吗替麦考酚酯血药浓度监测ppt课件
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吗替麦考酚酯血药浓度监测PPT优秀课件
结果： • 白细胞减少与MMF AUC超过60mg·h/L,有显著性
相关。 • 贫血与MMF AUC升高具有显著性相关 • 腹泻与机会感染的发生率与MMF AUC无关 • UGTIA9 T-275A 和/或 C-2152T SNP与低MMF
AUC相关。
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总结
• 监测吗替麦考酚酯血药浓度，并根据公式调整剂 量对于疗效和安全性具有临床意义。特别是应用 CsA+MMF+激素或接受CNI最小化治疗的患者。
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Opticticell Study
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Opticell Study
结果： 在MMFCC/CNIRL组（A组），B组和C组，移植 后12个月治疗失败的人数及百分比分别为55/243 （22.6%），67/237 (28.3%)，67/240 (27.9%) 。A组的治疗失败率较C组低5.3（P=0.18）。
减毒活疫苗； • 消胆胺、环孢素降低本药的生物利用度 • 服药期间应定期监测血常规。
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吗替麦考酚酯药代动力学特点
• 吸收后迅速转化为吗替麦考酚酸（MPA ），发挥药理作用。
• MPA血浆蛋白结合率约为99% • MPA通过葡萄糖醛酸化代谢，不影响肝
药酶。 • 半衰期约为18小时。 • 具有典型的肝肠循环，对于大部分人群
排斥反应或MMF中断治疗
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Apomygre Study
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Apomygre Study
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Apomygre Study
CC组治疗失败、AR、BPAR均明显少于FD组。 CC组MMF剂量大于FD组。 两组不良反应（AEs）方面没有差异。
相关。 • 贫血与MMF AUC升高具有显著性相关 • 腹泻与机会感染的发生率与MMF AUC无关 • UGTIA9 T-275A 和/或 C-2152T SNP与低MMF
AUC相关。
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总结
• 监测吗替麦考酚酯血药浓度，并根据公式调整剂 量对于疗效和安全性具有临床意义。特别是应用 CsA+MMF+激素或接受CNI最小化治疗的患者。
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Opticticell Study
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Opticell Study
结果： 在MMFCC/CNIRL组（A组），B组和C组，移植 后12个月治疗失败的人数及百分比分别为55/243 （22.6%），67/237 (28.3%)，67/240 (27.9%) 。A组的治疗失败率较C组低5.3（P=0.18）。
减毒活疫苗； • 消胆胺、环孢素降低本药的生物利用度 • 服药期间应定期监测血常规。
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吗替麦考酚酯药代动力学特点
• 吸收后迅速转化为吗替麦考酚酸（MPA ），发挥药理作用。
• MPA血浆蛋白结合率约为99% • MPA通过葡萄糖醛酸化代谢，不影响肝
药酶。 • 半衰期约为18小时。 • 具有典型的肝肠循环，对于大部分人群
排斥反应或MMF中断治疗
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Apomygre Study
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Apomygre Study
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Apomygre Study
CC组治疗失败、AR、BPAR均明显少于FD组。 CC组MMF剂量大于FD组。 两组不良反应（AEs）方面没有差异。
吗替麦考酚酯(骁悉)在肾脏疾病中的应用课件
TM Chan. J AmCShoacnNTepMh,roelt1a6l:，1027060-410A8S4,N2005
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
香港扩展试验----结果
完全缓解 部分缓解 感染 需住院感染 累积复发率
Chan TM, et al，2004 ASN
