磺胺类药物及抗菌增效剂
合集下载
磺胺类药物结构理化性质及临床应用 化学治疗药 药物化学课件
本身具有抗菌活性，与其它抗菌药合用可增强其它抗菌药 的抗菌活性，如甲氧苄胺嘧啶
本身不具有抗菌活性或抗菌活性很弱，与其它抗菌药合用 可增强其它抗菌药的抗菌活性，如棒酸
本身不具有抗菌活性，与其它抗菌药合用时通过影响其代 谢可增强其它抗菌药的抗菌活性，如丙磺舒
抗菌增效剂
TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用； 丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度,与β-内酰胺类 抗生 素合用有增效作用；
相关链接
临床常用抗菌增效剂的作用特点
棒酸（克拉维酸）本身抗菌活性很弱，但具有抑制β内酰胺酶的作用，可显著增强β-内酰胺类抗生素的作用， 如与头孢霉素、羟氨苄西林合用分别可增强其抗菌活性 2～8倍与130倍。
丙磺舒（增加尿酸排泄药）可抑制有机酸抗菌药物从 哺乳动物肾脏的排泄，因而可以抑制青霉素类、头孢菌 素类及对氨基水杨酸等有机酸类抗菌药物的排泄。如与 青霉素合用可降低青霉素的排泄速度，提高其在血中的 浓度而增强青霉素的抗菌作用。
吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。
（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂
磺胺类药物的构效关系
其他芳环或引入其他基团 活性降低或丧失
单取代活性增加， 杂环取代更好
游离氨基或潜在的游离氨基 是活性关键
本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪 生物大分子，导致致死合成（lethal synthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢 物的设计多采用生物电子等排原理。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌 药物等设计中。
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂
本身不具有抗菌活性或抗菌活性很弱，与其它抗菌药合用 可增强其它抗菌药的抗菌活性，如棒酸
本身不具有抗菌活性，与其它抗菌药合用时通过影响其代 谢可增强其它抗菌药的抗菌活性，如丙磺舒
抗菌增效剂
TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用； 丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度,与β-内酰胺类 抗生 素合用有增效作用；
相关链接
临床常用抗菌增效剂的作用特点
棒酸（克拉维酸）本身抗菌活性很弱，但具有抑制β内酰胺酶的作用，可显著增强β-内酰胺类抗生素的作用， 如与头孢霉素、羟氨苄西林合用分别可增强其抗菌活性 2～8倍与130倍。
丙磺舒（增加尿酸排泄药）可抑制有机酸抗菌药物从 哺乳动物肾脏的排泄，因而可以抑制青霉素类、头孢菌 素类及对氨基水杨酸等有机酸类抗菌药物的排泄。如与 青霉素合用可降低青霉素的排泄速度，提高其在血中的 浓度而增强青霉素的抗菌作用。
吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。
（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂
磺胺类药物的构效关系
其他芳环或引入其他基团 活性降低或丧失
单取代活性增加， 杂环取代更好
游离氨基或潜在的游离氨基 是活性关键
本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪 生物大分子，导致致死合成（lethal synthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢 物的设计多采用生物电子等排原理。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌 药物等设计中。
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂
磺胺类药物及抗菌增效剂
OO S NH2
Sulfanilamide
H 2N
NH2 NN
OO
S NH2 Sulfamidochrysoidine
H2N
H3C O HN
NaO3S
OH NN
OO S NH2
SO3Na
Prontosil Soluble
O OO
SN H
CH3
H2N
H2N
Sulfacetamide
N O ON
S N H
Dihy dropteroate sy nthase
甲氧苄胺嘧啶 的作用部位
O COOH
H N
N H
OH N H
O
N
Tetrahy drof olic Acid
H
三、构效关系
Northey于1948年在研究5 500种磺胺类化合物的基 础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌活性 的关系。
1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间 位异构体均无抗菌活性。
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole
O O ON
S N H
CH3
H2N
化学名：
4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesul
fonamide)。
磺胺甲噁唑 的合成OOS源自OClH3C
N H
H2N
O
N H
HO
OH
NH2
O
磺胺药物 作用部位
N
HN
N
H
H2N
N
N H
OO PP O O OH OH OH
O COOH
OH N H
药物化学——磺胺类药物及抗菌增效剂
磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应⽤的药物曾有20余种，40年代以后由于青霉素等抗⽣素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降，但是磺胺类药物有抗菌谱⼴、疗效确切、可以⼝服，吸收较迅速等特点。
与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)合⽤可使抗菌作⽤增强。
仍为⽐较常⽤的抗菌药。
磺胺类药物作⽤机制的阐明，确⽴了抗代谢学说，为发展新药开辟了⼀条新途径。
⽬前临床上使⽤较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。
⼀、磺胺类药物作⽤机制 磺胺类药物作⽤机制有多种学说其中众所公认的Wood-Fields学说认为磺胺类药物能与细菌⽣长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产⽣竞争性拮抗，⼲扰了细菌的酶系统对PABA利⽤，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微⽣物⽣长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。
PABA在⼆氢蝶酸合成酶的催化下，与⼆氢蝶啶焦磷酸酯及⾕氨酸或⼆氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰⾕氨酸合成⼆氢叶酸。
再在⼆氢叶酸还原酶的作⽤下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。
由于磺胺类药物分⼦⼤⼩及电荷分布和PABA及为相似，使得在⼆氢叶酸的⽣物合成中，可以取代PABA位置，磺胺类药物抑制⼆氢蝶酸合成酶，阻断了⼆氢叶酸的⽣物合成。
⼆氢叶酸经⼆氢叶酸还原酶作⽤还原为四氢叶酸，后者进⼀步合成辅酶F。
辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供⼀个碳单位。
⼈体作为微⽣物的宿主，可以从⾷物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，⽽微⽣物靠⾃⾝合成四氢叶酸，⼀旦叶酸代谢受阻，⽣命不能继续，因此微⽣物对磺胺类药物敏感。
⼆、磺胺嘧啶（Sulfadiazine） 化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基苯磺酰胺 性质： 1.磺胺嘧啶为两性化合物，可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解。
这是由于磺胺类药物分⼦中磺酰氨基上的氢，受磺酰基吸电⼦作⽤的影响易解离，显弱酸性。
药物化学
药物化学
磺胺类药物及抗菌增效剂
Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists
磺胺嘧啶、 磺胺嘧啶、甲氧苄啶
简介：
磺胺类药物的发现， 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元 – 使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制 从发现、应用到作用机制学说的建立， 从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短 短十几年的时间 作用机制的阐明， 作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新 药的途径 对药物化学的发展起重要的作用
L-谷氨酸 二氢叶酸
二氢叶酸合成酶
二氢叶酸还原酶 (DMFR) 四氢叶酸
抗真菌抗生素
分类 ： 按化学结构抗真菌药物分为 棘白菌素类 ﹑多 烯类﹑ 嘧啶类 ；而作用于真菌细胞膜上麦角 甾醇的抗真菌药物有烯丙胺类和氮唑类。 作用 ： 能抑制或杀灭真菌的药物。除一些古老的抗真 菌外用药如水杨酸、雷琐辛、碘剂、硫黄等外 ，抗真菌作用显著的新药有抗生素和合成药两 大类 。
适应症
常与磺胺药合用（多应用复方制剂）于治疗肺 部感染、急慢性支气管炎、菌痢、尿路感染、 肾盂肾炎、肠炎、伤寒、疟疾等，与多种抗生 素合用，也可产生协同作用。增强疗效。本品 单独可应用于大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎 克雷白杆菌、肠杆菌属、凝固酶阴性的金黄色 葡萄球菌所致单纯性尿路感染。与磺胺-3-甲 氧吡嗪及周效磺胺合用可治疗疟疾，此外与四 环素和庆大霉素等抗菌素合用也有明 显的增效作用。单独使用可治疗由大肠肝菌等 所引起的单纯性尿路感染。
7、恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力 等，一般症状轻微，不影响继续用药。偶有患 者发生艰难梭菌肠炎，此时需停药。
8、甲状腺肿大及功能减退偶有发生 9、中枢神经系统毒性反应偶可发生，表现为精 神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感 。一旦出现均需立即停药。本品所致的严重不 良反应虽少见，但可致命，如渗出性多形红斑 、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎、暴 发性肝坏死、粒细胞缺乏症再生障碍性贫血等 血液系统异常。治疗时应严密观察，当皮疹或 其他反应早期征兆出现时即应立即停药。
磺胺类药物及抗菌增效剂
Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists
磺胺嘧啶、 磺胺嘧啶、甲氧苄啶
简介：
