抗真菌类药物的药理学及血药浓度监测进展-李朋梅共49页文档

抗真菌类药物的药理学及血药浓度监测进展-李朋梅

血药浓度监测案例

时间
男，2岁，诊断：中枢曲霉菌感染
体重12～10.5kg
剂量浓度时间剂量浓度
3月2日
150mg qd
血 0.7
血 0.8 脑脊液 0.4 血 1.2 脑脊液 0.7
5月26日
90mg q12h
血 1.1
血 1.2 脑脊液 0.6
4月 7日
90mg q12h
6月12日
85mg q12h
East Asian Allele Frequency
South/Central Oceanian Americas Allele Asian Allele Allele Frequency Frequency Frequency
*1
33.10
57.00
62.10
64.80
57.60
48.50
67.00
28.60
*2
14.20
18.30
14.60
13.10
29.30
33.10
13.10
54.90
*3
0.80
0.30
0.60
2.60
8.60
1.60
0.30
13.90
*17
15.10
20.10
21.30
19.50
1.60
16.90
16.30
2.50
伏立康唑的相互作用

代谢酶：2C19(主要)，2C9（次主要），3A4(次要)
三唑类药动学特点
哪些药物需要TDM
药物治疗窗窄相同剂量下药物浓度个体差异大
特殊人群
剂量和浓度呈非线性药动学特点

抗真菌药物的研究进展

４ｈ３ｈ；０和５ｔ与两性霉素Ｂ对照研究证实，两药的有效率相等。当曲霉病急性发作时，但还需先用两性霉素Ｂ然后改用伊曲康唑维持治疗，，非急性曲霉病可开始即用伊曲康唑。它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药，对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。对中性粒细胞缺乏患者曲霉病的预防和治疗有效，可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。伊曲康唑不良反应明显较酮康唑低，易耐受，良反应为厌患者不食、恶心、痛、腹便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗的患者中有７％发生血０清转酶升高，停药后多能恢复。但２．２伏立康唑具有广谱抗真菌活性，其作用机理是通过抑制真菌细胞色素Ｐ５４０介导的１ａ固醇去甲基作用，阻断麦角固醇生物合成４这一关键步骤发挥药效。其抗菌活性１０～５００倍于氟康唑，所有曲霉、对隐球菌、念珠菌属包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活ｌ。对皮炎芽生菌、眭粗球孢子菌、巴西副球孢子菌及荚膜组织胞浆菌亦具抗菌活性。体外试验还观察到对临床标本中分离出的包括顶孢霉、链格孢菌属、双极霉属、荚膜组织胞浆菌，其中大部分菌株在伏立康唑血浓度为０５２ｇ１０～ ¨ ／时即可被抑制。它对耐氟康唑的ｍ念珠菌感染和艾滋病患者和急性曲霉感染的免疫功能低下的患者均有很好的疗效。口服后伏立康唑吸收良好迅速，约１ｈ血药浓度达到 —２高峰，伏立康唑表现为非线性的药代动力学。应用伏立康唑负荷剂量（ｍｇｇｉｂｄ或口服６／ｖｉｋ，４０ｇＱ２０ｍ１ｈ初试２次）在用药后ｄ就达到接ｌ近稳态血药浓度。伏立康唑在组织中的浓度高于血浓度，高于所有敏感菌的ＭＩ（０Ｏｇｍ）Ｃ１Ｏｎ／１。主要在肝内代谢后被清除，从尿中排除＜％。２临床治疗适应于治疗曲霉感染、对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染，包括克柔念珠菌感染；治疗足分支霉属和链孢霉属导致的严重真菌感染；亦可用于免疫功能缺陷者有严重致命