美国多中心、随机、开放对照试验 MMF与IVCY对重症LN诱导治疗多中心对照研究
多中心，随机，开放，对照 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, orV)
– 美国12个州，19个肾脏病中心，患者140例，平行对照 – 1999年12月至2003年10月 目的: 比较MMF和CTX在重症活动性LN诱导治疗中的有效性和安全性 MMF组：1.0/天起始，加至3.0/天, N=71 IVCY组： 0.5~1.0/月/m2 , N=69 如12周时未达到30％改善，交叉至另一组 24周随访
循证医学资料
❖ 骁悉治疗狼疮性肾炎 ❖ 骁悉治疗原发性系统性血管炎 ❖ 骁悉治疗肾病综合征 ❖ 骁悉治疗IgA肾病
5
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狼疮性肾炎治疗原则
诱导缓解治疗
维持缓解治疗
治疗 目标
6
尽快控制炎症 争取完全缓解
长期保护肾功能 减少复发
8
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MMF vs. 环磷酰胺 用于 IV LN的对照研究
Chan et al, NEJM 2000; 343:1156-1162 42 例病人治疗 12 月 口服环磷酰胺 (CYC) vs. MMF 结论: MMF 的有效性和毒性与CYC相当
吗替麦考酚酯
每次0.5～1.5g，每天2次，单用或与糖皮质激素合用。
1、与其他免疫抑制药联合应用时，增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤（特别是皮肤癌）发生的危险，免疫系统过度 抑制也可能增加被感染的机会。
2、阿昔洛韦、更昔洛韦与本药合用，MPA的血药浓度没有显著改变；而肾功损害的患者在合用时，阿昔洛韦 或更昔洛韦浓度升高。
药典信息
基本信息 性状
鉴别 检查
含量测定 类别
贮藏 制剂
本品为(E)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5基)-4-甲基-4-己烯酸 2-(吗啉4-基)乙酯，按干燥品计算，含吗替麦考酚酯（C23H31NO7）应为98.0%~102.0%。
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。 本品在二氯甲烷中极易溶解，在乙腈、乙酸乙酯和0.1mol/L盐酸溶液中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶， 在水中不溶。 熔点 本品的熔点（通则0612）为93~99℃，熔距应在3℃以内。
霉酚酸吗啉乙酯是霉酚酸的2-吗啉基乙酯化产物。MMF口服吸收迅速，并转化为活性代谢产物MPA，MPA继而 在肝脏内代谢形成失活的霉酚酸葡糖苷酸（MPAG）。MPA的平均相对生物利用度为94%，口服后cmax为1h，12h内 MPA的血浆浓度低于2.5μg/mL。半衰期约为16h。一般在用药第7天达到稳态血清浓度。MPA97%与血浆白蛋白结 合。MPA主要经肾脏清除，90%以上以MPAG的形式从尿中排泄，少量从粪便中排出。
1、取本品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1mL中约含25µg的溶液，照紫外-可见分光光度法 （通则 0401）测定，在250nm与304nm波长处有最大吸收。
2、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1241图）一致。
血浆药物浓度及监测的临床意义 ppt课件
义更大
5． 有些药物的代谢产物具有活性 6． 药物的旋光性 7． 样本必须及时测定。
ppt课件 25
第3章 临床药物动力学基础
药物动力学（又称药物代谢动力学，
pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究
药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸 收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。
一、血药浓度与药效相关性
药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。
一些因素影响血药浓度和药效：
剂量----------血药浓度----------药效
个体差异 个体内差异
剂型及给药途径
疾病情况
疾病状况
药物相互作用
ppt课件 10
药物相互作用
1 地高辛 血药浓度与药效、中 毒及心室率
dc/dt=-Vmc/(Km+c)
Km为米氏常数，Vm为最大速率 dc/dt=-Vmc/Km 于一级动力学。
当Km>>c时，即在低浓度时，M-M式可简化为： 这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近 当当c>>Km时，即在高浓度时，M-M式可简化为：
程。 ) dc/dt=-Vm
a 组织血流量 b 蛋白结合率： c 体内特殊屏障:
血脑屏障
胎盘屏障
ppt课件 30