磺胺类药物的发现， 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元 – 使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制 从发现、应用到作用机制学说的建立， 从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短 短十几年的时间 作用机制的阐明， 作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新 药的途径 对药物化学的发展起重要的作用
L-谷氨酸 二氢叶酸
二氢叶酸合成酶
二氢叶酸还原酶 (DMFR) 四氢叶酸
抗真菌抗生素
分类 ： 按化学结构抗真菌药物分为 棘白菌素类 ﹑多 烯类﹑ 嘧啶类 ；而作用于真菌细胞膜上麦角 甾醇的抗真菌药物有烯丙胺类和氮唑类。 作用 ： 能抑制或杀灭真菌的药物。除一些古老的抗真 菌外用药如水杨酸、雷琐辛、碘剂、硫黄等外 ，抗真菌作用显著的新药有抗生素和合成药两 大类 。
适应症
常与磺胺药合用（多应用复方制剂）于治疗肺 部感染、急慢性支气管炎、菌痢、尿路感染、 肾盂肾炎、肠炎、伤寒、疟疾等，与多种抗生 素合用，也可产生协同作用。增强疗效。本品 单独可应用于大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎 克雷白杆菌、肠杆菌属、凝固酶阴性的金黄色 葡萄球菌所致单纯性尿路感染。与磺胺-3-甲 氧吡嗪及周效磺胺合用可治疗疟疾，此外与四 环素和庆大霉素等抗菌素合用也有明 显的增效作用。单独使用可治疗由大肠肝菌等 所引起的单纯性尿路感染。
7、恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力 等，一般症状轻微，不影响继续用药。偶有患 者发生艰难梭菌肠炎，此时需停药。
8、甲状腺肿大及功能减退偶有发生 9、中枢神经系统毒性反应偶可发生，表现为精 神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感 。一旦出现均需立即停药。本品所致的严重不 良反应虽少见，但可致命，如渗出性多形红斑 、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎、暴 发性肝坏死、粒细胞缺乏症再生障碍性贫血等 血液系统异常。治疗时应严密观察，当皮疹或 其他反应早期征兆出现时即应立即停药。
磺胺类药物及抗菌增效剂
磺胺类药物及抗菌增效剂
第三节 磺胺类药物及 抗菌增效剂
在磺胺类药物问世之前，西医 对于细菌感染性疾病治疗，都因 无特效药而感到非常棘手。
磺胺药的先驱百浪多息是第一 个用于临床的抗菌药 (1932)。
百浪多息是于1932年被杜马克发现的， 为克服它水溶性小的缺点，又合成了可 溶性百浪多息
NH2 NN
抗菌增效剂
本身具有抗菌作用，并且与其它 抗菌药在一起使用时，所产生的治疗 作用大于两个药物分别给药的作用之 和，并有效降低了单独使用的耐药性。
发现
甲
NH2氧N5源自苄啶 H2NN
OCH3 OCH3
OCH3
5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物
它们对二氢叶酸还原酶具有抑制作用
广谱抗菌药
NH2
N
N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺
磺胺甲恶唑
伍德菲尔德学说（磺胺类作用机制）
磺胺能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶 酸合成酶，磺胺与二氢蝶啶焦磷酸酯 合成“伪生物大分子”（二氢蝶啶对 胺基苯磺胺）,从而抑制二氢叶酸合成 酶（消耗体内的二氢叶酸合成酶）， 导致细菌二氢叶酸合成受阻。
代谢拮抗理论
利用生物电子等排原理设计的与生 物体内基本代谢物（底物）的结构相 似的化合物，其与底物竞争性与酶结 合，在酶的作用下与第三种物质形成 伪生物大分子，使酶耗竭,从而影响 细胞的正常生长和代谢。
对氨基苯甲酸
磺胺
代谢拮抗理论
利用生物电子等排原理设计的与生 物体内基本代谢物（底物）的结构相 似的化合物，其与底物竞争性与酶结 合，在酶的作用下与第三种物质形成 伪生物大分子，使酶耗竭,从而影响 细胞的正常生长和代谢。
代谢拮抗理论的阐明，开 辟了一条从代谢拮抗寻找新药 的途径，对药物化学的发展起 到了重要的作用，广泛应用于 抗菌、抗病毒、及抗癌药等药 物设计中。
第三节 磺胺类药物及 抗菌增效剂
在磺胺类药物问世之前，西医 对于细菌感染性疾病治疗，都因 无特效药而感到非常棘手。
磺胺药的先驱百浪多息是第一 个用于临床的抗菌药 (1932)。
百浪多息是于1932年被杜马克发现的， 为克服它水溶性小的缺点，又合成了可 溶性百浪多息
NH2 NN
抗菌增效剂
本身具有抗菌作用，并且与其它 抗菌药在一起使用时，所产生的治疗 作用大于两个药物分别给药的作用之 和，并有效降低了单独使用的耐药性。
发现
甲
NH2氧N5源自苄啶 H2NN
OCH3 OCH3
OCH3
5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物
它们对二氢叶酸还原酶具有抑制作用
广谱抗菌药
NH2
N
N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺
磺胺甲恶唑
伍德菲尔德学说（磺胺类作用机制）
磺胺能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶 酸合成酶，磺胺与二氢蝶啶焦磷酸酯 合成“伪生物大分子”（二氢蝶啶对 胺基苯磺胺）,从而抑制二氢叶酸合成 酶（消耗体内的二氢叶酸合成酶）， 导致细菌二氢叶酸合成受阻。
代谢拮抗理论
利用生物电子等排原理设计的与生 物体内基本代谢物（底物）的结构相 似的化合物，其与底物竞争性与酶结 合，在酶的作用下与第三种物质形成 伪生物大分子，使酶耗竭,从而影响 细胞的正常生长和代谢。
对氨基苯甲酸
磺胺
代谢拮抗理论
利用生物电子等排原理设计的与生 物体内基本代谢物（底物）的结构相 似的化合物，其与底物竞争性与酶结 合，在酶的作用下与第三种物质形成 伪生物大分子，使酶耗竭,从而影响 细胞的正常生长和代谢。
