抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展
VEGF在非小细胞肺癌中的作用及靶向治疗应用新进展
不确定性增加 。
３ 靶 向药 物 开 发 应 用 目前 进 展
与 Ｖ Ｇ — 高亲 和力 ， 它对 下 游 酪氨 酸激 酶 活性 仅 为 Ｅ ＦＡ有 但
随 着 血 管 内皮 生 长 因 子 （ Ｅ Ｆ） 用 的 深 入 认 识 和 血 管 靶 Ｖ Ｇ 作
向治疗策略的临床实践 ， 以抗新生血管为核心 的靶 向治疗取 得可喜进展 ， 本文就 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ的作用机 理及 应用 现状和前 景作
一
论述 。
１ Ｖ ＧＦ家 族 Ｅ
过程 中起到一定作用 。 免疫组化研究显示 ， Ｅ Ｆ因子在 Ｎ Ｃ Ｃ组织 中有显著 ＶＧ ＳＬ 高水平表达 ， 说明 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ与肺癌 的生长密切相关 。多项统计
［ ］Ｂｒ Ｍ， ａｈｔ Ｊ Ｍｕｅｂ ， ｔ １ ｕｒｎ ｉｓ ｈｓ ｎｔｅｂ ｌ ２ ｉ Ｄ Ｂ ｒａ ， ｒｅｅＬ ｅ ａ．Ｃ ｒ ｔｎｉ ｔｏ ｉ － ｋ ｏ ｅ ｇ ｈ ｏ ｏｙａｄｃｉｉ ｌ ｓｅｔｏ Ｅ Ｆｒｇｌｔｎ［ ］ ａｃＥ ｄｖｓｕａ ｇ ｎ ｌ ｃ ｐｃｓ ｆ Ｇ ｕ ａｉ Ｊ ．Ｖ ｓ ｎｏａｃｌ ｎ ａａ Ｖ ｅ ｏ ｒ
极的效果 。
１ 要低 ， 但是它具有 强 大的 酪氨酸激 酶 活性 ， 血管 生成 的 在 调控 、 促有丝分裂信号 和渗 透性 放大效应等环节起着 主要 作
用 。Ｖ Ｇ Ｒ Ｅ Ｆ ３则 与 淋 巴 系统 的 生 长 发 展 相 关 … 。 ２ Ｖ Ｆ在 肿 瘤 发 生 中 的 机 制 及 对 预 后 的 影 响 ＥＧ
有研究认为 ， Ｅ Ｆ水平可以作为 Ｎ Ｃ Ｃ预后的独立预测 因 ＶＧ ＳＬ 子 。但是 ， 亦有相 当数量 的研究未 能得出与之 一致 的结 论 。肺癌本身是多基 因共同改变产生的疾 病 ， 它受多个细胞
抗血管生成治疗肺癌：从理论到实践(李凯教授)
5.05
DP+恩度
6.37
Cyfra21-1 2.10 3.04 4.92 3.23 2.16 1.82 1.64
3.80 12.3
27.89
疗效观察 双肺多发肿物最大5.3×4.5
（07.6.20）
无
双肺多发肿物最大5.3×5.疗效 SD （07.9.25）
无
双肺多发肿物最大5.7×4.0疗效 SD （07.12.17）
4Department of Research Pharmacology, Pfizer Global Research and Development, San Diego, California, USA
男性，72岁。左肺下叶腺 鳞癌。术后行NP方案2周 期、NC方案1周期。4+个 月后CT检查发现左肺下
Angiogenic switch
Results in overexpression of pro-angiogenic signals, such as VEGF
VEGF = vascular endothelial growth factor
Adapted from Bergers G, et al. Nature 2002;3:401–10
Hu-Lowe,4 and Donald M. McDonald11Cardiovascular Research Institute, Comprehensive Cancer Center, and Department of Anatomy, UCSF, San Francisco, California, USA.
3. 肿瘤血管超微结构的观察：电镜观察血管铸型。该方法 需铸型，对血管的完整性要求甚高，难以用于临床。
非小细胞肺癌，抗血管治疗系列研究汇总
非小细胞肺癌，抗血管治疗系列研究汇总非小细胞肺癌药物治疗主要有化疗、靶向、免疫治疗等，给病人带来了很大的生存获益。
其中抗血管治疗也是一种重要的治疗方式，联合其他治疗具有协同作用，可以明显改善生存。
小编整理了目前临床应用的抗血管生成药物的系列研究，有助于我们更深入认识该类药物。
全文概要贝伐珠单抗贝伐单抗+化疗一线治疗1. ECOG4599研究：联合组明显延长生存时间2. AVAil研究：联合组PFS延长3. BEYOND研究(中国)：联合组显著延长生存时间维持治疗4. ECOG5508、COMPASS、AVAPERL、POINT BREAK、PRONOUNCE研究：主要对比培美曲塞 vs. 贝伐单抗 vs. 联合组，联合组PFS延长，各组间OS无差异不良反应5. 主要禁忌症：鳞癌、咯血（＞2级）史贝伐单抗+EGFR-TKI6. JO25567、NEJ026研究：厄洛替尼vs. 厄洛替尼+贝伐组，PFS延长，OS无差异7. CTONG1509研究(中国)：联合组PFS显著延长，21L858R、脑转移获益更显著贝伐单抗+免疫治疗8. IMpower150研究：ABCP vs. BCP，生存获益9. IMpower130研究：ACP vs. CP，生存获益10. IMpower130 vs. IMpower150，三药基础上加上贝伐单抗的ABCP方案对EGFR突变和伴肝转移的患者获益更高特殊人群11. 老年、脑转移患者可以使用贝伐单抗雷莫芦单抗雷莫芦单抗+化疗一线治疗12. 两项研究：联合治疗效果不理想二线治疗13. REVEL研究：雷莫芦单抗+多西他赛 vs.多西他赛，生存获益雷莫芦单抗+EGFR-TKI14. RELAY研究：雷莫芦单抗+厄洛替尼 vs.厄洛替尼，PFS延长尼达尼布15. LUME-Lung1研究：二线，尼达尼布+多西他赛 vs. 多西他赛，PFS延长安罗替尼16. ALTER0302、ALTER0303研究：三线，安罗替尼vs. 安慰剂，生存获益阿帕替尼17. 一项Ⅱ期研究：三线，阿帕替尼 vs. 安慰剂，PFS延长18. ACTIVE研究：一线，阿帕替尼+吉非替尼 vs. 吉非替尼，PFS 延长恩度19. 一项多中心研究：一线，恩度+NP vs. NP，改善治疗结局抗血管生成药物获批情况贝伐珠单抗贝伐单抗+化疗一线治疗ECOG4599研究[1]：一项Ⅲ期随机对照临床研究，共纳入878例复发性或晚期非鳞NSCLC患者，数据显示，卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗比较单纯化疗方案可明显延长患者生存时间（中位OS 12.3个月vs 10.3个月，HR=0.79，P=0.003；中位PFS 6.2个月vs 4.5个月，HR=0.66，P<0.001），提高客观缓解率（objective response rate,ORR）（35% vs 15%, P<0.001）。
血管内皮抑素在非小细胞肺癌中的应用研究进展
血管内皮抑素在非小细胞肺癌中的应用研究进展冀保妍1，李积德1，2，赵君慧1，2（1．青海大学医学院临床医学系，青海西宁810000；2．青海大学附属医院肿瘤内科，青海西宁810000）关键词：血管内皮抑素；非小细胞肺癌；分子靶向治疗中图分类号：R734．2；R730．54文献标识码：A文章编号：1673－5412（2011）06－0538－03肺癌是当前严重威胁人类健康的最常见的肿瘤之一［1］。
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的化疗效果仍然不够理想，尽管新药（吉西他滨、紫杉类、长春瑞滨）和铂类联合组成的第3代化疗方案疗效有一定提高，但患者的生存受益仍然有限［2－3］。
近年来，抗血管生成治疗已经成为治疗肿瘤侵袭和转移的一个重要研究领域［4－5］。
越来越多的资料表明，抗血管生成药物与化疗药联合有可能提高疗效，带来生存受益。
1997年O’Reilly等［6］发现并鉴定了血管内皮抑素，其为一种内源性血管形成抑制因子，能有效地抑制机体内病理性血管的形成。
由我国自主研制的重组人血管内皮抑素也于2005年9月上市，并联合化疗药物用于治疗晚期NSCCC，本文将其研究进展综述如下。
1血管内皮抑素的生物学结构血管内皮抑素是细胞外基质胶原蛋白XⅧ羧基末端非胶原1区片段，一级结构共有184个氨基酸，相对分子量为20000，其中酸性氨基酸16个，碱性氨基酸29个，疏水氨基酸占42%，含4个半胱氨酸，其分子折作者简介：冀保妍（1978－），女，在读硕士研究生，主治医师，主要从事肿瘤内科学研究工作。
通讯作者：李积德（1941－），男，教授，主要从事肿瘤内科学临床工作。
E-mail：yhzhqh@163．com 叠成球形结构。
重组表达的人内皮抑素相对分子量为18000，与鼠内皮抑素氨基酸序列有85%同源性［6］。
其晶体结构分析，内皮抑素具有紧凑的折叠状分子结构，由含11个精氨酸残基的碱性区构成了肝素的结合位点，从而使两者有着很高的亲和性。
