗死机制并不完全明确，单侧桥臂梗死多见，约占所有桥臂梗死的94.4%，且66.7%合并后循环其它部位梗死，孤立单侧桥臂梗死和双侧桥臂梗死相对少见。

孤立单侧桥臂梗死大多见于AICA梗死，占所有AICA梗死的的0.9%。

眩晕和小脑性共济失调是AICA梗死的突出特征，且常伴有听力受损，还可有外展神经、面神经麻痹、Hornor征等。

Katsuhiko等认为AICA的主要梗死机制是AICA或其分支动脉粥样硬化导致近端血栓形成或心源性栓塞，当狭窄位于BA近端或VA远端时，大动脉粥样硬化是主要原因，当狭窄位于VA的近端时，动脉到动脉栓塞为主要机制。

此外，孤立的AICA支配区梗死的发病机制可能是基底动脉粥样硬化斑块延伸至AICA阻塞管腔，AICA合并其它部位梗死的发病机制可能是颅内外大动脉狭窄或闭塞导致的低灌注。

锥体外系功能解剖

大脑皮层
纹状体 D2 ACh D1
SNc (DA)
GPi-SNr复合体
丘脑VA/VL
GABA
GABA
Glu
Glu
外侧苍白球
丘脑底核
GABA
GABA
Glu
Glu
黑质DA神经元减少，直接通路活动减弱，间接通路活动增强——运动减少 PD、苍白球毁损术、STN高频刺激
添加标题
Obeso, J. A., et al. (2014).The Lancet
添加标题
”
基底节运动功能
单击此处添加正文，文字是您思想的提炼，请尽量言简意赅地阐述观点。
调节随意运动的稳定性、协调性
01
单击此处添加正文，文字是您思想的提炼，请尽量言简意赅地阐述观点。
维持和调节身体姿态、肌张力
02
锥体外系功能解剖
单击此处添加您的正文
锥体外系
CONTENTS
指锥体系以外的所有运动相关的神经核和神经传导束
01
前庭-小脑系统
02
基底节系统
03
其他皮层（运动前区、辅助运动区）丘脑红核网状结构脚桥核PPN 中缝核RN 蓝斑LC ……
04
《锥体外系疾病》刘道宽蒋雨平
05
尾状核 CN
丘脑VA/VL
GABA
GABA
Glu
Glu
皮质-皮质环路
大脑皮层
纹状体 D2 ACh D1
SNc (DA)
GPi-SNr复合体
丘脑VA/VL
GABA
GABA
Glu
Glu
外侧苍白球
丘脑底核
GABA
GABA
Glu
皮层-皮层通路直接通路&间接通路

脚桥核与帕金森病关系的研究

明显而紧凑的大神经元，范围很其小，在ＰＮ尾端的背外侧可见。仅Ｐ于小脑上脚和中央被盖束中的小或中等神经元组成，成了ＰＮ的主形Ｐ
ｆ
ｗｒｌｔｄｔｅｕｃｌｐｎｉｅｎｃｅｓｗｈｃｌｙｄａｓｇｉｃｔｌｎｔｅｍｏｅｎｅｕａｉｎａｈｎｅｒａｅｏｐｄｎｕｏｅｅｏｔｕｌｕ，ｉｈｐａｅｉｎｆａｅｉｈｖｍｅｔｇｌｔ８ｔｅｉ－ｎｉｎｒｏｒｏ
桥核有关，桥核作为基底节和脊髓的中介核团起着重要的运动调控作用。动物实验和Ｉ研核柱从脑桥与中脑交接平面，至红脚临床上究显示低频电刺激脚桥核可明显改善帕金森运动不能症状。文章针对脚桥核的解剖、生理、经神
Ａｓｒｃ：ａｉｓｎｓｉａｅ（Ｄ）ｉａｐｏｒｓｅｅｒｄｇｎｒｔｅｄｓｒｅ，ｓｌｎｏ山ｅｂｔｔＰｒｎｏｓｓＰ，ｒｅｉｌｎｕｏｅｅｅａｖｉｄｒｒｕｔｇｆｍｅｄ．ｃｕｉｉａｓＰＮ）ＰＮａｋｄｅｓｇｓｖｙｉｏｅｉｒｌｓｄｓｔ，Ｐｄ。Ｐｃ是一群ｅｓｐｕ
其摘要：金森病是一种以中脑黑质多巴胺能神经元变性缺失为主要病理变化的渐进性神经系的内侧和背侧，下方为臂旁核。帕