抗真菌药临床应用

抗真菌药物的临床应用
潞河医院临床药学室刘宪军
真菌分类
酵母菌念珠菌毛孢子菌隐球菌
真菌
双相真菌球孢子菌芽生菌孢子丝菌霉菌镰刀菌结合菌曲菌皮肤癣菌表皮癣菌小孢子菌发癣菌
组织胞浆菌
-(1,6)葡聚糖
真菌细胞壁真菌细胞膜
-(1,3)-D -葡聚糖
磷脂双分子层
-(1,3)-D -葡聚糖合成酶
菌无效。
氟康唑（fluconazole）
–毒性低，对肝脏的毒性不大。 –可穿透血脑屏障。 –半衰期长达30h 左右，每日用药一次。 –80% 尿中排出。 –口服、静脉用药，效价一样。
氟康唑目前作为治疗念珠菌、尤其是白色念珠菌血症的首选药物
氟康唑（fluconazole）
长期用药或有肾功能不全者用药。
肝肾功能不良剂量调整问题
两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，对肾功能减退患者为了降低其毒性，会调整用药剂量。抗真菌药物中氟康唑和氟胞嘧啶在病人肌酐清除率下降时需要调整剂量。由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的环糊精成分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液分别慎用于肌酐清除率<50 mL/min和<30 mL/min的病人。唑类药物中伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给药剂量。棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调整剂量。
两性霉素B（amphotericin
B,AmB）
多烯类，与真菌细胞膜麦角固醇结合，改变细胞膜通透性，细胞内溶物漏出—真菌死亡。推测两性霉素B对人类细胞和真菌细胞的损伤是通过同一机制。抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用。适用于各种深部真菌感染。
对曲霉菌、毛霉菌疗效较差。
葡萄芽念珠菌无效，皮肤癣菌所至的浅部真菌

抗真菌药物的临床应用进展

52Fucitosine (52FC)是一类于 1957年开发的具抗真菌活性的合成药物 ,本品被单独用于成色素细胞真菌病、非复杂性下呼吸道念珠菌病和阴道念珠菌病的治疗 ,也与两性霉素 B 联用治疗其他全身性真菌病 [16 ] 。最近进行的一项关于 5
- FC单独用于患侵入性曲霉病的嗜中性白血球减少症小鼠模型的试验表明 ,剂量为 50～800mg / ( kg·d)的 52FC在给药间隔时间分别为 6, 12 和 24h时的小鼠存活率为 40% ～
314 - 315. [ 4 ] BellmannR, EggerP, GritschW , etal. Amphoteriein B lip id formula2
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药理学抗真菌药物研究进展

• 2．作用于鞘脂真菌鞘脂的合成中，某些酶是特有的，如鲁司米星等能抑制肌醇磷酰神经酰胺（IPC）合成酶，造成神经酰胺积累，导致质膜和微管结构破坏。
• （三）抑制真菌蛋白质合成 • 1．粪壳菌素类稳定真菌的非核糖体蛋白
延长因子-核糖体复合物，阻断移位，抑制蛋白质合成。
• 2．Cispentacin类通过主动转运，在真菌细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢；同时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰蛋白质合成。
药理学抗真菌药物研究进展最常见发热、输液反应、头痛、恶心、静脉炎、肝脏转氨酶升高和组胺类反应。（二）作用于真菌细胞膜
病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致对5-FC耐药的原因。
（2）三唑类：如氟康唑和伊曲康唑，可作全身用药。细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭真菌的目的。该类药物通过非竞争性抑制β(1,3)-D-葡聚糖合成，损坏真菌细胞壁，对于念珠菌属以及曲霉菌属均有效，临床上显示了广谱、低毒、高效的特性，主要缺点是分子质量大，口服生物利用度低，对新型隐球菌活性低。
药理学抗真菌药物研究进展
（优选）药理学抗真菌药物研究进展
2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，可危及生命，治疗药物主要为两性霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药；
3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑类药物。
类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是： • ① 穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变； • ② 细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与