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展随着医学科技的发展，人们对抗癌药物的需求日益增加。
在肺癌治疗中，抗血管生成药物已经成为一个备受关注的领域。
非小细胞肺癌是肺癌的一种常见形式，而抗血管生成药物在其治疗中的应用和研究进展也备受瞩目。
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，占据大约85%的肺癌病例。
随着诊断和治疗技术的不断改善，非小细胞肺癌的治疗手段也在逐步丰富。
传统的治疗方法包括手术切除、放疗和化疗，但是这些方法的疗效并不理想。
抗血管生成药物的应用成为了非小细胞肺癌治疗中的一个新的方向。
抗血管生成药物的作用机制主要是通过抑制肿瘤血管生成和生长来阻断肿瘤的生长和扩散。
在肿瘤生长过程中，肿瘤细胞会释放一系列生长因子，促使新血管生成，从而提供充足的营养物质和氧气供给肿瘤细胞，促进肿瘤的生长和扩散。
抗血管生成药物可以通过不同的机制干扰肿瘤血管生成的过程，阻断肿瘤的供血，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
近年来，一些抗血管生成药物已经被应用于非小细胞肺癌的治疗中，并取得了一定的临床疗效。
贝伐珠单抗（Bevacizumab）是最早被FDA批准用于非小细胞肺癌治疗的抗血管生成药物。
贝伐珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，主要通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）来阻断肿瘤的供血。
临床研究表明，贝伐珠单抗联合化疗可以显著延长非小细胞肺癌患者的生存期，并且具有良好的安全性和耐受性。
舒尼替尼（Sunitinib）和索拉非尼（Sorafenib）等多种多样的抗血管生成药物也被用于非小细胞肺癌的治疗中。
这些药物可以通过不同的途径阻断肿瘤血管生成的过程，发挥抗肿瘤的作用。
抗血管生成药物的应用为非小细胞肺癌的治疗提供了新的思路和方法。
除了在临床治疗中的应用，抗血管生成药物的研究也在不断深入。
在分子靶向治疗领域，一些新的抗血管生成药物也正在不断涌现。
阿昔替尼（Axitinib）、雷沙替尼（Lenvatinib）等新型抗血管生成药物在非小细胞肺癌治疗中的前景备受期待。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识一、本文概述《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识》旨在为中国的医疗专业人士提供一个全面、权威的指南，以便他们为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者选择最适合的抗血管生成药物治疗方案。
随着医学研究的深入，抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的作用日益凸显，其能够有效抑制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤的生长和扩散。
然而，如何选择和应用这些药物，以最大程度地提高患者的生活质量和生存期，一直是临床医生面临的挑战。
本文基于国内外最新的研究成果和临床实践，结合中国患者的具体情况，对抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的应用进行了全面梳理和深入探讨。
共识内容涵盖了药物选择、剂量调整、不良反应管理等多个方面，旨在为临床医生提供科学、合理的治疗建议。
我们希望通过本文的发布，能够推动中国晚期NSCLC抗血管生成药物治疗的规范化、标准化，提高患者的治疗效果和生活质量，为我国的肺癌防治工作做出积极贡献。
我们也期待与广大医疗同仁共同学习、交流，不断完善和更新这一共识，以适应不断变化的医学环境和患者需求。
二、抗血管生成药物的作用机制与分类抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中发挥着重要作用，其主要作用机制是通过抑制肿瘤新生血管的形成，从而切断肿瘤的营养供应，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
这类药物主要包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体和多靶点酪氨酸激酶抑制剂等。
VEGFR TKI：此类药物通过抑制VEGFR的活性，阻断VEGF与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
常见的VEGFR TKI包括帕唑帕尼、舒尼替尼、阿帕替尼等。
抗VEGF单克隆抗体：这些药物通过与VEGF结合，阻止其与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
贝伐珠单抗是最常用的抗VEGF单克隆抗体之一，已经在晚期NSCLC的治疗中取得了显著疗效。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识
晚期NSCLC的抗血管生成药物的发展现状
• 1. 靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体 • 针对VEGF-VEGFR通路的大分子单克隆抗体类药物是研究较早，也是应用较为
伐珠单抗的联合治疗方案（Ⅰ级推荐，1B类证据）；对EGFR基因敏感突变的伴 脑转移的晚期NSCLC患者，可选择贝伐珠单抗联合EGFR-TKI的治疗方案（Ⅱ级 推荐，2A类证据）。
NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐
推荐意见10：对接受过2种系统化疗后的伴脑转移晚期NSCLC患者，推荐使用安罗 替尼（Ⅰ级推荐，2A类证据）。 2. 伴经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等的晚期NSCLC脑转移患者 贝伐珠单抗在该类型患者中积累了较为丰富的临床经验。 推荐意见11：对经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等晚期NSCLC脑转移患者， 推荐贝伐珠单抗缓解瘤周水肿、减轻症状。（Ⅱ级推荐，2A类证据）。
NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐
• （四）特定人群的治疗推荐
• 1. 伴无症状脑转移临床试验（BRAIN研究），在91例无症状脑转移非
鳞NSCLC患者中分析了贝伐珠单抗治疗的效果及安全性。 • 推荐意见9：对驱动基因突变阴性的伴脑转移的晚期NSCLC患者，可选用基于贝
结束，谢谢聆听
• 推荐意见5：对于驱动基因突变阴性，PS 0～1分的晚期NSCLC患者（包括鳞状 NSCLC和非鳞NSCLC），可一线使用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺 铂治疗2～4个周期（Ⅱ级推荐，2B类证据）。
进展期非小细胞肺癌抗血管生成治疗进展
进展期非小细胞肺癌抗血管生成治疗进展王中泰;吴芳;颜彬桔;屈晶晶;张永昌;杨农【摘要】Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for 85% of total cases of lung cancer, which has the highest incidence and mor-tality in China. Most patients with lung cancer present with advanced stage disease at the time of diagnosis. With the limited develop-ment of cytotoxic chemotherapy for NSCLC therapy, median overall survival in patients receiving platinum-based doublet chemothera-py has been less than one year in several trials. To date, anti-angiogenesis agents combined with chemotherapy, small molecule tyro-sine kinase inhibitors (TKI) and immune checkpoint inhibitors were commonly applied in NSCLC instead of purely chemotherapy, which makes a great breakthrough in NSCLC therapy. This review summarizes and discusses the application of anti-angiogenic therapy in ad-vanced NSCLC.%肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌总数的85%,大部分肺癌患者初诊时即为进展期.目前,细胞毒化疗在进展期NSCLC治疗的进步较为有限,多项研究中含铂二联方案化疗治疗下的中位总生存期(overall survival,OS)未超1年.抗血管生成治疗的出现打破现状,治疗策略由单纯的细胞毒化疗转换为抗血管生成与化疗、酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)和免疫检查点抑制剂联合的综合治疗模式.本文将对进展期NSCLC 抗血管生成治疗的应用现状进行探讨.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2018(045)019【总页数】7页(P973-979)【关键词】非小细胞肺癌;血管生成;抗血管生成治疗;靶向治疗;免疫治疗【作者】王中泰;吴芳;颜彬桔;屈晶晶;张永昌;杨农【作者单位】南华大学研究生院,湖南省衡阳市421001;湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠内科;南华大学研究生院,湖南省衡阳市421001;湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠内科;南华大学研究生院,湖南省衡阳市421001;湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠内科;湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠内科;南华大学研究生院,湖南省衡阳市421001;湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠内科;南华大学研究生院,湖南省衡阳市421001;湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠内科【正文语种】中文原发性支气管肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均位居第一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总病例数近85%［1］。
抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌ppt课件
N
PFS(月)
82
13.7
86
10.4
110
11.0
102
11.8
114
10.8
86
9.2
230
11.1
364
11.0
Chen,et al. Ann Oncol 2013; Costa,et al,Clin Cancer Res 2014; Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);
12
MO06.13.;6.Martin Reck,et ncet Oncol 2014;7. KATO T, et urice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S),
Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010; Mitsudomi,et ncet Oncol 2010;
Sequist,et al.J Clin Oncol 2013; Wu抗,e血t a管l.L生an成ce药t O物n联co合l 2T0K1I治3.疗晚期非小细胞肺癌
A+T 模式的未来研究发展
抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌
8
EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗
•EGFR TKI单药治疗 •目前标准治疗 •PFS: 9.2-13.7个月
EGFR TKI 厄洛替尼 吉非替尼 阿法替尼
研究 OPTIMAL EURTAC ENSURE JO22903 NEJ002 WJTOG3405 LUX-Lung 3
• 多靶点：
靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKI • Nintedanib
贝伐单抗在肺癌中的研究进展
贝伐单抗在肺癌中的研究进展肺癌是世界发病率最高的恶性肿瘤之一，每年新增病例超过100 万，且绝大部分肺癌患者就诊时已属晚期，失去手术机会。
化疗作为晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段其疗效仍然有限。
随着癌生物学研究的进展，分子靶向治疗已是近年来最具活力、倍受关注的领域。
本文对目前研究最多的治疗肺癌的抗血管生成药物—贝伐单抗作一综述，以期为贝伐单抗治疗肺癌提供理论依据。
标签：肺癌；贝伐单抗；分子靶向治疗序言肺癌是世界发病率最高的恶性肿瘤之一，每年新增病例超过100万，其病理类型80%以上为非小细胞肺癌（NSCLC）。
由于非小细胞肺癌发病隐匿，被诊断时往往已经是晚期，错过了早期的最佳手术治疗期，因而一般只能靠化疗来减轻患者的痛苦和提高生活质量，。
关于肺癌的治疗也逐渐引起医学界的重视，治疗方式及药物的选择越来越多。
以铂类为基础的双药化疗方案为治疗晚期肺癌的标准治疗方案，在此方案基础上联合第三种化疗药物不仅不能提高临床疗效，反而会增加毒副反应，说明化疗的疗效可能已经达到了一个平台期[1]。
靶向治疗方案疗效好，不良反应低，逐渐得到广泛认可。
肿瘤的分子靶向治疗是以肿瘤细胞中所具有的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物特异性阻断该靶点的生物学功能，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的。
本文就贝伐单抗在肺癌中的研究进展综述如下：1.肿瘤血管生成1971 年Folkman 等[2]首次提出了肿瘤生长浸润依赖于肿瘤血管形成的假说，即当肿瘤生长体积达到 1 ～2mm 时，若肿瘤无新生血管生成，实体肿瘤将停止生长。
随后的实验进一步证实，微小的肿瘤细胞团可产生并释放可溶性促血管生成介质，并与成熟血管内皮结合，触发新生血管出芽生长，形成组织结构紊乱的异常肿瘤血管[3]。
因此，实体肿瘤脉管系统的异常化为其生长、侵袭及转移提供了结构基础。
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其通路因其在肿瘤血管中的重要作用而成为抗血管生成的重要靶点。
IL-17A_促进非小细胞肺癌发生发展的作用机制研究进展
IL-17A促进非小细胞肺癌发生发展的作用机制研究进展胡澳燕1，刘维英2，孙静梓1，鲍八虎1，陈国荣1，叶育才11 兰州大学第一临床医学院，兰州730000；2 兰州大学第一医院呼吸与危重症医学科摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，大多数患者就诊时已为晚期或发生转移，预后极差。
白细胞介素17A（IL-17A）是一种促炎细胞因子，与NSCLC的发生发展、转移及预后密切相关。
研究发现，IL-17A通过促进肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞增殖和迁移、参与肿瘤微环境变化和诱导上皮—间质转化等途径促进肺癌的发生发展，IL-17A有望成为NSCLC防治的新靶点。
关键词：白细胞介素17A；非小细胞肺癌；细胞增殖；细胞迁移；肿瘤微环境；上皮—间质转化doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.08.024中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）08-0095-04非小细胞肺癌（NSCLC）是一种典型的炎症相关恶性肿瘤，许多炎症因子在肿瘤的发生、生长和转移中起着关键作用，如白细胞介素（IL）-6、转化生长因子β、IL-10、IL-17A等。