代谢拮抗理论的阐明，开 辟了一条从代谢拮抗寻找新药 的途径，对药物化学的发展起 到了重要的作用，广泛应用于 抗菌、抗病毒、及抗癌药等药 物设计中。
磺胺类药物及抗菌增效剂课件
治疗感染
磺胺类药物可用于治疗多 种细菌感染，如尿路感染、 肠道感染、皮肤感染等。
抗菌增效剂
磺胺类药物常与其他抗菌 药物联合使用，以提高抗 菌效果。
磺胺类药物的给药方式与剂量
口服给药
磺胺类药物可以口服给药， 方便快捷，适用于轻症患 者。
注射给药
对于重症患者或不能口服 的患者，可采用注射给药 方式，起效快。
氟喹诺酮类药物
这类抗菌药物可以与细菌的DNA回旋酶结合，抑制细菌DNA的复 制和转录，从而起到抗菌作用。常见的品种有环丙沙星、左氧氟沙 星等。
磺胺类药物
这类抗菌药物可以抑制细菌的生长繁殖，常见的品种有磺胺嘧啶、磺 胺甲噁唑等。
抗菌增效剂的临床应用与效果
呼吸道感染
β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类 抗菌药物联合治疗下呼吸道感染，
磺胺类药物对多种细菌具有抗菌作用 ，包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌 、衣原体、支原体等，因此在临床上 广泛应用于各种感染性疾病的治疗。
磺胺类药物的种类与分类
按照化学结构分类
磺胺类药物按照其化学结构可分为对氨基苯磺酰胺类、磺胺嘧啶类、磺胺甲恶唑 类等。
按抗菌谱分类
根据抗菌谱的不同，磺胺类药物可分为窄谱和广谱两类。窄谱磺胺类药物主要针 对某些特定的细菌，而广谱磺胺类药物则对多种细菌具有抗菌作用。
磺胺类药物及抗菌增 效剂课件
目 录
• 磺胺类药物概述 • 磺胺类药物抗菌机理 • 磺胺类药物的临床应用 • 抗菌增效剂的作用与种类 • 磺胺类药物与抗菌增效剂的联合应用 • 磺胺类药物及抗菌增效剂的研究进展
01
磺胺类药物概述
磺胺类药物的发现与历史
磺胺类药物的发现
1932年，德国科学家合成了一种名为“百浪多息”的化合物，并发现其对溶血 性链球菌感染具有良好的治疗作用，从而开启了磺胺类药物的研究与应用。
药物化学 磺胺类药物和抗菌增效剂
磺胺甲噁唑与甲氧苄啶按5：1配伍
抗菌作用增至数倍数十倍
应用范围也扩大
OO
O
S
N
N
H
H2N
磺 胺甲噁 唑
SM Z，新诺 明
抗菌增效剂
与抗菌药物配伍使用后，能通过 不同的作用机制增强抗菌药的抗 菌活性
例
丙磺舒与β-内酰胺类抗生素合用有 增效作用
克拉维酸:β-内酰胺类抗生素增效 剂
甲氧苄啶
5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]2,4-嘧啶二胺
Cl
N
H
氢氯噻嗪
OO O S NN HH
H3C
甲苯磺丁脲
新进展
磺胺乙基胞嘧啶:易吸收、活性高， 溶解度大
柳氮磺胺吡啶：慢性、溃疡性结肠
炎
OO
OO
S N H
N NO
O HO
N N
S NN H
H2N
HO
磺胺乙基胞嘧啶
柳氮磺胺吡啶
作用机制
抑制二氢叶酸的生物合成
二氢叶酸是核酸生物合成重要原料
O
O
O
O O
5 H2N 4
1 N
2 N NH2
3
增效机制
O
OO
N
PP
N
O O OH
OH OH
H2N
N
N H
二氢蝶啶焦磷酸酯
H2N 二氢叶酸合成酶
磺胺类药物作用部位
H2N
O N
N
H2N
N
N H
OO SR N H OO SR
N H
假的类似物
O
OH O
N
N
N
H
H2N
N
N H
磺胺类和其他合成抗菌药物
磺胺甲噁唑（SMZ）
属中效磺胺，尿中浓度低于SIZ，但与SD接近，故 也适用于治疗大肠杆菌引起的尿道感染。 脑脊液中浓度低于SD，但仍可用于流脑的的预防。 与甲氧苄啶合用产生协同抗菌作用。
磺胺多辛
为长效类，与乙胺嘧啶联用预防和治疗耐甲氟喹的 恶性疟，由于长效磺胺有严重的不良反应，作为预 防使用仅限于耐药疟疾危险性高的地区。
4.烧伤或大面积创伤后的创面感染 SML和SD-Ag抗菌作用不受脓液PABA影响，SD-Ag的抗铜绿假 单胞菌作用强于SML。 5.沙眼、角膜炎和结膜炎 磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力强，适用 于眼科感染性疾患。
【临床应用注意事项】
必须用足够的剂量和疗程，首剂加倍量（因
PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力比磺胺药强） PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力比磺胺药强） 与二氢叶酸合成酶的亲和力比磺胺药强
四.神经系统症状：头晕、头痛、萎靡和失眠等症状； 神经系统症状：
用药期间避免高空作业和驾驶。
五.其他：口服引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲 其他：
不振；餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。可致肝 损害甚至急性肝坏死，肝功能受损者避免使用。 孕妇、早产儿、新生儿、新生儿黄疸不宜用。
(因幼儿肝功能不完善,解毒能力差;处理血中游离胆红 素差,磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离 胆红素增多)
临床治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病（Crohn病）、 强制性脊柱炎、牛皮癣性关节炎等。
注： 克罗恩病治疗—柳氮磺吡啶治疗对控制轻、中型患者 的活动性有一定疗效，但仅适用于病变局限在结肠者。 美沙拉嗪能在回肠、结肠定位释放，现已证明对病变 在回肠和结肠者均有效，且可作为缓解期的维持治疗 用药。
3、外用磺胺类
【各种磺胺药特点】
药物化学--喹诺酮类药物-磺胺类药物及抗菌增效剂 ppt课件
20
代表药物
▸ 本品加氢氧化钠溶液溶解，加硫酸铜试液，即生成草绿色沉
淀，用于药典鉴别
▸ 本品显芳香第一胺反应
21
抗菌增效剂
▸ 抗菌增效剂 是一类与某些抗菌药物联合使用时，以特定的