脚桥核-改善帕金森病轴性症状的潜在治疗靶点

Ａ
中国图书资料分类号Ｒ７４２．５文献标识码
晚期帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ＂ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）人出现步态失调
输入。ＰＰＮ的胆碱能纤维主要投射到丘脑，大约占６０％。它
・
４７４・
中华神经外科疾病研究杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｕｒｏｓｕｒｇＤ ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ｓＲｅｓ）２０１６；１５（５
文章编号：１６７１— ２８９７（２０１６）１５— ４７４— ０４
ｖｅｎｔｒａｌｉｓｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓｔｈａｌａｍｉ，Ｖｉｍ）ＤＢＳ也不能改善ＨＧＤ。不
下ＰＰＮ存在神经元变性。随着疾病的进展，患者ＰＰＮ内胆碱
能神经元逐渐减少，类似于黑质多巴胺能神经元的破坏进
脊索的纤维性质是谷氨酸能的。此外它和脑干内其他核团及以及小脑内核团也存在相互联系。这些为ＰＰＮ参与感觉和运动信息的处理及反馈环路奠定了解剖基础。
２．ＰＤ状态下ＰＰＮ组织和电生理活动发生改变：ＰＤ状态
ＳＴＮ）和苍白球内侧部（ｇｌｏｂｕｓｐ￣ｌｉｄｕｓｐａｒｓｉｎｔｅｒｎａ，ＧＰｉ）深部脑刺激（ｄｅｅｐｂｒａｉｎｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ＤＢＳ）对ＰＩＧＤ治疗效果不显著，能显著改善ＰＤ患者静止性震颤的丘脑内侧部（ｎｕｃｌｅｕｓ

抗肿瘤药物临床应用现状与研究进展

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｔｕｍｏｒ；ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｄｒｕｇｓ；ｃｌｉｎｉｃａｌｕｓａｇｅ；ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ
肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重酶抑制剂还有培美曲赛（ａｌｉｍｔａ，ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｄｉｓｏｄｉｕｍ，ＬＹ２３１５１４），
的疾病，因此，各国政府、机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研ＡＧ３３７和ＢＷｌ８４３Ｕ８９等。ＬＹ２３１５１４主要的作用靶点是胸苷酸合
肿瘤形成及增殖与信号转导蛋白的突变、信号蛋白与配体结合异常及有关酶功能异常有关，通过特异性阻断或抑制细胞信号转导通路的各个环节有可能产生抗肿瘤作用。目前干扰细胞信号转导通路的抗肿瘤药物已成为研究热点，主要有表皮生长因子受体酪氨酸激酶（ＥＧＦＲ—ＴＫ）抑制剂易瑞沙（ｉｒｅｓｓａ）、蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）与法尼基转移酶（Ｆｔ鹪ｅ）抑制剂等１１７１。ｉｒｅｓｓａ是第一个ｔ１１４，细胞肺癌的靶向药物，可使上皮因子失去刺激癌细胞增长、转移与抗药性的恶性转化能力，从而达到治疗效果，其疗效与表皮生长因子受体基因突变有关，在非吸烟者、女性和腺癌患者中疗效较好“”。作为非小细胞癌的二线治疗药物，它能明显改善患者的呼吸困难、咳嗽、疼痛等癌症症状，有效率约为２０％，中位生存期６—８个月，副作用较少，常见副作用为皮疹、腹泻、皮肤干痒、肝功能异常、恶心，但程度多较轻，少见而严重的副作用是问质性肺炎。近年来临床研究“”加】显示，加用ｉｒｅｓｓａ治疗非小细胞肺癌与单用标准化疗相比并没有提高有效率、延长疾病进展时间及总生存时间，说明ｉｒｅｓｓａ与化疗联合无益。Ｉｓｈｉｄａ等他１１０，为ｉｒｅｓｓａ可以作为伴有脑转移的非小细胞肺癌患者的一线治疗。同类药物埃罗替尼（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，Ｔａｒｃｅｖａ，ＯＳＩ一７７４）能够延长晚期肺癌患者的生存时间ｍ１。美国已