其中，IL-17A是最受关注的促炎因子，IL-17A不仅是辅助性T细胞17（Th17）的标志性细胞因子，也可由CD8+ T淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、γδ T细胞和NK细胞产生。
IL-17细胞因子家族由IL-17A~F组成。
其中IL-17A与IL-17F为同种异构体，可形成同型或异源二聚体，共同结合于IL-17R起作用，导致［25］GRUNEBOOM A，HAWWARI I，WEIDNER D，et al. A net‐work of trans-cortical capillaries as mainstay for blood circulationin long bones［J］. Nature Metabolism， 2019，1（2）：236-250.［26］项杰.胫骨横向骨搬移对糖尿病足患者造血干细胞集落形成及PI3K/AKT信号通路的影响［D］.南宁：广西医科大学，2018.［27］HOCKING A M.The role of chemokines in mesenchymal stem cell homing to wounds［J］.Adv Wound Care （New Rochelle），2015，4（11）：623-630.［28］PARK S R， KIM J W， JUN H S， et al. Stem cell secretome and its effect on cellular mechanisms relevant to wound healing［J］.Mol Ther， 2018，26（2）：606-617.［29］LIU Z， XU C， YU Y K， et al. Twenty years development of tibial cortex transverse transport surgery in PR China［J］. Orthop Surg，2022，14（6）：1034-1048.［30］姜圣洁，花奇凯，陈炎，等.胫骨横向骨搬移术后皮肤干细胞促进重度糖尿病足创面再生愈合的机制研究［J］.实用骨科杂志，2021，27（5）：444-447.［31］张定伟，黄俊琪，石波，等.胫骨横向骨搬移技术治疗糖尿病足的并发症分析［J］.中国修复重建外科杂志，2020，34（8）：985-989.［32］贾中伟，余建平，苏云星，等.胫骨横向骨搬移结合负压引流治疗糖尿病足溃疡的临床疗效分析［J］.中国骨伤，2018，31（3）：232-236.［33］陈文峰，李绪松，郑臣校，等.胫骨横向骨搬移微循环重建术联合抗生素骨水泥在糖尿病足保肢中的应用价值研究［J］.中国医师进修杂志，2023，46（8）：754-757.［34］赵威，鲁志超，王新栋，等.介入联合胫骨横向搬移治疗下肢缺血性疾病［J］.中国矫形外科杂志，2019，27（9）：809-814.［35］王斌，刘伟，宫中平，等.胫骨横向骨搬移技术的血管条件及重建的探讨［J］.中国修复重建外科杂志，2020，34（12）：1579-1584.［36］刘向东，游木荣，甘浩然，等.3D打印导板引导的胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足［J］.江西医药，2018，53（12）：1359-1361.［37］邱华骥，王清玉，余兰伟，等.重组人表皮生长因子联合Ilizarov 胫骨横向骨搬移技术治疗Wagner 2-4级糖尿病足的疗效及对血清创面修复相关因子水平的影响［J］.齐齐哈尔医学院学报，2023，44（6）：537-542.［38］BERNSTEIN M，FRAGOMEN A T，SABHARWAL S，et al.Does integrated fixation provide benefit in the reconstruction ofposttraumatic tibial bone defects［J］. Clin Orthopaed Relat Res，2015，473（10）：3143-3153.［39］常树森，杨尉，宋荷花，等.胫骨横向骨搬移技术联合改良神经松解术治疗糖尿病足溃疡［J］.中国修复重建外科杂志，2023，37（11）：1410-1417.［40］曾纳新，曹政，游艺，等.骨膜牵张技术治疗糖尿病足1例并文献复习［J］.中南医学科学杂志，2019，47（5）：558-560.［41］刘杰，花奇凯，李山郎，等.骨膜牵张技术用于糖尿病足治疗的理论基础及临床结果验证［J］.中国组织工程研究，2022，26（32）：5236-5241.（收稿日期：2023-11-20）95炎症因子的产生，促进细胞增殖、分化，与肿瘤的发展、转移密切相关。
VEGF在非小细胞肺癌中的研究进展
VEGF在非小细胞肺癌中的研究进展VEGF（vascular endothelial growth factor）是一种生长因子，它在血管生成和血管通透性调节中起着重要作用。
非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）是一种常见的恶性肿瘤，VEGF在NSCLC中的研究进展已经引起了广泛的兴趣。
在本文中，我们将重点讨论VEGF在NSCLC中的研究进展。
VEGF的产生与肿瘤的生长和扩散密切相关。
在NSCLC中，高表达的VEGF与较差的预后相关。
研究表明，VEGF通过促进血管生成、增加血管通透性和促进新生血管的形成，从而促进肿瘤的生长和转移。
因此，VEGF 已成为NSCLC的重要治疗靶点。
针对VEGF的治疗策略主要包括降低VEGF的表达和抑制VEGF信号通路。
降低VEGF的表达主要通过基因沉默、抑制VEGF合成和降低VEGF的分泌来实现。
一项研究发现，通过使用小干扰RNA (siRNA) 技术，选择性地抑制VEGF的表达可以抑制NSCLC细胞的生长和转移。
另外，一些药物如沙利度胺以及抗VEGF抗体（bevacizumab）也可降低VEGF的表达，从而抑制NSCLC的生长和转移。
然而，这些方法在临床应用中仍存在一些问题，如治疗效果的不稳定性和药物的副作用等。
除了降低VEGF的表达外，抑制VEGF信号通路也是一个重要的治疗策略。
VEGF信号通路主要通过VEGFR（VEGF receptor）家族的激活来进行传递。
一些研究表明，通过使用VEGFR抑制剂，如西罗莫司（sorafenib）、阿帕替尼（apatinib）等，可以抑制VEGF信号通路的激活，从而有效地抑制NSCLC的生长和转移。
而且，一些初步研究也表明，VEGFR抑制剂与其他具有抗肿瘤活性的药物联合使用，可以显著提高治疗效果。
另外，一些研究还发现，VEGF在NSCLC中的表达水平与预后密切相关。
一项研究发现，NSCLC患者中VEGF的高表达与较差的预后相关。
血管内皮抑素在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
。
肿 瘤 生 长及 转 移 依 赖 于
，
新 生 血 管形 成 抑 制 血 管 形 成 是 抗 肿 瘤 治 疗 的 新 方 法
，
血
管 内皮 抑 素 是
，
一
种 新 型 内 源 性 血 管 生 成 抑 制 剂 体 内外 试
，
验 证 明 其 能 特 异 性 抑 制 血 管 内皮 细 胞 的 增 殖 与 迁 移 诱 导其 凋 亡 从 而 抑 制 肿 瘤 新 生 血 管 的 形 成 达 到 抑 制 肿 瘤 生
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维普资讯
10 7 6
中国 肿 瘤 临 床
200 8
年第 3 5 卷 第
18
期
血 管 内 皮抑 素 在 非 小 细 胞 肺 癌 治 疗 中 的 研 究 进 展
摘要
肿 瘤 血 管 生 成 及 其 生 长 侵 袭和 转 移 是
、
一
个 复 杂 的 多 因 素 多步骤 的 调 控 过 程
，
n
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300060
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C h in
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A
关于抗血管生成药物，还有你不知道的事
关于抗⾎管⽣成药物，还有你不知道的事2018年全球肺癌新发病例⾼达209万余例，肺癌造成的死亡⼈数⾼达176万余例[1]。
⽽⾮⼩细胞肺癌在肺癌病例中占⽐超过80%[2]。
以铂类为基础的双药化疗⽅案是治疗晚期N S C LC 的传统标准⽅案，但对应的5年⽣存率依然不⾜5%[3]。
越来越多的实验数据表明，新⽣⾎管⽣成在多种实体肿瘤的⽣长、增殖和转移中发挥着关键作⽤[4]。
对于近年来在肿瘤治疗中越来越重要的抗⾎管⽣成药，你了解多少呢？科普君今天就带⼤家来聊⼀下，关于抗⾎管⽣成药你不知道的事。