3. 药物的生物转化 (biotransformation)
主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：
转化成无活性代谢物
无活性药物转变为有活性的代谢物
将活性药物转化为其它活性物
产生有毒物质
5． 有些药物的代谢产物具有活性 6． 药物的旋光性 7． 样本必须及时测定。
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第3章 临床药物动力学基础
药物动力学（又称药物代谢动力学，
pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究
药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸 收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。
一、血药浓度与药效相关性
药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。
一些因素影响血药浓度和药效：
剂量----------血药浓度----------药效
个体差异 个体内差异
剂型及给药途径
疾病情况
疾病状况
药物相互作用
ppt课件 10
药物相互作用
1 地高辛 血药浓度与药效、中 毒及心室率
dc/dt=-Vmc/(Km+c)
Km为米氏常数，Vm为最大速率 dc/dt=-Vmc/Km 于一级动力学。
当Km>>c时，即在低浓度时，M-M式可简化为： 这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近 当当c>>Km时，即在高浓度时，M-M式可简化为：
程。 ) dc/dt=-Vm
a 组织血流量 b 蛋白结合率： c 体内特殊屏障:
血脑屏障
胎盘屏障
ppt课件 30
3. 药物的生物转化 (biotransformation)
主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：
转化成无活性代谢物
无活性药物转变为有活性的代谢物
将活性药物转化为其它活性物
产生有毒物质
吗替麦考酚酯胶囊含量和有关物质的测定
酚等 ５组分的含量 ［］ 分析化学 ．０ １ ３ （ ） １８ Ｊ． ２ ０ ， １ １ ：２ ．
［ 国家药典委员会编 ． ４ ］ 中华人 民共和国药典 ２ ０ 年版二部 ［】 北 ０５ Ｓ．
京： 化学工业出版社． ０ ５ 附录 ２ ２０， ２—２ ． ３
好 。 明 本方 法 耐 用 性 好 。 说 ３ 讨论
本 品 中有 可 能 带 有 的 对 氨 基 酚 对 人 体 有 害 ， 求 不 得 超 过 对 要 乙酰 氨 基 酚 标 示 量 的 ０ １ 而 含 其 他 杂 质 总 和 不 得 超 过 对 ． ％，
乙酰 氨 基 酚 标 示 量 的 １ 因 此 制 定 一 个 有 效 测 定 杂 质 的 方 ％，
２ ４ ３ 稳 定 性 试 验 ： 同 一 份 配制 好 的 对 乙 酰氨 基 酚 缓 释 干 ．． 取
３ ４ 在专属性试验 中表 明。 、 高温、 湿、 ． 酸 碱、 高 氧化 、 光照等
破坏 对 对 乙酰 氨基 酚 缓 释 干 混 悬 荆 影 响 大 ， 应 注 意 本 品 的 故 储藏 条 件 和 使 用 的 期 限 。 ３ ５ 实验 结 果 表 明 ， 方 法 能 较 好 地 测 定 对 乙酰 氨 基酚 缓 释 ． 本 干混 悬 剂 的 对 氨基 酚 及 有 关 物 质 ， 属 性 强 ， 敏 度 高 。 果 专 灵 结
法很重要。
２１ ０ ０年
第２ ２卷 第 ２期
３ ２ 本 文 中 的 测 定 方 法 采 用 对 氨 基 酚 溶 液 的最 大 吸 收 波 长 ． ２ ５ ｍ 为 检测 波 长 。 有 效 测 定 已 产 生 的 杂 质 。 按 所 选 定 的 ７ｎ 可 色 谱 条 件 测 定 。 氨 基 酚 及 其 有 关 物 质 与 主 成 分 相 互 间 均 有 对
吗替麦考酚酯血药浓度监测47页PPT
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
吗替麦考酚酯血药浓度监测
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
吗替麦考酚酯血药浓度监测
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
吗替麦考酚酯血药浓度监测共47页
吗替麦考酚酯血药浓度监测
11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
才能收 到成效 。—— 马卡连 柯 14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅 精神以 及同全 世界劳 动者的 团结一 致，是 取得最 后胜利 的保证 。—— 列宁 摘自名言网
15、机会是不守纪律的。——雨果
谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