高频电刺激脚桥核对苍白球内侧部氨基酸类递质及神经元放电的影响

【关键词１帕金森病；疾病模型，动物；羟多巴胺；电刺激；苍白球；谷氨酸；氨基丁酸；大鼠，Ｓｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｖＨｉｇｈ —ＦｒｅｑｕｅｎｃｙＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅＰｅｄｕｎｃｕ１０ｐＯｎｔｊｎｅＮｕｃｌｅｕｓｏｎＮｅｕｒｏｎａｌＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＮｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓｉｎｔｈｅＧＩｏｂｕｓＰａｌｌｉｄｕｓｌｎｔｅｒｎｕｓｏｆＲａｔｓ
高频电刺激脚桥核对苍白球内侧部氨基酸类递质及神经元放电的影响
刘敏杰
【摘要】目的
林宇涵
李
毒
焦金菊
通过观察高频电刺激帕金森（ＰＤ）模型大鼠脚桥核（ＰＰＮ）对苍白球内侧部（ＧＰｉ）氨基酸类递质及
神经元放电的影响，探讨电刺激ＰＰＮ治疗ＰＤ的机制。方法将７Ｏ只ｓＤ雄性大鼠随机分为对照组３０只，ＰＤ模型组
６８２
ＴｉａｎｊｉｎＭｅｄＪ，Ｊｕｌ２０１３，Ｖｏｌ４１Ｎｏ７
ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．０２５３ — ９８９６．２０１３．０７．０１７
ｔｈｅｂｒａｉｎｗｉｔｈｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．Ｅｌｅｃｔｒ０ｐｈｙｓｉｏｌ０ｇｉｃａｌｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓｗｅｒｅｍａｄｅｉｎａｎａｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄｒａｔｓｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆ－ｆｅｃｔｓｏｆＨＦＳ－ＰＰＮｏｎｔｈｅｆｉｒｉｎｇｒａｔｅｏｆｔｈｅＧＰｉｎｅｕｒｏｎｓ．Ｂｒａｉｎｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈ — ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａ —

中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识

中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）疗法已经成为治疗中晚期帕金森病（Parkinson's disease，PD）的有效方法。

此疗法1998年在我国首次使用，至今已十余年.DBS疗法明显地改善了PD患者的运动症状，提高了生活质量。

随着我国老龄人口的增加，需要接受DBS疗法的患者将进一步增加。

为了更好地规范我国DBS疗法的适应证和流程，以及进一步加强神经内、外科之间的密切配合与合作，特制定此专家共识。

一、DBS团队通常国外PD患者的DBS转诊由神经内科医生或内科医生实施。

我国目前大部分接受DBS疗法的PD患者是直接去有DBS手术能力的医院就诊，而不是由神经内科医生推荐。

因此有必要建立一支DBS团队对患者进行全面评估。

团队至少由神经内、外科医生组成，必要时还应有内科、心理科及精神科医生加入。

DBS团队的作用是针对患者个体判断是否适合手术、手术的风险与近远期疗效、以及确定最佳手术靶点（如果进行手术）。

二、DBS疗法的适应证1.原发性PD。

2.服用复方左旋多巴曾经有良好疗效。

3.疗效已明显下降或出现严重的运动波动或异动症，影响生活质量。

4.除外痴呆和严重的精神疾病。

三、患者选择DBS团队通常采用他们认为最佳的方法对患者进行评估。

大多数中心都以复方左旋多巴治疗的反应性和MRI检查作为临床评估的必要标准。

鉴于我国现状，对有DBS疗法意向的患者首先应确定诊断，符合适应证者需进行系列评估。

病程也是决定是否手术的指标之一。

由于PD早期患者对于药物治疗反应良好，故不建议患者早期接受DBS疗法。

另外，帕金森叠加综合征如多系统萎缩（40%）、进行性核上性麻痹（20%）等在疾病早期，症状与PD相似，且对复方左旋多巴制剂反应也可良好，也是不建议过早接受DBS疗法。

1.诊断：（1）符合英国PD协会脑库（United KingdomParkinson's Disease Society brain bank原发性PD或中国原发性PD诊断标准；（2）遗传性PD或各种基因型PD，只要对复方左旋多巴反应良好，也可手术。