三唑类抗真菌药物治疗药物监测的研究进展

伊曲康唑的７ＦＤＭ已应用于条件性真菌感染的高危患者，如血液恶性肿瘤或者骨髓移植等患者的预防用药研究中。这些研究也证明了预防真菌感染中伊曲康唑血药浓度和疗效的关系。虽然在抗真菌的预防和治疗中这两者的关系是相似的，但是治疗所需的血药浓度要比预防用药高２－－－４倍。例如，在两个中性粒细胞减少症患者预防用药的非随机研究中，采用ＨＰＬＣ法测定伊曲康唑谷浓度，结果发现伊曲康唑血药谷浓度＜０．２５ｔｔｇ／ｍｌ。的患者中，有５０％发展为条件性真菌感染，高于这个浓度的患者中只有３０％受到感染口］。由于人体对伊曲康唑的吸收不规则，同时患者自身的疾病状态（如中性粒细胞减少症、艾滋病或器官移植等）使伊曲康唑吸收的个体差异更大［６］。其次，伊曲康唑的剂量一浓度的相关性不大，在长时间的治疗过程中还会不断发生变化；它有许多重要的药物相互作用，这些相互作用主要与细胞色素Ｐ４５０酶诱导剂合用引起。无论在条件性真菌感染的预防还是治疗中，口服伊曲康唑都有必要进行ＴＤＭ来指导临床用药剂量。２．２伏立康唑伏立康唑足一种新研发的三唑类抗真菌药物，具有广谱抗真菌活性，对曲霉菌也有很强的作用。该药既可以口服也可以静脉给药，口服几乎完全吸收。研究证实该药需要进行ＴＤＭ。健康志愿者药动学研究表明，无论是静脉注射还是口服给药，伏立康唑血药浓度个体差异大。与伊曲康唑不同，引起伏立康唑血药浓度差异的原因不只是吸收，而主要是Ｐ４５０酶ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性导致了伏立康唑代谢的差异。ＣＹＰ２Ｃ１９强代谢型患者的伏立康唑血药浓度比弱代谢型患者低５０％以上。虽然基因多态性在任何人群中都会发生，但在特定的人群中这种差异更为明显。美国的白人中只有５％是弱代谢型，而７５％是强代谢型。相比之下，亚洲裔则有２０％左右是弱代谢型，只有３５％是强代谢型【８Ｊ。群体药动学研究表明，在特定患者群里可能有更大的个体差异性。最近在一项骨髓移植患者接

抗真菌药物的研究进展

的哇类物，三药其浓度９Ｌ抑菌达９。夕户／时的率５在ｍ％
一项针对侵人性真菌感染的双盲多中预防、心性临床试验中６０接受造血，０名已干细胞移植（ｓＴ且患ＨＣ）有移植物抗宿主病的患者接受泊沙康哇预防性治痣对照药物为氟康哇．试验结果表明，康哇（ｍ，ｓ对曲泊沙２ｇｑ）霉ｏｈ病的预防作用明显优于氟康哇（ｍ／。外进行的２４ｇ）另０ｄ项标签公、开非随机、心临床试验评估了沙多中泊康哇口服混悬剂用于侵人性真菌感染的补救性治疗的疗效，并证明泊沙康哇对接合菌具有体内外活性。该试验采用的给药剂量为０ｍ（ｄ０ｍ（ｄ所得总存活率为２０ｇｉ或４０ｇｉ，ｑ）ｂ）９（９７％１似在中２／枢神经Ｃｓ霉病小鼠系统（）Ｎ曲模型中进行的试验表明，５２或１ｍ／的泊康哇口体内给予，５０ｇｇｋ沙服混悬剂能有效地延长小鼠的存活时间。一项临床试验评价了泊沙康唾对遭受浸入性真菌感染并患有难治性疾病或对传统治疗方案不能耐受患者的疗效和安全性。受试者连续１年接受泊沙康哇口服混悬剂８ｍ／０ｇ治泉对ｄ隐球菌膜炎和由性脑其他真菌引起的ＣＳＮ感染的治疗成功率为％０％而且患者分别４和５，８对本品的耐受性良好，故建议将泊沙康服剂用于经传统抗真菌药哇口物治疗失
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抗真菌药物的研究进展
黄金竹编译母连军审校

抗真菌药物的临床应用与研究进展

抗真菌药物的临床应用与研究进展
王瑞，王金萍 ( 天津中医药大学键词】抗真菌药物; 临床应用; 耐药性【中图分类号】R978.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6879(2014)02-0153-04 近年来，随着广谱抗生素的广泛应用，免疫抑制剂、抗功能下降，腹膜透析、血透、插管技术等治疗方法的开展，导癌药物和获得性人类免疫缺陷病毒(BCD) 感染引起的免疫致的真菌病，尤其是条件致病性真菌引起的感染有明显上
[20] 杨云生. 肠易激综合征神经免疫内分泌网络调控机制[J]. 胃肠病学和肝病学杂志,2002,11(4):320-322.
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有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识

发布日期20051114栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识作者李瑾翡部门正文内容审评三部李瑾翡摘要：本文介绍了抗真菌药物研发的过程和趋势，提出了对抗真菌新药适应症定位的看法，总结了抗真菌药物临床前药效学研究与评价的要点。

关键词：抗真菌药物、药效学近20年来，随着免疫缺陷患者增多、器官移植和介入性诊断与治疗的广泛开展、以及抗菌药物和化疗药物的广泛使用，真菌感染的发生率正逐年上升，特别是深部真菌感染率急剧增加，对抗真菌药物的需求越来越高。