作用机制增强后者抗菌活性的一类物质
▸ 甲氧苄啶单独使用时无临床价值。但与磺胺类抗菌药物合用
时可使后者的抗菌效力提高数十倍，甚至使某些磺胺类药物 由抑菌作用变成杀菌作用
▸ 1位为脂肪烃基或环烃基取代时，抗菌活性及药代动力学较好 ▸ 5位取代基以氨基取代时，抗菌作用增强；5位为甲基，1位引入环丙基时，
活性较好
▸ 6位以氟原子取代时，药物的脂溶性及对细菌细胞壁的穿透力增强 ▸ 7位以哌嗪或哌嗪类似物取代时，抗菌谱广，药代动力学和抗菌活性增强 ▸ 8位以氟原子取代时，体内吸收好，但光敏毒性
后，再加碘试液，生成棕色沉淀，用于药典鉴别
▸ 甲氧苄啶与四环素、青霉素、红霉素及庆大霉素等抗生素或
与黄连素等抗菌药联合使用时同样起到增效作用
22
抗菌增效剂
▸ 简称 TMP ▸ 白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦 ▸ 略溶于三氯甲烷，微溶于乙醇或丙酮，几乎不溶于水，易溶于冰醋酸
23
抗菌增效剂
▸ 含氮杂环：与生物碱沉淀剂发生反应，本品加稀硫酸溶解
9
代表药物
▸ 白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，味苦 ▸ 微溶于水，极微溶于乙醇，不溶于乙醚 ▸ 药用品为左旋体；其消旋体氧氟沙星药效为本品的一半
10
代表药物
▸ 两性；药用品常用其盐酸盐或乳
酸盐
▸ 3-羧基-4-酮结构，易与钙、
镁、铝、铁、锌等金属离子反应 生成配合物，从而减少吸收
▸ 叔胺结构：加丙二酸和醋酐溶
磺胺类及抗菌增效剂
SA-Na水溶性比较好，可以制成水溶性制剂，用于眼科 感染疾病的治疗，吸收快，作用也快
磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole，SM）
用于和抗菌增效剂甲氧苄啶合用，用于广谱的抗菌治疗
(Sulfadiazine,SD)预防和治疗流行性脑炎
对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌感染效果 比较特别，在脑脊髓液中浓度较高
磺胺类药物的副作用：
➢ 大多数磺胺类药物在体内经代谢后，溶解 度降低，在肾小球能析出结晶，损伤肾脏
➢ 预防措施：
✓ 与NaHCO3同服 ✓ 大量喝水
O H3C HN
OO S NH R
磺胺甲恶唑
体内乙酰化率较高（60%）
乙酰化物溶解度小，易在肾小管中析出结晶， 造成尿路损伤，故长期服用需与NaHCO3同服 以碱化尿液，提高乙酰化物在尿中溶解度
H2N
H2N
研究结果：
1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 2、无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无效， 只有在动物体内显效 3、从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺
发现-基本结构
对氨基苯磺酰胺在体内、体外都有抗菌作用
H2N
NH2 NN
OO S NH2
H2N N
N H
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶
二氢叶酸
TMP作用部位
二氢叶酸还原酶 （DMFR)
四氢叶酸
H2N
OO N S NN H
Chemical Name 基本骨架：
引入取代基：
SO2NH2
苯磺酰胺 benzenesulfonamide
化学名：
➢ 4-氨基-N -2-嘧啶基苯磺酰胺
4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide
磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole，SM）
用于和抗菌增效剂甲氧苄啶合用，用于广谱的抗菌治疗
(Sulfadiazine,SD)预防和治疗流行性脑炎
对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌感染效果 比较特别，在脑脊髓液中浓度较高
磺胺类药物的副作用：
➢ 大多数磺胺类药物在体内经代谢后，溶解 度降低，在肾小球能析出结晶，损伤肾脏
➢ 预防措施：
✓ 与NaHCO3同服 ✓ 大量喝水
O H3C HN
OO S NH R
磺胺甲恶唑
体内乙酰化率较高（60%）
乙酰化物溶解度小，易在肾小管中析出结晶， 造成尿路损伤，故长期服用需与NaHCO3同服 以碱化尿液，提高乙酰化物在尿中溶解度
H2N
H2N
研究结果：
1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 2、无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无效， 只有在动物体内显效 3、从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺
发现-基本结构
对氨基苯磺酰胺在体内、体外都有抗菌作用
H2N
NH2 NN
OO S NH2
H2N N
N H
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶
二氢叶酸
TMP作用部位
二氢叶酸还原酶 （DMFR)
四氢叶酸
H2N
OO N S NN H
Chemical Name 基本骨架：
引入取代基：
SO2NH2
苯磺酰胺 benzenesulfonamide
化学名：
➢ 4-氨基-N -2-嘧啶基苯磺酰胺
4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide
8合成抗菌药及抗病毒药
H2N
SO2N
R
理化性质
弱碱性
芳伯胺基的性质
H2N
SO2NHR + HCl
HCl H2N
SO2NHR
OH NH2 N NCl
HCl NaNO2 NaOH OH
N N
重氮化偶合反应
SO2NHR
SO2NHR
SO2NHR
与芳醛缩合反应
(CH3)2N CHO H2N SO2NHR