肿瘤要想⽆限增殖需要从周围的微环境中汲取充⾜的养分，这就需要瘤块内形成⽑细⾎管⽹形成，为实体瘤的后续⽣长及转移提供物质基础。
越来越多的研究表明，良性肿瘤⾎管稀少，⾎管⽣长缓慢；⽽⼤多数恶性肿瘤的⾎管⽣成密集且⽣长迅速。
抗⾎管⽣成药物是⼀类可作⽤于肿瘤微环境，使现有肿瘤⾎管退化，同时抑制肿瘤新⽣⾎管⽣成的肿瘤治疗药物。
抗⾎管⽣成药物就是阻断⾎管长进肿瘤⾥，这样肿瘤就⽆法获取养分，就会“饿死”。
⽬前国内已有3个抗⾎管⽣成药物获批⽤于治疗晚期N S C LC 患者，包括⾎管内⽪⽣长因⼦抑制剂贝伐珠单抗[5]、重组⼈⾎管内⽪抑制素恩度[6]和⼩分⼦多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼[7]。
这三种药品均已进⼊国家医保⽬录。
贝伐珠单抗[5]适应症：贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇（化疗）⽤于不可切除的晚期、转移性或复发性⾮鳞状细胞⾮⼩细胞肺癌患者的⼀线治疗（诊断以后的⾸轮治疗）。
禁忌症：贝伐珠单抗禁⽤于已知对中国仓⿏卵巢细胞产物或者其它重组⼈类或⼈源化抗体过敏的患者。
不良反应：肺出⾎/咯⾎、动脉⾎栓栓塞、⾼⾎压、疲劳或乏⼒、腹泻和腹痛等。
抗⾎管⽣成药物是什么同样是肺癌患者应该选择哪⼀种药物？No.1恩度[6]适应症：长春瑞滨和顺铂（化疗）联合恩度⽤于治疗初治（诊断以后的⾸轮治疗）或复治（⼀线治疗后，患者再次出现肿瘤进展后的治疗包括⼆线和三线）的Ⅲ/Ⅳ期⾮⼩细胞肺癌患者。
抗血管生成药物的研究进展与临床应用
92食品与药品Food and Drug2021年第23卷第1期抗血管生成药物的研究进展与临床应用尤燕打牟卫伟2(1.正大天晴药业集团股份有限公司，江苏连云港222062； 2.烟台市食品药品检验检测中心，山东烟台264670)摘要：血管生成(angiogenesis)在恶性肿瘤和视网膜病变等疾病过程中发挥着重要作用。
随着血管新生的调节机制逐渐被揭示，抗血管生成药物的研发也取得新的突破，目前成功获批上市的抗血管生成靶向药物已达十余种，主要包括小分子多靶点血管靶向药物、大分子单靶点血管靶向药物、内源性泛靶点血管靶向药物3类。
本文对抗血管生成策略的理论基础、近年相关药物的研发进展，及其在临床治疗中的应用进行综述。
关键词：血管生成；抗血管生成药物；小分子靶向药物；单抗药物中图分类号：R969R453.9文献标识码：A文章编号：1672-979X(2021)01-0092-06DOI：10.3969/j.issn.l672-979X.2021.01.019Research Progress and Clinical Application of Antiangiogenic AgentsYOU曲,MOU Wei-wei2(1.Chiatai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd.,Lianyungang222062,China;2.Yantai Centre f or Food andDrug Control,Yantai264670,China)Abstract:Angiogenesis plays an important role in the course of diseases such as malignant tumors and retinopathy. With the gradual disclosure of the regulation mechanism of angiogenesis,new breakthroughs have also been made in the research and development of anti-angiogenic drugs.Currently,there are more than ten kinds of anti-angiogenic targeting drugs successfully approved for marketing,mainly including small molecule multi-target vascular targeting drugs,macromolecular single-target vascular targeting drugs,and endogenous pan-target vascular targeting drugs.This article reviews the theoretical basis of the anti-angiogenesis strategy the development of related drugs in recent years, and its application in clinical treatment.Key Words:angiogenesis;anti-angiogenic drug;small molecule targeting drug;monoclonal antibody血管生成(angiogenesis)指在已有的血管上以出芽的方式形成新的毛细血管，是一个动态过程,受机体的严密调控。
靶向血管生成的药物治疗与抗肿瘤研究
靶向血管生成的药物治疗与抗肿瘤研究在肿瘤治疗领域，靶向治疗是最为热门的一个研究领域，它通过靶向肿瘤细胞的生长因素、信号通路或者代谢途径，来抑制肿瘤的生长和传播。
其中，血管生成抑制剂是近年来备受关注的一类靶向药物，因为血管生成是肿瘤生长和转移所必需的过程。
血管生成抑制剂通过抑制肿瘤血管的形成，来达到治疗肿瘤的效果。
在本文中，我们将重点介绍血管生成抑制剂在抗肿瘤研究中的应用。
一、血管生成的机制在正常的生理状态下，血管生成是一个极其复杂的过程，它涉及多种因素和多个阶段的调节。
血管生成的初期阶段，是由于肿瘤细胞分泌了各种细胞生长因子，例如VEGF、PDGF、FGF等，在周围组织中诱导细胞增殖，血管内皮细胞开始向细胞因子的来源处聚集，并开始进行分化。
在这个过程中，血管发生在肿瘤周围组织中生长和分叉，形成新的血管，向肿瘤提供足够的氧气和营养物质，它们也成为了肿瘤细胞的通道，方便肿瘤细胞的转移和扩散。
因此，血管生成是肿瘤形成和发展的必备条件之一。
二、血管生成抑制剂的分类目前，血管生成抑制剂分为小分子抑制剂和单克隆抗体两类，其中小分子抑制剂是指分子量小、口服或静脉注射等途径给药，并通过特定的作用机制，来抑制血管生成的发生。
而单克隆抗体则是通过特异性的结合，抑制肿瘤细胞产生和分泌细胞因子，从而影响肿瘤血管生成的过程。
三、血管生成抑制剂的研究进展随着肿瘤治疗中对靶向药物的筛选和研究的不断深入，血管生成抑制剂也逐渐得到了更多的关注。
目前，市场上已经用于临床治疗的血管生成抑制剂主要有：贝伐单抗（Bevacizumab）、Axitinib、Regorafenib等。
这些药物通过不同的机制，抑制血管生成，从而在肿瘤治疗中发挥了积极的作用。
以贝伐单抗为例，它是一种抗VEGF单克隆抗体，通过特异性的结合VEGF，抑制其与血管内皮生长因子受体（VEGFR）的结合，从而抑制VEGF信号通路的激活，达到抑制肿瘤生长和转移的作用。
临床试验表明，贝伐单抗在晚期非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、卵巢癌、肾癌、胃癌等多种肿瘤的治疗中均有一定的疗效。
中药联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及中医证型观察演示稿件
目 录
• 中药联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的概 述
• 中药联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗 效观察
• 中医证型观察 • 结论与展望
01
CATALOGUE
中药联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌 的概述
背景和意义
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比较大，且多数患者在诊断时已 处于晚期。
未来研究方向
需要进一步开展大样本、多中心的临床研究，以验证中药联合安罗替尼治 疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。
深入研究中药治疗肺癌的作用机制，为临床治疗提供更加科学和有力的理 论支持。
加强中药材质量控制和标准化研究，提高中药制剂的稳定性和可重复性。
THANKS
感谢观看
中药治疗在肺癌领域具有悠久的历史和丰富的经验，联合现代药物治疗肺癌可以提高疗效、减轻副作用 。
安罗替尼是一种新型的抗血管生成靶向药物，在肺癌治疗中显示出较好的疗效，但耐药性和毒副作用仍 需关注。