抗真菌药物的发展大致可分为以下几个阶段：20世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，第一个被发现并被用于临床；1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1960年两性霉素B被用于临床；1981年酮康唑口服制剂在美国上市，第一个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验；1990-1992年氟康唑和伊曲康唑开始在美国使用；1993年-1995年报道了第2代三唑类抗真菌药；1995-1996年上市了第2个烯丙胺类药物特比萘芬，以及两性霉素B脂质体制剂。

抗真菌药物的作用机制可分为3种：一是作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括酮康唑等唑类药物、多烯类抗生素两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等；二是作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如棘白菌素类药物，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；三是作用于核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶等。

随着临床上抗真菌药物的大量使用，真菌的耐药性也迅速发展，逐步成为深部真菌感染治疗上一个日益严峻的问题，加快开发新的抗真菌药物以对付日益增多的耐药真菌，是目前迫切需要解决的现实问题。

在新药研发时，可考虑研制针对新的作用靶点的抗真菌药物，如近来国外正在研制的一些作用于真菌细胞壁的药物（如棘球白素类），通过在细胞膜外发挥作用，药物流出泵对其耐药性影响不大，有利于解决耐药问题。

抗真菌药物的临床应用与研究进展

ＭｏｌＬｉｆｅＳｃｉ，２００８，６５（６）：９４０－９５２．
【４］ＰｏｓｓｅｒｕｄＩ，ＡｇｅｒｆｏｒｚＰ，ＥｋｍａｎＲ，ｅｔａ１．Ａｌｔｅｒｅｄｖｉｓｃｅｒａｌｐｅｒｃｅｐｔｕａｌ
［１５】ＬｅｓｕｒｔｅｌＭ，ＳｏｉｌＣ，ＧｒａｆＲ，ｅｔａ１．Ｒｏｌｅｏｆｓｅｒｏｔｎｉｏｎｉｎｔｈｅｈｅｐａｔｏ－
ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＩ／ａｃｔ＇ｎｏａｌｄｍｏｌｅｃｌｅｕｆｏｒｎｅｗｐｅｒｓｐｅｃｉｔｖｅｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ
ｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｓｉｎｒｅｎ￣ｉｎ［ｏＪ］．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｔｍｏｌ＇２００１８２（１－２）：１９５ —
２０３．
杂志，２００９，１７（２）：２ｌ３－２ｌ７．
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｉｔｏｎｏｆｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｆｃｓｔｒｏｍａｌｃｅＮｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ２００８，
１４９（３）：１２６０－１２６７．［６】许惠娟，滕超，钱永清，等．痛泻要方对腹泻型肠易激综
［１６】黄罡，张涛，潘锋．基于肠黏膜肥大细胞及５一ＨＴ变化探