H2O
(CH3)2N
CH N (CH3)2N
盐酸环丙沙星
(Ciprofloxacin Hydrochloride)
O F N N COOH
NH2 O COOH N
O COOH F N CH3 N O 氧氟沙星 N CH3 COOH
COOH N HN
N N N
C2H5 吡哌酸
F N HN
O F N HN F 洛美沙星 N C2H5 COOH
司帕沙星
二、构效关系
O
5 6 7 8 1 4 3
COOH N R
2
1位取代基：最合适的长度为0.42nm，相当于一个乙基的长度。
伪分子
O HN H 2N N
H N N H
CH2HN H H
CONHCHCH2CH2COOH COOH
磺胺类及抗菌增效剂的作用机理
构效关系
H R1 N N4 O S O N R2 N
1
H
1.磺酰氨基与氨基在苯环上必须互成对位，邻位或 间位异构体无抑菌作用，以其它酰胺基团代替抑菌 效果减弱。 2.苯环用其它芳环或引入其它取代基，抑菌活性降 低或消失。
O 2.3A O 6.7A 对氨基苯甲酸（PABA） H C N H 2.4A RN O O 6.9A N-取代磺胺 H S N H
磺胺药和抗菌增效剂
精选ppt
14
二、抗菌增效剂
❖ 抗菌增效剂多属苄啶类化合物，是合成的 广谱抑菌药物。它不仅能加强磺胺药的作用， 也能增强多种抗生素的疗效。常用的为三甲 氧苄啶和二甲氧苄啶，均为白色或微黄色结 晶性粉末，几乎无臭，味微苦，几乎不溶于 水，易溶于酸及有机溶媒。前者吸收良好， 可用于全身感染症；后者在肠道难吸收，运 用于肠道感染。
❖ （4）原虫感染症如球虫病、猪弓形虫病，选用 SMZ、SMM、SDM等。
❖ （5）局部感染症：外用，选用SN、SA、SD－Ag 等。
精选ppt
4
4.注意事项：
❖ （l）磺胺类药用量要适当，疗程应充足。由于磺胺药与二氢 叶酸合成酶的亲和力远较对氨基苯甲酸弱，磺胺药没有杀菌
作用，因此首次剂量应加倍（突击剂量），以后一定时间内 给予维持量，以免细菌产生耐药性或复发。
精选ppt
3
3.磺胺药的应用：
❖ （l）全身性感染或传染病：对于高敏、中敏菌引起 的感染症，选用肠道吸收良好的药物，如SMM、 SMZ、SD、SM2等，与TMP同用，可提高疗效。
❖ （2）肠道感染：选用肠道难吸收的药物，如SG、 PST、SST等。
❖ （3）泌尿道感染症：以SIZ、SMZ、SMD、SM2和 SD等为好，但肾功能不全者不宜使用。
❖
磺胺米隆
❖ 【作用与用途】为外用磺胺药，不宜口服和肌注。系广谱抗 菌药，适用于创伤外科。对绿脓杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆
菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等均有抗菌活性，常用 于烧伤感染及化脓创面。
❖
❖
磺胺嘧啶银
❖ 【别名】烧伤宁、SD－Ag。
❖ 【作用与用途】为外用磺胺药，抗菌谱与SD相仿，对大肠 杆菌和绿脓杆菌作用较强。适用于防治创面细菌感染。
磺胺类药物及抗菌增效剂-2022年学习资料
黄安密定-Suilfadia☑irne-asD-3-N-ZT-1-H2N-2-密啶其-4-氨县苯磺酰胺
理化性质-骏威性-·骏、碱中可溶解-·磺按竖定羽盐水浴液能空气中二-氧化碳，折出定，故骏住弱于碳酸-H2N
临床应用-·由于磺胺密定在☒脊液中浓度胶高-预防和治疗流行性☒炎有突出作用-使其在临床上占有一席之地，至今 -作治疗流行性脑膜炎的一线药物更
第三节磺胺类药物及-抗菌增效剂
在磺安类药物问世之前，西因-于细菌染性疾病治疗，都因-无特药而到月非常手-磺安药的先驱百浪多息是第-个用于 临床的苏菌药932
19世纪末20世纪初期，欧洲的一些科学家热哀于从许多化学物质，-光其是从一些染料中哥找抗苗药，德国生物化学 多马克Gerhard-Do墼k,1895-1964】在一家染料工业公司工作，他月苯胺染料做试-oW3W-1 777777777777-验，许多细菌一染上这种染料，就很快死去，但动物体内无效。多马-克又用2,4二复基 氡苯磺酰胺（百浪多息，prontosil的橘红色染料-做试验，发见感染溶血性链球菌的小白鼠注射百浪多息后奇 般地活-了下来，这一消息立即震惊了欧洲医学界。后来在对兔子和豹的实脸-中也取得了戍功，世界上第一个被用磺胺 洽疗的人党是多马克的小-女儿艾国莎。艾丽莎在玩耍时剔破了手指，感染链球菌而高热手迷，-用磺胶药起死回生。] 39年多马克荣获诺贝尔医学和生理学奖，国纳-箨阻挠而被迫放弃。1947年，多马克访问了斯德哥尔摩，接受了诺 -尔奖。
磺胶药--NH-R-二氢蝶定-C-OH-二氢蝶酸-PABA-氢叶酸合成酶-十谷氨酸-前体-甲氧苄氨嘧啶-一 转移聯-乙胺嘧啶-四氢叶酸-二氢叶酸-核酸一嘌岭，密啶-二氢叶酸还原酸-图37-1磺胺药抗菌作用机制示意图
产生竞争性吉抗的条件-由于分子大小和电荷分布极为相-以的缘故，磺胺能踩和氨基苯甲-骏产生竟争性洁抗-H-0 23nm-0.24nm RN3-0.67nm-0.69nm-对氨县苯甲酸
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Slide 1
第九章 化学治疗药
Chemotherapeutic Agents
A Free sample background from
Slide 2
第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂
（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）