才能收 到成效 。—— 马卡连 柯 14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅 精神以 及同全 世界劳 动者的 团结一 致，是 取得最 后胜利 的保证 。—— 列宁 摘自名言网
15、机会是不守纪律的。——雨果
谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
血液药浓度测定和临床意义ppt课件
呈不相关或呈反相关者，往往最重要的原因 是病人不按时按定量服药（该现象达30%), TDM是鉴定依从性好坏的最权威方法，经TDM 依存性可提高到90%以上。
21
6.7 鉴别假冒伪劣药品 TDM的实施，可以准确的鉴定所用药物
的种类、成分和数量。TDM可鉴定“中药” 中的西药。有学者证实，癫痫患者服用的 某些“纯中药”内含有1—5种抗痫西药， 而且有些已超过中毒浓度。
22
6.8 促进学科发展 TDM的有效开展，提高整体医疗水平，
同时促进交叉学科的发展。
23
7 TDM需强调的问题
7.1 TDM的局限性 TDM只适应血药浓度相一 致的药物;本身安全范围大，不易产生毒性反 应的无需测定。 7.2 测定值应保证准确，正确掌握采血时间。 7.3 做好相关资料记录，制定科学规范的工 作程序。
17
6.3 指导个体化药物治疗方案的设计与实施使药物治疗更趋科学合理，还可 减少选药、换药、停药、调量及合并用药的盲 目性。使治疗方案个体化、合理化。药物反应 个体差异是药物治疗中的普遍现象。临床上许 多药物仅对部分患者有效。一部分药物疗效不 理想，甚至无效。研究证实：欲达相同的血药 浓度，不同个体所用相同药物所需剂量可相关 8—10倍。因此不能千篇一律的用药。
24
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25
8
3 TDM的测定方法
3.1 光谱法 3.1.1 紫外分光光度法 3.1.2 原子吸收（AAS）法 3.2 色谱法 3.2.1 高效液相色谱法(HPLC) 3.2.2 气相色谱（GC） 3.2.3 薄层色谱法（TLC） 3.3 免疫学法 3.3.1 放射免疫法（RIA） 3.3.2 酶联免疫分析法（EIA） 3.3.3 荧光免疫测定法（FIA） 3.3.4 化学发光免疫测定（CLIA） 3.4 高效毛细管电泳技术（HPCE） 9
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6.7 鉴别假冒伪劣药品 TDM的实施，可以准确的鉴定所用药物
的种类、成分和数量。TDM可鉴定“中药” 中的西药。有学者证实，癫痫患者服用的 某些“纯中药”内含有1—5种抗痫西药， 而且有些已超过中毒浓度。
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6.8 促进学科发展 TDM的有效开展，提高整体医疗水平，
同时促进交叉学科的发展。
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7 TDM需强调的问题
7.1 TDM的局限性 TDM只适应血药浓度相一 致的药物;本身安全范围大，不易产生毒性反 应的无需测定。 7.2 测定值应保证准确，正确掌握采血时间。 7.3 做好相关资料记录，制定科学规范的工 作程序。
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6.3 指导个体化药物治疗方案的设计与实施使药物治疗更趋科学合理，还可 减少选药、换药、停药、调量及合并用药的盲 目性。使治疗方案个体化、合理化。药物反应 个体差异是药物治疗中的普遍现象。临床上许 多药物仅对部分患者有效。一部分药物疗效不 理想，甚至无效。研究证实：欲达相同的血药 浓度，不同个体所用相同药物所需剂量可相关 8—10倍。因此不能千篇一律的用药。
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3 TDM的测定方法
3.1 光谱法 3.1.1 紫外分光光度法 3.1.2 原子吸收（AAS）法 3.2 色谱法 3.2.1 高效液相色谱法(HPLC) 3.2.2 气相色谱（GC） 3.2.3 薄层色谱法（TLC） 3.3 免疫学法 3.3.1 放射免疫法（RIA） 3.3.2 酶联免疫分析法（EIA） 3.3.3 荧光免疫测定法（FIA） 3.3.4 化学发光免疫测定（CLIA） 3.4 高效毛细管电泳技术（HPCE） 9
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吗替麦考酚酯-PML
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吗替麦考酚酯-PML
• 回顾性队列研究发现，MMF致PML的发病风险 为14.4/100000人年，对照组发病风险为0（ P=0.11)。虽然研究结果不具有统计学意义， 但仍有继续评估的必要。Байду номын сангаас• 修改后的说明书在“警告-感染-PML”部分增 加了以下警示：“已有患者使用骁悉后发生 PML的报告，一些患者死亡。临床观察到的主 要症状为轻偏瘫、情感淡漠、意识混乱、认知 障碍和共济失调。
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吗替麦考酚酯简介