临床常用抗真菌药物作用机制及其耐药性的研究进展

12. Nelson DR , Kamaaki T, Waxman DJ, et al. The P450 superfamily ： update on new sequences,gene mapping,accession numbers,early trivial names of enzymes and nomenclature.[J].DNA Cell Biol,1993,12(1):10-16.
Kelly 等 [6] 通过对一名 AIDS 患者分离到的对 AmB 耐药的新型隐球菌的研究发现，真菌对这类药物产生耐药性的主要机制是通过编码 5 ， 6- 甾醇去饱和酶的基因发生突变，使其细胞膜中的麦角甾醇结构发生了改变，导致细胞膜的流动性改变，降低了药物对细胞膜的亲和力。同时有研究表明当细胞膜中麦角甾醇成份缺失达到 74 ％ -85 ％时会引发白念珠菌对多种多烯类药物耐药 [7] 。 Molzahn 等 [8] 通过对 AmB 耐药的酿酒酵母的突变株的研究证实四种不相连的基因 (poll ， pol2,pol3 ， pol5) 的突变与耐药的产生呈正相关。
真菌对唑类药物的耐药，特别是对氟康唑的耐药最常出现于 HIV 患者口腔黏膜门念珠菌感染长时间使用氟康唑的治疗后 [9] ，近年来由于氟康唑的选择性压力。其它种类的念珠菌如光滑念珠阑和克柔念珠菌及新型隐球菌也出现耐药菌株 [10 、 11] 。吡咯类药物耐药作用机制 [12 、 13 、 14] ： (1)erg11 基因通过点突变，基因过度表达。基因扩增，基因转换或有丝分裂重组等，导致 14- α - 去甲基酶过量表达，或低水平表达甚至不表达；或通过 14- α - 去甲基酶的结构改变，使其与吡咯类抗真菌药的亲和下降，使药物的敏感性下降；或由于 ergll 基因突变可导致其 mRNA 过度表达，使 P45014DM 唑类抗真菌药作用的靶酶增多。 (2) 由于甾醇去饱和酶的失活使真菌细胞膜对抗真菌剂的通透性下降，使药物不能进入真菌内。 (3) 真菌对药物的外排的作用增强，使唑类药物在细胞内的浓度达不到有效作用浓度。酵母菌主要存在两种类型的外排泵，包括 ATP 结合转运蛋白家族 (ATP-binding cassette ， ABC) 和易化扩散载体超家族 (major facilitators ， MFs)[15 ， 16 ， l7] ， Prasad R 等 [18] 研究表明白念珠菌对唑类药物的耐药主要同 ABC 系统中 CDR 基因过度表达有关。 White次序出现的： NDRl 编码的 mRNA 出现于耐药的早期；CDR1 基因编码的 mRNA 升高中现于耐药的后期； EGR11 编码的 mRNA 出现于耐药的中后期， ERG11 和 CDRlmRNA 转录水平的升高与伊曲康唑等的耐药正相关。

抗真菌药物研究进展

真菌感染。动物研究和临床数据表明氟立康哩是安全的，有很好的耐受性，但是对非致盲的视力障碍和药物
间的相互作用需要监控。
２０年５Ｄ月ＦＡ批准氟立康哇（ｅｄ２）０２Ｖｎ，３包衣片为广谱口服剂，也可制成供静脉输注用的冻干颗粒剂，用于治疗侵袭性曲霉菌病。欧洲也已批准氟立康
２１烯丙胺类化合物．烯丙胺化合物的作用机制是可逆地抑制角鳖烯环氧酶（即麦角固醇生物合成的关键酶）从而导致细胞，内角鳖烯的累积，进而阻碍新的固醇合成并且降低了膜麦角固醇的浓度。其最有名的化合物是特比蔡芬（兰美舒，）它即１，可口９服又可局部用药以治疗皮肤真菌感染。特比蔡芬有很好的抗白色念珠菌活性，其马来酸盐可用于治疗全身和局部真菌感染，特别是真菌
（Ｃ００［／Ｌ和抗平滑念珠菌（ＣＭＩ＜６ｇｍ）．ｔＭＩ＝
０１ｕ／Ｌ活苯喃合物在鼠．５ｍ）性。并吠类化２ｇ全身性念
珠菌病模型中有抗菌活性，最初报道苯并吠喃（Ｒ一Ｏ０－６９１）Ｎ一９４０，是１肉豆寇酞转移酶抑制剂。迈诺醇（２和其他氢化茶环型结构的化合物具有体外抗念珠１）
１现有抗真菌化合物和技术
疗效呈正值，ＬＰＤ一１８１也对由耐氟康哇菌株引起的
感染有效。
１２肤类和聚合物类化合物．环肤Ｓ－２（）８２４具有体外抗白色念珠菌活性。Ｆ２
其他已报道的环肤和西洛芬净也具有体外抗真菌活性。从位于唾液沾蛋白糖蛋白ＭＵ７Ｃ的ＭＣ１ＵＤ结构域中获得的新多肤也可从带有Ｃ末端的ＭＵ７ｌＣＤ蛋白中获得，此多肤携带净正电荷，－０由８－个氨基酸２组成。据报道，一类含有ＤＡ结合阳离子聚杂环分Ｎ子的抗真菌化合物具有抗念珠菌株活性，先导化合物Ｇ－２６Ｌ０７９对念珠菌具有杀菌活性。另据报道，４一个由代谢作用改进的衍生物Ｇ一６１２Ｌ６３４具有抗念珠菌、一些曲霉菌和新型隐球菌的活性。该化合物对镰刀菌、皮肤真菌和某些特有的二形真菌具有杀真菌活