一、发展概述 磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanil amide)，最早是合成偶氮染料的中间体，1908年已经被 合成，但当时无人注意到它的医疗价值。直到1932年， Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfami dochrysoidine (盐酸盐为百浪多息，Prontosil)，可以使 鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一 例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界 范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大的缺点，又 合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得了较好 治疗效果。
SO3Na
Prontosil Soluble
Slide 4
O OO
SN H
CH3
H2N
H2N
Sulfacetamide
N O ON
S N H
OCH3
Sulfamethoxypyridazine
O ON S NN H
H 2N
Sulfacetamide
H2N
O ON SN S H
Sulfathiazole
6. N’， N4-均被取代时，如果N4-氨基上的取代 基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍 生物的作用
A Free sample background from
Slide 10
磺胺嘧啶 Sulfadiazine
O ON S NN H
H 2N
化学名： 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺(4-Amino-N-2-
A Free sample background from
Slide 7
二、作用机理和构效关系
O
N HN Dihy dropteridine
H2N
N
N H
p-Aminobenzoic Acid
COOH
H2N
O
N Dihy dropteridinephosphate HN
H2N
N
N H
Sulf onamides H2N
A Free sample background from
Slide 3
OO S NH2
Sulfanilamide
H 2N
NH2 NN
OO
S NH2 Sulfamidochrysoidine
H2N
H3C O HN
NaO3S
A Free sample background from
OH பைடு நூலகம்N
OO S NH2
fonamide)。
A Free sample background from
Slide 12
磺胺甲噁唑 的合成
OO
S
O
Cl
H3C
N H
H2N
O
O
O N
S
N
Na
H2N N O
CH3 HCl
NaHCO3 CH3
O
H3C
N H
H2N
O
O
O N
S
N H
CH3
O
O
O N
S
CH3
N O
Sulfisoxazole
A Free sample background from
Slide 6
NH2 N
H2N N
Metioprim
OCH3
NH2 N
SCH3 H2N N OCH3
OCH3
O OCH3
O CH3
Tetroxoprim
NH2 N
OCH3
H2N
N
Brodimoprim
Br OCH3
A Free sample background from
Slide 5
O O ON
CH3
S N H
H2N
Sulfamethoxazole
H2N
NH2 N H2N N
OCH3
OCH3 OCH3
Trimethoprim
H 2N
O
O ON N S N H
CH3
Sulfacitine
H 3C O
S N
OH
OO S NHR
COOH O
O Glutamic Acid
N H
HO
OH
NH2
O
磺胺药物 作用部位
N
HN
N
H
H2N
N
N H
OO PP O O OH OH OH
O COOH
OH N H
O H2N
p-Aminobenzoy lglutamic Acid
O
N
HN
N
H
H2N
N
N H
OO S NHR
O HN H2N N
Northey于1948年在研究5 500种磺胺类化合物的基 础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌活性 的关系。
1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间 位异构体均无抗菌活性。
2.苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时， 都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。
3.将-SO2NH2基团以SO2C6H4(p-NH2)、 SOC6H4(p-NH2)、CONH2、CONHR、COC6H4R 等基团替代时，虽可保留抗菌活性，但多数情况下 抑菌作用降低。
O COOH
OH
N
H
O
Dihy drof olic Acid
Dihy dropteroate sy nthase
甲氧苄胺嘧啶 的作用部位
O COOH
H N
N H
OH N H
O
N
Tetrahy drof olic Acid
H
A Free sample background from
Slide 8
三、构效关系
A Free sample background from
Slide 9
4.磺酰氨基N’-单取代化合物多可使抗菌作用增强 ，特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。 N’,N’-双取代化合物一般均丧失抗菌活性。
5.N4-氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代 基对抗菌活性有较大的影响，RCONH-、RN=N、O2N-、H3CNH-、(H3C)2N-等在体内可以被转 化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些 基团C6H5NH-、RNH-(R为6以上的碳链)、CH3、HO-、HO3S-、RSO2NH-则无抗菌活性。因此 ，保持.N4-氨基的存在是产生抑菌作用的关键。