目的和目标
目的
探讨中药联合安罗替尼治疗晚期非小 细胞肺癌的临床疗效及安全性。
目标
观察患者治疗前后肿瘤变化、生活质 量、中医证型等方面的变化，为临床 治疗提供参考依据。
详细描述
出现的不良反应均在可控范围内，且通过及 时处理得到有效控制。
03
CATALOGUE
中医证型观察
中医证型的分类与特点
气阴两虚证
表现为咳嗽、气短、乏力、口干，舌质红少 苔，脉细数。
肺脾气虚证
表现为咳嗽、痰多、食欲不振、腹胀，舌质 淡苔白，脉沉细。
肺肾阴虚证
表现为咳嗽、痰少难咯、腰膝酸软、盗汗， 舌质红少苔，脉细数。
非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗ppt
对于进展后的抗血管生成跨线治疗，是否有效？
探讨：是否有部分患者属于灌注血管减少，但肿瘤体积出现假性增大
一旦影像学评价病情 进展后，中断用药， 导致血管生成反弹， 肿瘤体积持续增大！
进展后继续用药，是否 可以获得病情稳定？是 否为患者带来生存获益？
2015ASCO研究报道，
WJOG 5910L: 贝伐治疗进展后继续用药的探索
mPFS mOS
贝伐单抗的NSCLC全球研究数据：东亚人群获益更多
以欧美人群为主要研究对象的ECOG4599研究延长mPFS1.7个月，延长mOS2个月1。 以中国人群为主要研究对象的Beyond研究延长mPFS2.7个月，延长mOS6.7个月2。
1. N Engl J Med 2006;355:2542-50 .2.J Clin Oncol 2015; 33:2197-220
Doc
PFS
是
是
否
ZEAL4
凡德他尼
Van+Pem
Pem
PFS
否
否
否
Afilbercept5
阿柏昔普
Afil+Doc
Doc
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否
是
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二线单药治疗
ZEST6
凡德他尼
Van
E
PFS
否
否
否
ZEPHYR7
凡德他尼
VAN
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否
是
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三线单药治疗
MISSION8
索拉非尼
Sor
BSC
OS
否
是
否
1. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 2. Clin. Oncol.28,49–55 (2010);3.ESMO), 2009, Abstract ;4.ESMO, 2009, Abstract O-9004; 5.J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7;6.ESMO, 2009, Abstract O-9005; 7.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 8. . J Thorac Oncol. 2015;10: 1745–1753
安罗替尼抗血管生成联合放化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的临床效果
安罗替尼抗血管生成联合放化疗治疗屮晚期非小细胞肺癌的临床效果李真斌1陈轩s易悟强2汤晓梅1张莉1易向军11.江西省胸科医院肿瘤科，江西南昌330010；2.江西省新建区中医院内科，江西南昌330010［摘要］目的探讨安罗替尼抗血管生成联合放化疗治疗中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床效果。
方法选取2019年1月耀2020年5月江西省胸科医院收治的80例晚期NSCLC患者为研究对象，按照随机数字表法分为A组、B组、C组和D组，每组20例。
A组采用安罗替尼抗血管生成+放化疗方案,B组采用安罗替尼抗血管生成+放疗方案，C组采用安罗替尼抗血管生成+化疗方案，D组采用单纯化疗方案。
比较四组治疗缓解率、不良反应发生率。
结果A组治疗缓解率高于B、C、D三组，差异有统计学意义(P<0.05)；B、C、D三组治疗缓解率比较，差异无统计学意义渊P>0.05)遥四组发热、乏力、恶心呕吐、骨髓抑制、放射性肺炎的发生率比较，差异无统计学意义(P> 0.05)遥结论安罗替尼抗血管生成联合放化疗能提升中晚期NSCLC患者肿瘤局部控制效果,且安全性较好，值得推广。
［关键词］多西他赛；安罗替尼；晚期非小细胞肺癌；安全性［中图分类号］R977［文献标识码］A［文章编号］1674-4721(2021)4(a)-0057-04Clinical effect of Anlotinib anti-angiogenesis combined with radiotherapy and chemotherapy in the treatment of middle-advanced non-small cell lung cancerLI Zhe n-b in1CHEN Xuan1银YI Wu-q iang2TA NG Xiao-mei1ZHA NG Li1YIXiang-jun11.DeparLmenL of Oncology,Jiangxi ChesL HospiLal,Jiangxi Province,Nanchang330010,China;2.DeparLmenL of In-Lernal Medicine,Xinjian DisLricL TradiLional Chinese Medicine HospiLal,Jiangxi Province,Nanchang330010,China ［Abstract］Objective To invesLigaLe Lhe clinical effecL of anLiangiogenesis wiLh AnloLinib combined wiLh radioLherapy and chemoLherapy in Lhe LreaLmenL of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods A LoLal of80paLienLs wiLh advanced NSCLC admiLLed Lo Jiangxi ChesL HospiLal from January2019Lo May2020were selecLed as Lhe research subjecLs,and Lhey were divided inLo group A,B,C and D according Lo random number Lable meLhod,wiLh20paLienLs in each group.Group A was LreaLed wiLh AnloLinib anLi-angiogenesis+chemoradioLherapy,group B was LreaLed wiLh An-loLinib anLi-angiogenesis+radioLherapy,group C was LreaLed wiLh AnloLinib anLi-angiogenesis+chemoLherapy,and group D was LreaLed wiLh chemoLherapy alone.The remission raLe,Lhe incidence of adverse reacLions of Lhe four groups were compared.Results The remission raLe of group A was higher Lhan Lhose of group B,C and D,and Lhe differences were sLaLisLically significanL(P<0.05).There was no significanL difference in Lhe remission raLe among B,C and D groups(P> 0.05).There were no significanL differences in Lhe incidence of fever,faLigue,nausea and vomiLing,bone marrow suppression and radiaLion pneumonia among Lhe four groups(P>0.05).Conclusion AnloLinib anLi-angiogenesis combined wiLh radioLherapy and chemoLherapy can improve Lhe local Lumor conLrol effecL of paLienLs wiLh middle-advanced NSCLC,and iL has high safeLy and is worLhy of promoLion.