注射剂热源污染的途径

注射剂热源污染的途径
注射剂（injection）系指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。

注射剂分类：
1．液体注射剂：亦称注射液，俗称“水针”。

系将药物配制成溶液（水注射剂工作性或非水性）、悬液或乳浊液，装入安瓿或多剂量容器中而成的制剂。

主要是根据药物的性质与医疗的要求来决定的。

一般水溶性药物要求在注射后达到速效，故多配成水溶液或水的复合溶液（如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等）。

有些药物不宜制成水溶液，如在水中难溶或为注射后能延长药效等，可制成油溶液、水或油混悬液、乳浊液。

但这些注射液一般仅供肌肉注射用。

液体注射剂按容量分为小容量注射剂（20ml以下，常规为1、2、5、10、20ml）、大容量注射剂（50ml以上，常规为50、100、250、500ml等）。

2．注射用粉剂：俗称“粉针”。

某些药物稳定性较差，制成溶液后易于分解变质。

这类药物一般可采用无菌操作法，将供注射用的灭菌粉状药物装人安瓿或其他适宜容器中，临用时用适当的溶媒溶解或混悬。

如青霉素、链霉素、苯巴比妥钠等均可制成“粉针”。

近年来国内外已研制成功一批中药粉针剂，如从天花粉中提取精制的结晶毒蛋白、人参提取物、葛根汤提取精制物等制备成注射用粉针剂。

还有一些药物，如酶制剂（胰蛋白酶、α一糜蛋白酶、波罗蛋白酶、辅酶A等），为了保持稳定亦常在无菌操作下冷冻干燥后制成注射用粉针剂；有的生物制品亦采用冻干法制成粉针剂，如胎盘白蛋白注射用粉针剂等。

3．注射用片剂：系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用，如盐酸吗啡注射用片。

但此类制剂目前应用极少。

热原系指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。

它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。

这里所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。

致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物，其次是革兰阳性杆菌类，革兰阳性球菌则较弱，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。

注入人体的注射剂中含有热原量达1μg/kg就可引起不良反应，发热反应通
常在注入1小时后出现，可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40℃以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。

该现象称为“热原反应”。

细菌性热原是由细菌在生长、繁殖过程中产生的代谢产物，以及细菌死亡后从细菌尸体中释放出内毒素等混合而成。

当细菌存在于药液中，并具备细菌生长繁殖的条件，如水分、适宜细菌生长的温度与酸碱度，又有足够的营养物质，细菌就会快速生长繁殖，就有可能产生热原。

大多数细菌和霉菌都能产生热原，热原通常是磷脂多醇与蛋白质结合而成的复合物。

磷脂多醇是复合物的活性中心，致热作用最强。

其化学组成因菌种不同而有所差异。

分子量为5×104～5×105，分子量越大致热作用也越强。

热原的基本特征：
1．水溶性：热原能溶于水，其浓缩液往往有乳光。

2．耐热性：热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会分解，120℃加热4小时能破坏98%左右，在180℃～200℃干热2小时或250℃上干热45分钟，650℃1分钟可彻底破坏。

通常采用的注射剂灭菌条件下，热原不能被破坏。

3．滤过性：热原体积小，为1～5nm，能通过一般的除菌滤器，不能截留除去。

但用小于1nm孔径的微孔滤膜或超过滤器滤过，则可滤去绝大部分甚至全部热原。

4．不挥发性：热原本身不挥发，溶于水，但可随水蒸气的雾滴夹带入蒸馏水中，故蒸馏水器均设隔膜装置。

5．可吸附性：热原能被活性炭、白陶土、硅藻土等吸附，但属非特异性吸附，药物也会被吸附而损失;同时可被离子交换树脂，尤其阴离子交换树脂所交换而除去。

6．可被强碱、强酸、氧化剂等破坏，故可用强碱或强酸、清洁液来处理带热原的容器。

注射剂污染热原的途径：
1．由溶剂带入：
注射用水含热原是注射剂污染热原的主要来源。

由于蒸馏器结构不合理，操作不当，容器不洁，放置时间过久等都会污染热原。

注射剂的配制，溶剂最好是
新鲜制备的溶剂。

如注射用水贮藏时间过久，被细菌污染后，细菌很快繁殖，短时间内可产生大量热原，虽然随后还有灭菌操作，但是已有热原存在，不易除去，因而产生热原反应。

所以配制注射剂时应用新鲜注射用水，最好随蒸随用，中国药典1995年版规定：注射用水应予制备后12h内使用。

2．原辅料带入：
某些原辅料，如中药提取物、蔗糖、含蛋白为主生物制品等，由于细菌容易繁殖而引起热原污染。

3．从原料中带入：
原料被热原污染的原因很多，如包装不符合要求或贮存日久，以及许多药品本身适于微生物生长。

配制注射剂的容器、用具、管道、滤器等，使用前未彻底清洗、灭菌和除尽热原，均有可能污染热原。

所以，在选用原料时应加注意。

4．制备过程与生产环境带入：
注射剂的整个制备过程要在规定的洁净工作室中进行，尽可能减少微生物污染的机会。

由于包装不严密或灭菌不完全而产生热原：
（1）在制备注射剂时，如果包装材料未经严格挑选，如玻璃瓶底或颈间有微细的孔隙，瓶口边缘不完整，橡胶塞质量不好等，都可使注射液瓶有漏气现象而滋生细菌，产生热原。