注意事项： • 服用本药患皮肤癌风险增加，应采用防 晒措施； • 服用本药影响疫苗效果，且应避免接种 减毒活疫苗； • 消胆胺、环孢素降低本药的生物利用度 • 服药期间应定期监测血常规。
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吗替麦考酚酯药代动力学特点
• 吸收后迅速转化为吗替麦考酚酸（MPA ），发挥药理作用。 • MPA血浆蛋白结合率约为99% • MPA通过葡萄糖醛酸化代谢，不影响肝 药酶。 • 半衰期约为18小时。 • 具有典型的肝肠循环，对于大部分人群 产生血药浓度双峰。 • 生物利用度变异大
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吗替麦考酚酯血浓度监测临床意义
近期研究：
Apomygre FDCC Opticell Current target ranges of mycophenolic acid exposure and drug-related adverse events
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免疫抑制方案的变迁
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肾移植存活率
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吗替麦考酚酯简介
药理作用： • 在体内转化为吗替麦考酚酸。 • 主要作用为抑制T、B细胞分化、增殖
• 可减少急性排斥发生率；逆转难治性急 性排斥反应；对慢性排斥反应亦有效。
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吗替麦考酚酯简介
•吗替麦考酚酯血药 浓度监测
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1、吗替麦考酚酯简介
2、吗替麦考酚酯血浓度监测意义
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免疫抑制药物
• • • • • 环孢素80年代初上市。 他克莫司90年代初上市。 吗替麦考酚酯90年代初上市。 西罗莫司90年代末上市 依维莫司2004年上市
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适应症： • 预防肾移植或肝移植的排斥反应（说明 书） • 难治性肾病综合征 • 狼疮性肾炎 • 其他免疫系统疾病
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吗替麦考酚酯简介
安全性： • 胃肠道反应：恶心、腹泻 • 骨髓抑制、白细胞减少 • 肿瘤、机会感染增加 • 其他：致畸性、进行性多灶性白质脑病 • 无肝肾毒性
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影响本药药代动力学变异的因素
• • • • • 血白蛋白水平 肾功能 肝功能 合用免疫抑制药物及其他药物 UGT基因多态性
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吗替麦考酚酯血药浓度监测
• 测定方法为HPLC法或EMIT法，其中 EMIT法特异性差，有较大的正偏差。
• MPA游离血浓度一般采用HPLC/MS法 测定。
Apomygre Study
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Apomygre Study
目的：评价MMF个体化用药对于治疗有效性和安 全性的影响. 法国，11个移植中心参与.前瞻性RCT.试验周期12 个月。 137例尸肾移植术后患者 分为标准剂量组（FD）与浓度控制组（CC） 治疗方案为：巴利昔单抗、CsA+MMF+激素 AUC以3点取血，bayesian法推算 MMF AUC调整目标为40mg·h/L 监测点为：d7,d14,m1,m3,m6 治疗失败定义为：死亡、移植物丧失、急性 排斥反应或MMF中断治疗
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吗替麦考酚酯-致畸性
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吗替麦考酚酯-致畸性
• 24 名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯的治疗 期间共报告了 33 次妊娠，其中 15 次自然流产（ 45%）， 其余18次产下婴儿并成活。在这18名 婴 儿 中 ， 有 4 人 出 现 了 结 构 畸 形 （ structural malformation）（22%）。 • 该药的妊娠类别从C类改为D类。在黑框警告部 分提示：“育龄女性用药者必须采取避孕措施 ，医生应告知女性患者，妊娠期间使用骁悉可 能增加流产和先天畸形的风险”。
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Apomygre Study