［Key words］DoceLaxel;AnloLinib;Advanced non-small cell lung cancer;SafeLy肺癌居我国恶性肿瘤发病率和死亡率之首，其中［基金项目］江西省卫生健康委科技计划项目(20204743)［作者简介］李真斌(1974-),男，江西九江人，硕士，主任医师,研究方向:肺癌的诊断与综合治疗银通讯作者:陈轩(1982-),男，江西南昌人，硕士，主治医师,研究方向:肺癌的放射治疗非小细胞肺癌(NSCLC)占80%叫手术、放化疗、靶向治疗是目前临床控制晚期NSCLC进展的主要手段，在手术、放疗及化疗联合等治疗模式下,肺癌的5年生存率仍不足15%罠大部分NSCLC患者就诊时已处于癌症晚期，因此，放化疗仍是目前治疗NSCLC的主要方法［3］遥多西他赛是临床常用的标准二线化疗方案,CHINA MODERN MEDICINE Vol.28No.10April2021|57但其总有效率不足10%，中位生存时间也仅有5~8个月罠因此，如何提升NSCLC二线治疗有效率,改善患者生存质量是目前临床关注的热点遥有研究认为冋,肿瘤血管形成是肿瘤生长、侵袭和转移的关键，阻断血管形成可阻断肿瘤赖以生存的营养和侵袭转移的通路，通过抑制肿瘤血管生成来遏制恶性肿瘤生长。
沙利度胺在局部晚期非小细胞肺癌中抗血管生成作用的研究
沙利度胺在局部晚期非小细胞肺癌中抗血管生成作用的研究李爱科;杜新生;庞德全;王东娟;李青山;刘艳丽;林萍萍;朱翠敏【摘要】Objective To investigate the anti‐angiogenic effects of thalidomide in the treatment of locally advanced non‐small cell lung cancer .Methods A total of 40 patients with locally advanced non‐small cell lung cancer from October 2012 to January 2014 were enrolled in the study .The patients were divided into control group (concurrent chemotherapy alone) and treatment group (on the basis of the control group ,combined with thalidomide) ,20 cases in each group .Synchronous radiation dose 60 Gy/6 ,30 times a week ;chemotherapy for the PC (paclitaxel 45-50 mg/m2 weekly+carboplatin AUC=2 weekly)/EP (cisplatin 50 mg/m2 D1 ,8 , 29 ,36+VP16 50 mg/m2 D1-5 ,D29 -33);Thalidomide daily 200 mg orally ,first days for 10 weeks .Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) levels in all patients were detected by enzyme‐linked immunosorbent assay (ELISA) in 6 ,10 and 0 weeks . Results At the 10th week after treatment ,the level of VEGF in the treatment group[(220 .35 ± 82 .61) pg/mL] was significantly lower than that in the controlgroup[(292 .76 ± 152 .06) pg/mL](P<0 .05) .The short‐term curative effect of the treatment group (55% ) was higher than that of the control group (40% ) ,but the difference was not statistically significant (P>0 .05) .In the treat‐ment group ,the sleep improvement ,body weight increase ,appetite increase and pain relief were better than the control group ,and the differences were statistically significant (P<0 .05) .The control groupbenefited 4 cases ,the treatment group benefited 17 ca‐ses ,the difference was statistically significant (χ2 =16 .942 ,P=0 .000) .There was no statistically significant difference between non‐hematologic toxicity and hematologic toxicity in the control and treatment groups(P>0 .05) .Conclusion Thalidomide com‐bined with EP/PC regimen concurrent chemoradiotherapy can significantly decrease the serum levelof VEGF ,improve the local ad‐vanced non small cell lung cancer patients with clinical benefit rate ,without increasing side effects .%目的：探讨沙利度胺在治疗局部晚期非小细胞肺癌中的抗血管生成作用。
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抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展作者：杨珑静马洪波张献全来源：《医学信息》2019年第08期摘要：新生血管的形成是肿瘤生长、进展、转移的基础，此过程涉及各类受体介导的细胞信号通路，其中刺激血管生成作用最强的生长因子是血管内皮生长因子（VEGF）。
随着VEGF作用的深入认识和血管靶向治疗的临床实践，以抗新生血管为核心的治疗策略取得显著成效。
现将抗血管药物的作用机制及其在治疗非小细胞肺癌中的研究进展作简要综述。
关键词：血管生成;非小细胞肺癌;抗VEGF单抗;VEGFR-TKIs;VEGF 陷阱中图分类号：R734.2; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 文献标识码：A; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.018文章编号：1006-1959（2019）08-0058-05Abstract：The formation of new blood vessels is the basis of tumor growth， progression， and metastasis. This process involves various receptor-mediated cellular signaling pathways. The growth factor that stimulates angiogenesis is vascular endothelial growth factor （VEGF）. With the deep understanding of the role of VEGF and the clinical practice of vascular targeted therapy， the treatment strategy against the neovascularization has achieved remarkable results. The mechanism of action of anti-angiogenic drugs and its research progress in the treatment of non-small cell lung cancer are briefly reviewed.Key words：Angiogenesis;Non-small cell lung cancer;Anti-VEGF monoclonalantibody;VEGFR-TKIs;VEGF trap肺癌（lung cancer）是當今世界上癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌病例的85%～90%，约57%的NSCLC患者最初诊断时已为进展期（Ⅲb或Ⅳ期）肺癌，已失去手术治愈的机会，尽管当今治疗手段多样，进展期肺癌的总生存期目前仅有4～6个月，五年生存率约4.2%[1]。