抗真菌药物分类及临床用药特点精选全文完整版

可编辑修改精选全文完整版抗真菌药物分类及临床用药特点抗真菌药物分为六大类，其中两性霉素及脂质体、氟胞嘧啶、吡格类、棘白菌素类主要用于治疗深部真菌感染，制霉菌素、丙烯胺类（特比萘芬）、灰黄霉素用于治疗皮肤、指甲、趾甲等的表浅真菌感染。

一、具体药物及抗菌谱注：妊娠A类：在孕妇中研究证实无危险性；妊娠B类：动物实验无危险性但人体研究资料不足，或动物有危险性但人无危险性；妊娠C类：动物研究有毒性但人体研究资料不充分，有指征时需权衡受益大于风险后可使用；D类：证实对人类有危险性，但收益大于风险且有指征时可用）二、真菌感染选药原则1.根据病原体选择敏感抗生素①致病性真菌：组织胞浆菌、粗球孢子菌、马尔菲尼青霉菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、足分枝菌、孢子丝菌；②条件致病菌：念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属。

国内前三种多见。

2.根据感染类型①肾盂肾炎：念珠菌属--氟康唑、次选两性霉素B。

②血流感染：念珠菌--氟康唑、棘白菌素类，次选两性霉素B。

③感染性心内膜炎：念珠菌属--两性霉素B联合氟胞嘧啶，次选棘白菌素类。

④阴道炎：念珠菌--局部用药选制霉菌素、咪康唑、克霉唑，全身用药选氟康唑。

3.侵袭性真菌病--曲霉菌、隐球菌①预防性治疗：未发生侵袭性真菌感染的高危患者。

②诊断性试验治疗：可能已经发生感染的患者。

③经验治疗：已经发生感染的患者。

④目标治疗：确诊者。

停药指征：①临床症状、影像学病灶消失；②微生物学清除；③免疫抑制状态逆转。

其中确诊分为：疑似、临床诊断、确诊。

粒缺伴发热且长期使用抗细菌药物者为疑似病例，可以考虑经验性治疗；确诊主要指血培养或穿刺液培养发现真菌；临床诊断指开放性如痰培养或痰涂片发现真菌。

★曲霉菌属：诊断后即予强效、快速、针对性治疗，具体用药见上表格。

初治时静脉给药，多部位感染时或初始无效时予联合用药。

注意：纠正粒缺至关重要，必要时使用粒细胞集落刺激因子等。

★念珠菌属：白念珠菌、非白念珠菌。

抗真菌药物的研究进展

ｈｏｔｓｐｏｔｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ；ｐｒｏｇｒｅｓｓ；ｍａｒｉｎｅｄｒｕｇｓ
人类真菌感染分为浅表真菌感染和深部真菌感染两种。前者由皮肤癣菌如表皮癣菌、毛癣菌等引起，是一种常见病、多发病，俗称癣病；后者由念珠菌、隐球菌、曲霉菌等引起，虽不如前者发病多，但危害性大，可导致死亡。目前，滥用抗生素引起的菌群失调，滥用激素、免疫抑制剂、抗癌药物和获得性人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）感染引起的免疫功能下降，腹膜透析、血透、插管技术等治疗方法的开展，导致的真菌病，尤其是条件致病性真菌引起的感染有明显上升趋势。资料显示，上述人群中深部真菌感染发生率为ｌｌ％一４０％，病死率为４０％ｌｌ‘’１。此外，仅美国在１９７９—２０００年真菌性败血症就增加了２０７％１３】。因此，寻求新型、安全、高效的抗真菌药物迫在眉睫。笔者现就抗真菌药物的分类及代表药物、海洋抗真菌药物等研究进展作一综述。
用。
５
新合成上市的抗真菌药物泊沙康唑：商品名为Ｎｏｘａｆｉｌ，由先灵葆雅公司开发，于２００６年
９月被美国食品药品管理局批准上市。该药是新型三唑类口服广谱抗真菌新药，对念珠菌属具有良好的抗菌活性，尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药的难治性或侵袭性真菌感染（如曲霉菌、镰刀菌属和接合菌、球孢子菌）有效，毒性低，治疗窗大Ｉ”Ｉ。常见的不良反应为头痛，以及轻到中度恶心、呕吐、腹痛或腹泻等与胃肠道系统相关的症状。该药使用时无需根据年龄”３Ｉ、种族、肾功能调节剂量，并且不随血透被清除。对于肝功能不全者，其半衰期延长、血药浓度增加，但一般不需根据肝功能调整药物剂量”“。阿尼芬净（ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎ）：商品名为Ｅｒａｘｉｓ，由美国礼来公司研制，于２００６年１２月在美国首次上市，加拿大卫生部于２００７年１１月批准其用于治疗致命性真菌感染【１５１。该药是第３代棘白菌素类的半合成抗真菌药物，对绝大部分的念珠菌和真菌有较强的抗菌活性，包括氟康唑耐药的念珠菌、双态性真菌和霉菌。对于两性霉素Ｂ敏感和耐药的烟曲菌感染，阿尼芬净也可降低真菌的残留量。与其他棘白菌素类抗真菌药物相似，１３服生物利用度大约为２％。７％。因此限制了该药的非胃肠道给药【１６１，临床常采用冻干粉针剂静脉输注”“。该药不良反应发生率较低，主要是静脉炎或血栓性静脉炎、头痛、呕吐和发热等。