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Apomygre Study
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Apomygre Study
CC组治疗失败、AR、BPAR均明显少于FD组。 CC组MMF剂量大于FD组。 两组不良反应（AEs）方面没有差异。
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Apomygre Study
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吗替麦考酚酯血药浓度监测
• 研究者以服药前谷浓度作为监测指标结果显 示与CsA合用时MPA C0≥1.3 mg·L-1（HPLC） 才能保证其AUC0-12>30 mg·h/L，但此时大约 有33％的患者AUC0-12>60mg·h/L，表明MPA的 C0与AUC0-12之间的相关性较差。
吗替麦考酚酯-白细胞减少
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吗替麦考酚酯-白细胞减少
• 331例肾移植术后患者，白细胞减少发 生率为6.94%(23例)； • 有1例患者白细胞下降为0.11*109/L； • 全部患者经MMF减量或撤除后，白细胞 计数恢复； • 23例患者中，血白蛋白下降者14例，占 60.86%
试验设计较为严谨，所有患者均采用相同的诱导 、治疗方案，异质性低，结果可信度高。
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吗替麦考酚酯血药浓度监测
• 1999年，荷兰和比利时开展了一项7个中心参 与多中心临床试验。150名肾移植受者分为3 组，MPA AUC分别控制为：16.2、32.2和 60.6mg h/L。低、中、高三组急性排斥反应 的发生率分别为25.5%、14.9%和11.5%（低剂 量组比中高剂量组，P=0.043）。由此，建议 将MPA的有效治疗范围定为 AUC0-12 30~60mg·h/L。
吗替麦考酚酯-PML
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吗替麦考酚酯-PML
• 回顾性队列研究发现，MMF致PML的发病风险 为14.4/100000人年，对照组发病风险为0（ P=0.11)。虽然研究结果不具有统计学意义， 但仍有继续评估的必要。Байду номын сангаас• 修改后的说明书在“警告-感染-PML”部分增 加了以下警示：“已有患者使用骁悉后发生 PML的报告，一些患者死亡。临床观察到的主 要症状为轻偏瘫、情感淡漠、意识混乱、认知 障碍和共济失调。
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吗替麦考酚酯简介
注意事项： • 服用本药患皮肤癌风险增加，应采用防 晒措施； • 服用本药影响疫苗效果，且应避免接种 减毒活疫苗； • 消胆胺、环孢素降低本药的生物利用度 • 服药期间应定期监测血常规。
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吗替麦考酚酯药代动力学特点
• 吸收后迅速转化为吗替麦考酚酸（MPA ），发挥药理作用。 • MPA血浆蛋白结合率约为99% • MPA通过葡萄糖醛酸化代谢，不影响肝 药酶。 • 半衰期约为18小时。 • 具有典型的肝肠循环，对于大部分人群 产生血药浓度双峰。 • 生物利用度变异大
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吗替麦考酚酯血浓度监测临床意义
近期研究：
Apomygre FDCC Opticell Current target ranges of mycophenolic acid exposure and drug-related adverse events
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免疫抑制方案的变迁
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肾移植存活率
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吗替麦考酚酯简介
药理作用： • 在体内转化为吗替麦考酚酸。 • 主要作用为抑制T、B细胞分化、增殖
• 可减少急性排斥发生率；逆转难治性急 性排斥反应；对慢性排斥反应亦有效。
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吗替麦考酚酯简介
•吗替麦考酚酯血药 浓度监测
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1、吗替麦考酚酯简介
2、吗替麦考酚酯血浓度监测意义
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免疫抑制药物