对于肺癌的治疗，经历了从手术治疗、化疗、放疗逐渐转为靶向治疗以及免疫治疗。
如何在化疗基础上进一步提高疗效，延长NSCLC患者总生存期（overall survival，OS）成为目前抗肿瘤治疗的研究方向。
血管生成指从已形成的血管基础上新生成血管，是抗肿瘤治疗的重要治疗靶点[2]。
随着血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作用的深入认识和血管靶向治疗的临床实践，以抗新生血管为核心的治疗策略取得显著成效。
现将抗血管药物的作用机制及其在治疗非小细胞肺癌中的研究进展作简要综述。
1肿瘤血管生成的基本概念和抗血管生成机制实体瘤的生长伴随新血管生成的观点最早于1970年由Goldman提出。
与人体正常组织血管不同，肿瘤新生血管表现出结构和功能的异常，血管易渗漏、曲折、囊状扩张，血管间交错随机连接;血管内皮细胞形态异常，周细胞间连接松散，基底膜厚度不一，结构和功能的异常导致肿瘤内血液灌注空间和时间的多相性，最终形成以组织间隙压升高、低氧和酸中毒为特征的肿瘤微环境[3]。
在恶性肿瘤中，血管生成是允许从现有血管产生新血管以提供癌细胞无限生长基础的机制。
恶性肿瘤细胞的转移和侵袭是有效血管反应的结果。
这一过程的开始被称为“血管生成开关”，肿瘤通过该开关获得生长和扩散到其原发部位之外的能力，并且可以通过缺氧、低血糖、机械应激和炎症激活。
该开关包括以下不同步骤：血管周围脱离和血管扩张，血管生成发芽，新血管创建和发育，以及血管周细胞的募集。
新血管将支持肿瘤生长，特别是滋养肿瘤的缺氧和坏死区域，为其提供必需的营养和氧气。
肿瘤细胞释放分子，诱导周围正常的宿主组织，促进新血管的生长，让血管生成过程开始。
在生理条件下，血管生成是缺血和缺氧信号的结果;在肿瘤血管生成过程中，血管生成过程是不受控制和上调的，因为与抗血管生成因子相比，促血管生成因子占优势。
2 VEGF家族在肿瘤中的作用及预后影响肿瘤新生血管的形成涉及各类受体介导的细胞信号通路，其中VEGF和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）对血管的生成至关重要，二者介导的信号传导通路对肿瘤血管生成具有关键性的调控作用。
VEGF是一种能特异作用于血管内皮细胞，可使内皮细胞增殖，诱导新生血管生成，并使微血管通透性增加的肝素生长因子。
一直以来，血管生成被认为是癌症恶性转化的标志之一。
VEGF受体包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三种亚型。
VEGF各成员及亚型通过结合不同的受体介导血管的生成。
VEGFR-1的生理功能包括促进发育中的血管生成、参与单核细胞迁移、募集前体内皮细胞、提高自然杀伤细胞黏附性、诱导肝窦内皮生长因子。
VEGF促进血管生成的主要作用是通过VEGFR-2介导。
VEGFR与VEGFR-2结合刺激了下游信号转导通路，促进了微血管内皮细胞增殖、分化、迁移、存活，增加血管通透性，刺激新生血管生成。
VEGFR-3则被认为与胚胎发育过程中促心血管发育、血管网重塑及淋巴管生成相关，且参与肿瘤相关淋巴管和区域淋巴结转移生成。
大部分肿瘤细胞会表达高水平VEGF，常与肿瘤不良预后、复发风险、疾病进展、生存率相关[4]。
3抗血管生成药物在肺癌治疗中的应用目前用于治疗NSCLC的血管生成抑制剂包括单克隆抗体，VEGF陷阱，小分子VEGF酪氨酸激酶受体抑制剂（VEGFR-TKIs），直接以内皮细胞为靶点的抗血管生成治疗和应用内源性血管生成抑制剂抑制新生血管生成，见图1。
3.1抗VEGF单抗类3.1.1贝伐珠单抗; 贝伐珠单抗是与VEGF具有高度亲和力的人源化单克隆抗体，通过与循环的VEGF结合，抑制了VEGF与其受体的结合，从而中止下游血管生成信号通路。
在ECOG 4599试验中，患者随机接受卡铂/紫杉醇与卡铂/紫杉醇+贝伐珠单抗方案。
贝伐珠单抗联合化疗具有更高的有效率（35% vs 15%），延长了PFS（6.2个月 vs4.5个月）和OS（12.3个月 vs 10.3个月）[5]。
该试验提及了6个严重的出血事件（4个致命）等安全问题。
随后ECOG 4599试验的研究者收集并分析了许多可能的生物标志物，包括VEGF、成纤维细胞生长因子和细胞间黏附分子（ICAM）。
低水平的ICAM与较好的预后有关。
高水平血浆VEGF患者更可能从贝伐珠单抗组获得疗效，但这不能转化为患者的OS[6]。
治疗中发生高血压与贝伐珠单抗组患者的良好结局有关[7]。
贝伐珠单抗联合标准方案治疗局部进展或完全切除的早期NSCLC，但不幸的是患者并未从中获益且增加毒副反应[8，9]。
在BELIEF[10]试验，中位PFS为13.6个月，一年PFS率为55.6%。
该实验证实了亚洲人及新发T790突变的患者可能获益更多。
基于此证据，一线厄洛替尼加贝伐单抗治疗EGFR突变的晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期试验（BEVERLY）[11]正在进行中。
3.1.2 Ramucirumab; Ramucirumab是一種完全人源化的类免疫球蛋白G1，高亲和力选择性结合人VEGFR-2的胞外域，阻断VEGFR-2和VEGF配体的相互作用，从而抑制下游信号传导途径和相应内皮细胞增殖和迁移[12]。
在REVEL研究中，多西他赛加Ramucirumab或安慰剂治疗一线铂类化疗期间或之后进展的NSCLC患者，实验组与对照组比较，中位OS（10.5个月 vs 9.1个月），PFS（4.5个月 vs 3.0个月），在实验组具有可控的不良反应，该试验导致FDA和EMA批准Ramucirumab与多西他赛联合使用作为NSCLC患者二线治疗方案[13]。
一项比较Ramucirumab与培美曲塞联合化疗治疗非鳞NSCLC后的维持治疗Ⅱ期试验[14]，Ramucirumab组PFS（7.2个月 vs 5.6个月）并没有显著延长，但DCR有差异。
3.1.3 VEGF陷阱; Aflibercept是一种可溶性诱饵受体，可紧密结合循环VEGF-A、VEGF-B 和PIGF的“VEGF陷阱”，使其不能与细胞表面受体相互作用。
在一项治疗晚期或转移性NSCLC的Ⅲ期试验[15]，Aflibercept联合多西他赛作为NSCLC的铂类化疗失败后二线治疗可改善PFS（但不能改善OS）。
Aflibercept维持治疗试验[16]由于某些可逆的后白质脑病综合征而过早关闭，最常见的不良事件有恶心（69%）和疲劳（67%），并伴有3或4级高血压（36%）。
3.2小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）3.2.1索拉非尼; 索拉非尼是一种小分子多靶点抑制剂，其靶向受体包括酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶， VEGFR和PDGFR和c-Kit。
无论是在ESCAPE[17]试验还是NENUX[18]试验，索拉非尼联合化疗作为晚期NSCLC的一线治疗方案均未获益，并未延长患者的OS和PFS。
在MISSION[19]试验中，尽管PFS显著增加，但索拉非尼作为三线/四线治疗方案并未延长复发/难治性非鳞NSCLC患者的OS，且易出现与药物有关的不良事件（皮疹、脱屑、腹泻和疲劳）。
3.2.2 Vandetanib; Vandetanib是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，可同时作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶。
作为晚期NSCLC的二线治疗，不论Vandetanib是联合化疗还是单独治疗，均未能明显延长患者OS。
但在Vandetanib针对RET重排并出现转移或复发的NSCLC患者Ⅱ期临床试验[20]，17例可评估的患者中，PFS为4.5个月，中位随访14月的OS 为11.6个月。