抗真菌药物研究进展

院内感染调查发现主要的致病菌有：北京院内感染调查发现主要的致病菌有：念珠菌属 (15.78%)、假单胞菌属 (13.15%)、、、 (46.03%)、肠球菌 (11.84%) 、革兰阴性杆菌 (46.03%)、革兰阳性球菌 (23.68%)；院内感染总的死；亡率为14.29%。。亡率为
结构修饰物 5 28 46 27 25 6 137 -------------------------------------------------------------
新的天然化合物的发现明显减少
研究现状 2 天然抗生素新组分发现的减少, 天然抗生素新组分发现的减少, 对其化学结构修饰作为探索新药的途径. 修饰作为探索新药的途径. 2001-2005年间新上市的6 2001-2005年间, 新上市的6种抗生素均为年间, 对原有抗生素化学结构修饰后的品种
我院真菌检出情况 2006年6月-2007年6月,共检出真菌株, 年月共检出真菌187株年月共检出真菌阳性率为3.0%。其中白色念珠菌阳性率为。其中白色念珠菌126 株, 热带念珠菌39株占占67.37%, 热带念珠菌株,占21.05%,其其他22株,11.58%. 株在阳性标本中, 为痰标本, 在阳性标本中 73.16%为痰标本 15%为尿为痰标本为尿标本,血标本为血标本为3.2%。标本血标本为。
研究现状 1
Tab.1 新抗生素上市数量 ------------------------------------------------------------40～50 60 70 80 90 40～ 2001后 2001后合计年代 ------------------------------------------------------------产品总数新化合物 47 42 56 28 52 6 30 3 26 1 6 0 217 80

抗真菌药物的合理应用和指南解读

唑类药物免疫抑制剂增加所有免疫抑制剂血中暴露需严密监测免疫抑制剂的毒副反应并减量或避免合用糖皮质激素增加糖皮质激素血中暴露与库欣综合症或肾上腺皮质功能不全发生有关化疗药增加化疗药血中暴露避免长春新碱和伊曲康唑同时给药蒽环类抗肿瘤药化疗结束24h后才开始唑类治疗心血管药物增加心血管药物血中暴露伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用奎尼丁禁止与伊曲康伏立康唑合用胃肠药与h2受体拮抗剂或质子泵抑制剂具有相互作用
念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌
2004-2008年间美国医院内IFI病原体的分布(%)
普通病房
血液恶性
肿瘤
(n =3,640) (n =1,010)
造血干
细胞移
植
(n =377)
(n =263)
新生儿
监护病
房
(n =54)
实体
器官
移植
(n=88
6)
HIV
外科
实体肿
瘤
(非移植)
(n =863)
(n =1,906) (n =6031)
在超过3天时间里，给与伏立康唑，随机收集肺泡灌洗液。第1天静脉给与伏立康唑 6mg/kg bd的负荷剂量，
随后第2天 4mg/kg bd ，第3天后单剂4mg/kg。分析ELF和肺泡巨噬细胞的伏立康唑水平。伏立康唑的血浆
Cmax 为 2.08µ g/ml ，与细胞内的浓度的差别相对较小，泊沙康唑的细胞容积分布是血液中的40- 到 50倍。
JAC. 2015 ;70(3):802-10
13.
中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性China-scan
•
China-scan： 2009,11-2011,4 中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染（ICI）的多中心前瞻性

药理学-抗真菌药物研究进展共36页

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71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有久久不会退去的余香。
药理学-抗真Leabharlann 药物研究进展 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮回里有你。