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和延迟回忆功能是相关联的。两个帕金森病人的研究表明低频刺激ＰＰＮ能增强警觉性，而高频刺激会诱导非快动眼
睡眠；而突然停止低频刺激会导致快动眼睡眠的发生。
跃，苍白球释放ＧＡＢＡ能递质上传至ＰＰＮ，这导致投射到脑干脊髓网状神经元和脊髓的ＰＰＮ内的谷氨酸能神经元活动的
备阶段，Ｂ频率波段活动增强与脑电图活动相关，并且在脚
踝运动准备阶段比手腕增强的更明显。这些发现提示左旋多巴引起了同步化的ＰＰＮ和皮质运动区的活动，在感觉
能细胞相关的，并且是持续放电的，而爆发式细胞模式是谷
氨酸能相关的，放电主要和破裂频率有关，是在破裂时才产
运动皮质中提供了运动前的兴奋性驱动，包括从辅助运动区到ＰＰＮ的兴奋性驱动，尤其是下肢运动。ＰＰＮ在运动的执行过程中能给予同侧运动皮层反馈，这和ＰＰＮ的躯体
运动传人活动相一致Ｊ。
生的… 。由于楔形核也投射到脑桥的网状髓核，刺激楔形
波段与运动有关，而且受到左旋多巴的影响。一项研究显示，存在ｄ和Ｂ频率的震荡；０【频率波段主要在ＰＰＮ尾部起作用，Ｂ频率波段主要在ＰＰＮ喙部起作用Ｌ２７ｊ。ＰＰＮ中仪频率波段的活动对应的是自主步态运动；这种活动在步态僵硬中减弱，在给予左旋多巴后会增强。另一项研究让帕金森病人手腕和脚踝自主运动，研究显示在ＰＰＮ中有两种离散频率的波段，０和Ｂ波段；这些震荡受到运动的影响，而且与接受左旋多巴时感觉运动皮层的脑电图活动相关。在
激ＰＰＮ的有效性。这也就证明了ＰＰＮ确实参与了上述疾病的病理生理过程。另有研究表明，ＰＰＮ中胆碱能神经元的缺乏程度与帕金森中帕金森症状的严重程度相关，并且步
脑激活，使得药物治疗帕金森病症状可以发挥更好的效果。
同时，刺激ＰＰＮ也能引起非运动性效应。低频刺激双
运动准备过程中，０频率波段与同侧感觉运动皮层的脑电图
活动相关，并且在运动执行中先于皮质活动。在运动准
（ “ ｏ￣ｃｅｌｌｓ ” ）；还有一类是在运动循环中以爆发的模式放电
（ “ ｂｕｒｓｔｅｒｓ ” ）。并且这种基础的“ ｏｆａｎｄｏｎ ” 细胞主要是胆碱
３．１神经病理学证据
痹” 、多系统萎缩中都有ＰＰＮ中胆碱能神经元的缺失。Ｌｉｌｉ．ＮａｚＨ￣ｒａｔｉ＿２等人对两个进行性人在运动和非运动症状上都有所改善，
减弱，从而引起帕金森病人出现的肌张力和运动的异常。
在关于脑深部刺激苍白球，丘脑底核，ＰＰＮ来治疗帕金
森，哪一个才是靶点的问题上，很多人做了相关的研究，综合这些研究，可以得出下面的结论：苍白球和丘脑底核对于治
侧ＰＰＮ能引起双侧扣带回框部，前背部，缘上回，左腹侧纹状体，右脑岛和右侧优势额回等区域葡萄糖利用的增加。尽
管产生的效应对运动功能帮助不大，但是这与执行功能
态障碍与ＰＰＮ的病变也明显相关。
３．２ＰＰＮ可能参与帕金森病的机制ＰＰＮ在帕金森综合症运动异常中的机制尚不清楚。在帕金森病中，苍白球过度活
核也能引起运动。因此，对于接受运动区信号刺激的是在ＰＰＮ还是楔形核仍旧还存在争议ｊ。
３临床相关性应用
３．５深部脑刺激ＰＰＮ的临床效果以低频（２５Ｈｚ）刺激双在帕金森病、进行性核上性麻
侧ＰＰＮ或用高频刺激丘脑底核或者联合刺激这两个靶点的临床研究显示，单独的刺激ＰＰＮ能减少跌倒的发生和缓解肢体的僵硬，但同时刺激这两个靶点对症状（包括姿势和步态）的改善更明显。
３ｌ６
Ａｕ￣ｓｔ２０１４，Ｖｄ．１１，Ｎｏ．４
递质投射到延髓内侧网状结构巨细胞核的网状脊髓神经元，
延髓内侧网状结构巨细胞核释放ＧＡＢＡ能或者谷氨酸能等抑制性递质到脊髓运动神经元。这些发现和在快动眼睡眠中行为障碍的病人病变位置的分布是一致的，并且生动记录了快动眼睡眠下肌肉松弛时脊髓运动神经元的活动抑制Ｊ。２．３运动区去脑动物的电刺激研究，证实了ＰＰＮ和楔形核共同组成了中脑运动区… 。在去脑猫的细胞外电活动记录研究中发现，在动物运动过程中，ＰＰＮ中存在三种不同的放电模式… ：一类细胞在运动过程中增加了基础放电频率（ “ Ｏｎ — ｃｅｌｌｓ ” ）；另一类细胞是在同一时期降低基础放电频率
但不幸在短时间内死于其他并发症。经神经病理学尸检分析证实，电极位置区域与ＰＰＮ中胆碱能神经元缺失的区域
对帕金森病患者ＰＰＮ和ＰＰＮ尾部未知区域的单独或联合
刺激，可以引起该区域脑血流量的明显增加，并诱导了随后的大
是一致的。从而提供了组织病理学证据证明立体定向下刺