• • • • • 环孢素80年代初上市。 他克莫司90年代初上市。 吗替麦考酚酯90年代初上市。 西罗莫司90年代末上市 依维莫司2004年上市
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适应症： • 预防肾移植或肝移植的排斥反应（说明 书） • 难治性肾病综合征 • 狼疮性肾炎 • 其他免疫系统疾病
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吗替麦考酚酯简介
安全性： • 胃肠道反应：恶心、腹泻 • 骨髓抑制、白细胞减少 • 肿瘤、机会感染增加 • 其他：致畸性、进行性多灶性白质脑病 • 无肝肾毒性
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影响本药药代动力学变异的因素
• • • • • 血白蛋白水平 肾功能 肝功能 合用免疫抑制药物及其他药物 UGT基因多态性
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吗替麦考酚酯血药浓度监测
• 测定方法为HPLC法或EMIT法，其中 EMIT法特异性差，有较大的正偏差。
• MPA游离血浓度一般采用HPLC/MS法 测定。
Apomygre Study
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Apomygre Study
目的：评价MMF个体化用药对于治疗有效性和安 全性的影响. 法国，11个移植中心参与.前瞻性RCT.试验周期12 个月。 137例尸肾移植术后患者 分为标准剂量组（FD）与浓度控制组（CC） 治疗方案为：巴利昔单抗、CsA+MMF+激素 AUC以3点取血，bayesian法推算 MMF AUC调整目标为40mg·h/L 监测点为：d7,d14,m1,m3,m6 治疗失败定义为：死亡、移植物丧失、急性 排斥反应或MMF中断治疗
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吗替麦考酚酯-致畸性
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吗替麦考酚酯-致畸性
• 24 名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯的治疗 期间共报告了 33 次妊娠，其中 15 次自然流产（ 45%）， 其余18次产下婴儿并成活。在这18名 婴 儿 中 ， 有 4 人 出 现 了 结 构 畸 形 （ structural malformation）（22%）。 • 该药的妊娠类别从C类改为D类。在黑框警告部 分提示：“育龄女性用药者必须采取避孕措施 ，医生应告知女性患者，妊娠期间使用骁悉可 能增加流产和先天畸形的风险”。
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Apomygre Study
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Apomygre Study
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Apomygre Study
CC组治疗失败、AR、BPAR均明显少于FD组。 CC组MMF剂量大于FD组。 两组不良反应（AEs）方面没有差异。
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Apomygre Study
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吗替麦考酚酯血药浓度监测
• 研究者以服药前谷浓度作为监测指标结果显 示与CsA合用时MPA C0≥1.3 mg·L-1（HPLC） 才能保证其AUC0-12>30 mg·h/L，但此时大约 有33％的患者AUC0-12>60mg·h/L，表明MPA的 C0与AUC0-12之间的相关性较差。
吗替麦考酚酯-白细胞减少
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吗替麦考酚酯-白细胞减少
• 331例肾移植术后患者，白细胞减少发 生率为6.94%(23例)； • 有1例患者白细胞下降为0.11*109/L； • 全部患者经MMF减量或撤除后，白细胞 计数恢复； • 23例患者中，血白蛋白下降者14例，占 60.86%
试验设计较为严谨，所有患者均采用相同的诱导 、治疗方案，异质性低，结果可信度高。
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吗替麦考酚酯血药浓度监测
• 1999年，荷兰和比利时开展了一项7个中心参 与多中心临床试验。150名肾移植受者分为3 组，MPA AUC分别控制为：16.2、32.2和 60.6mg h/L。低、中、高三组急性排斥反应 的发生率分别为25.5%、14.9%和11.5%（低剂 量组比中高剂量组，P=0.043）。由此，建议 将MPA的有效治疗范围定为 AUC0-12 30~60mg·h/L。