因此应选用符合质量要求的包装材料，灭菌时应注意温度、压力和时间，防止灭菌不完全。

（2）临床应用前，应注意按照注射瓶笺上的注意事项严格检查，不符合要求者，绝对不能应用。

我院老年病区曾发生过一例严重输液热原反应。

经我们检查发现，该输液瓶近底部有一碰撞造成的微小裂痕而致输液漏气污染，护士在给病人用药时未经认真检查而导致热原反应。

5．从输液器中带入
有时注射剂本身虽不含热原，但注射后却有热原反应，这很可能是由于输液用具污染了热原。

当前使用的一次性输液器生产厂有很多，质量良莠不齐，我院曾发生过多起输液热原反应，经检查均为一次性输液器(江西×××县生产)热原不合格所致。

6．在注射过程中带入
加药时污染：①在输液中加入其他药物时，如所加药物本身已污染热原；②加药时操作室的洁净度差，消毒及操作不严密；③加药后放置时间长。

据反映某些医院个别病区有上午加药，下午输液的现象，这在常年室温较高的南方地区是非常危险的。

7.引致热原反应的其他因素
（1）与季节(如春夏季节，气温、湿度适合细菌生长)及病人的体质及疾病的危重程度有关。

一定量的热原质对不同病人可能会产生不同反应，临床上体质弱和自身过敏体质病人热原反应较多。

（2）与输液速度有关：对输液速度监护不够，其结果不仅影响药物疗效，还会产生致热、过敏、恶心呕吐和药物毒副作用增强等不良反应，而且可能导致肺水肿、心衰、昏迷等严重并发症。

（3）热原反应还与机体的内环境有关：如神经抑制型(包括病理状态下的抑制)，对热原相对的不敏感；热原对处在兴奋状态下的机体(特别是致病因子引起的兴奋)，较为敏感。

（4）输液的温度：因临床应用输液的剂量较大，所以输液的温度以接近人体体温为宜。

（5）输液中的微粒也可引起过敏反应、热原样反应。

预防治疗编辑近年来，许多临床医师在输液热原反应的防治方面积累了不少经验，收到很好效果。

过去多采用异丙嗪作为治疗热原反应的首选药物。

近几年来，国内外许多资料证实，山莨菪硷(654-2)对防治热原反应与异丙嗪相比，有其独特的优点。

①拮抗机体受损时所激活和释放有害的活性物质所致的血管收缩，保护细胞膜，减轻血管内皮损伤，从而改善毛细血管通透性，减少血液渗出并吸收组织液入血，增加灌流量改善微循环障碍，使血压回升；②调节植物神经功能，使休克者心率快者变慢、慢者变快、高温者降温、低温者升温；③有利于清除微生物的内毒素和各种休克因子。

654-2具有用药量小，作用迅速，无明显副作用的优点，是目前临床防治热原反应的理想药物。

异丙嗪可作为辅助药物。

在预防热原反应时，可采用654-2 10mg～20mg加入输液中静滴；治疗时，按0.5～2mg/kg/次/静注。

必要时可重复用药(青光眼患者忌用)。

用药后可在15分钟～20分钟使反应终止。

此外，解热药(阿司匹林、氨基比林、扑热息痛等)能阻止磷脂多糖在体内产生致热作用的白细胞性热原，并抑制前列腺素的合成和释放。

因而输液前30分钟投药亦能预防热原反应的产生。

出现热原反应时，与654-2伍用退热效果加强。

重度热原反应者，应采取给氧、糖皮质激素、低分子右旋糖酐、西地兰等综合治疗措施。

此外，还有报道用哌醋甲酯(利他林)、阿托品、安定、樟脑磺酸钠、安痛定，安络血等防治热原反应，均收到满意疗效。

特别是应用安络血的作者认为：安络血注射液治疗输液反应，在中枢，可抑制致热物质的合成和释放；在外周，可阻止致炎致热物质的渗出，具有双重作用，比其他药物安全、有效、快速。

其用法用量为：在病人出现输液反应后立即停止输液，用安络血注射液20mg立即肌注，80%病人在10分钟内恢复正常，20%病人在20分钟内恢复。