注射剂热源污染的途径

注射剂热源污染的途径

注射剂（injection）系指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。

注射剂分类：

1．液体注射剂：亦称注射液，俗称“水针”。系将药物配制成溶液（水注射剂工作性或非水性）、悬液或乳浊液，装入安瓿或多剂量容器中而成的制剂。主要是根据药物的性质与医疗的要求来决定的。一般水溶性药物要求在注射后达到速效，故多配成水溶液或水的复合溶液（如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等）。有些药物不宜制成水溶液，如在水中难溶或为注射后能延长药效等，可制成油溶液、水或油混悬液、乳浊液。但这些注射液一般仅供肌肉注射用。

液体注射剂按容量分为小容量注射剂（20ml以下，常规为1、2、5、10、20ml）、大容量注射剂（50ml以上，常规为50、100、250、500ml等）。

2．注射用粉剂：俗称“粉针”。某些药物稳定性较差，制成溶液后易于分解变质。这类药物一般可采用无菌操作法，将供注射用的灭菌粉状药物装人安瓿或其他适宜容器中，临用时用适当的溶媒溶解或混悬。如青霉素、链霉素、苯巴比妥钠等均可制成“粉针”。近年来国内外已研制成功一批中药粉针剂，如从天花粉中提取精制的结晶毒蛋白、人参提取物、葛根汤提取精制物等制备成注射用粉针剂。还有一些药物，如酶制剂（胰蛋白酶、α一糜蛋白酶、波罗蛋白酶、辅酶A等），为了保持稳定亦常在无菌操作下冷冻干燥后制成注射用粉针剂；有的生物制品亦采用冻干法制成粉针剂，如胎盘白蛋白注射用粉针剂等。

3．注射用片剂：系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用，如盐酸吗啡注射用片。但此类制剂目前应用极少。

热原系指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。这里所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物，其次是革兰阳性杆菌类，革兰阳性球菌则较弱，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。

注入人体的注射剂中含有热原量达1μg/kg就可引起不良反应，发热反应通

常在注入1小时后出现，可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40℃以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。该现象称为“热原反应”。

细菌性热原是由细菌在生长、繁殖过程中产生的代谢产物，以及细菌死亡后从细菌尸体中释放出内毒素等混合而成。当细菌存在于药液中，并具备细菌生长繁殖的条件，如水分、适宜细菌生长的温度与酸碱度，又有足够的营养物质，细菌就会快速生长繁殖，就有可能产生热原。大多数细菌和霉菌都能产生热原，热原通常是磷脂多醇与蛋白质结合而成的复合物。磷脂多醇是复合物的活性中心，致热作用最强。其化学组成因菌种不同而有所差异。分子量为5×104～5×105，分子量越大致热作用也越强。

热原的基本特征：

1．水溶性：热原能溶于水，其浓缩液往往有乳光。

2．耐热性：热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会分解，120℃加热4小时能破坏98%左右，在180℃～200℃干热2小时或250℃上干热45分钟，650℃1分钟可彻底破坏。通常采用的注射剂灭菌条件下，热原不能被破坏。

3．滤过性：热原体积小，为1～5nm，能通过一般的除菌滤器，不能截留除去。但用小于1nm孔径的微孔滤膜或超过滤器滤过，则可滤去绝大部分甚至全部热原。

4．不挥发性：热原本身不挥发，溶于水，但可随水蒸气的雾滴夹带入蒸馏水中，故蒸馏水器均设隔膜装置。

5．可吸附性：热原能被活性炭、白陶土、硅藻土等吸附，但属非特异性吸附，药物也会被吸附而损失;同时可被离子交换树脂，尤其阴离子交换树脂所交换而除去。

6．可被强碱、强酸、氧化剂等破坏，故可用强碱或强酸、清洁液来处理带热原的容器。

注射剂污染热原的途径：

1．由溶剂带入：

注射用水含热原是注射剂污染热原的主要来源。由于蒸馏器结构不合理，操作不当，容器不洁，放置时间过久等都会污染热原。注射剂的配制，溶剂最好是

新鲜制备的溶剂。如注射用水贮藏时间过久，被细菌污染后，细菌很快繁殖，短时间内可产生大量热原，虽然随后还有灭菌操作，但是已有热原存在，不易除去，因而产生热原反应。所以配制注射剂时应用新鲜注射用水，最好随蒸随用，中国药典1995年版规定：注射用水应予制备后12h内使用。

2．原辅料带入：

某些原辅料，如中药提取物、蔗糖、含蛋白为主生物制品等，由于细菌容易繁殖而引起热原污染。

3．从原料中带入：

原料被热原污染的原因很多，如包装不符合要求或贮存日久，以及许多药品本身适于微生物生长。配制注射剂的容器、用具、管道、滤器等，使用前未彻底清洗、灭菌和除尽热原，均有可能污染热原。所以，在选用原料时应加注意。

4．制备过程与生产环境带入：

注射剂的整个制备过程要在规定的洁净工作室中进行，尽可能减少微生物污染的机会。

由于包装不严密或灭菌不完全而产生热原：

（1）在制备注射剂时，如果包装材料未经严格挑选，如玻璃瓶底或颈间有微细的孔隙，瓶口边缘不完整，橡胶塞质量不好等，都可使注射液瓶有漏气现象而滋生细菌，产生热原。因此应选用符合质量要求的包装材料，灭菌时应注意温度、压力和时间，防止灭菌不完全。

（2）临床应用前，应注意按照注射瓶笺上的注意事项严格检查，不符合要求者，绝对不能应用。我院老年病区曾发生过一例严重输液热原反应。经我们检查发现，该输液瓶近底部有一碰撞造成的微小裂痕而致输液漏气污染，护士在给病人用药时未经认真检查而导致热原反应。

5．从输液器中带入

有时注射剂本身虽不含热原，但注射后却有热原反应，这很可能是由于输液用具污染了热原。当前使用的一次性输液器生产厂有很多，质量良莠不齐，我院曾发生过多起输液热原反应，经检查均为一次性输液器(江西×××县生产)热原不合格所致。

6．在注射过程中带入