pyrimidinylbenzenesulfonamide)。
A Free sample background from
Slide 11
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole
O O ON
S N H
CH3
H2N
化学名：
4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesul
第九章 化学治疗药
Chemotherapeutic Agents
A Free sample background from
Slide 2
第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂
（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）
一、发展概述 磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanil amide)，最早是合成偶氮染料的中间体，1908年已经被 合成，但当时无人注意到它的医疗价值。直到1932年， Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfami dochrysoidine (盐酸盐为百浪多息，Prontosil)，可以使 鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一 例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界 范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大的缺点，又 合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得了较好 治疗效果。
SO3Na
Prontosil Soluble
Slide 4
O OO
SN H
CH3
H2N
H2N
Sulfacetamide
N O ON
S N H
OCH3
Sulfamethoxypyridazine
O ON S NN H
H 2N
Sulfacetamide
H2N
O ON SN S H
Sulfathiazole
6. N’， N4-均被取代时，如果N4-氨基上的取代 基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍 生物的作用
A Free sample background from
Slide 10
磺胺嘧啶 Sulfadiazine
O ON S NN H
H 2N
化学名： 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺(4-Amino-N-2-
A Free sample background from
Slide 7
二、作用机理和构效关系
O
N HN Dihy dropteridine
H2N
N
N H
p-Aminobenzoic Acid
COOH
H2N
O
N Dihy dropteridinephosphate HN
H2N
N
N H
Sulf onamides H2N
A Free sample background from
Slide 3
OO S NH2
Sulfanilamide
H 2N
NH2 NN
OO
S NH2 Sulfamidochrysoidine
H2N
H3C O HN
NaO3S
A Free sample background from
OH பைடு நூலகம்N
OO S NH2
fonamide)。
A Free sample background from
Slide 12
磺胺甲噁唑 的合成
OO
S
O
Cl
H3C
N H
H2N
O
O
O N
S
N
Na
H2N N O
CH3 HCl
NaHCO3 CH3
O
H3C
N H
H2N
O
O
O N
S
N H
CH3
O
O
O N
S
CH3
N O
Sulfisoxazole
A Free sample background from
Slide 6
NH2 N
H2N N
Metioprim
OCH3
NH2 N
SCH3 H2N N OCH3
OCH3
O OCH3
O CH3
Tetroxoprim
NH2 N
OCH3
H2N
N
Brodimoprim
Br OCH3
A Free sample background from
Slide 5
O O ON
CH3
S N H
H2N
Sulfamethoxazole
H2N
NH2 N H2N N
OCH3
OCH3 OCH3
Trimethoprim
H 2N
O
O ON N S N H
CH3
Sulfacitine
H 3C O
S N
OH
OO S NHR
COOH O
O Glutamic Acid
N H
HO
OH
NH2
O
磺胺药物 作用部位
N
HN
N
H
H2N
N
N H
OO PP O O OH OH OH
O COOH
OH N H
O H2N
p-Aminobenzoy lglutamic Acid
O
N
HN
N
H
H2N
N
N H
OO S NHR
O HN H2N N
Northey于1948年在研究5 500种磺胺类化合物的基 础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌活性 的关系。
1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间 位异构体均无抗菌活性。
2.苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时， 都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。
3.将-SO2NH2基团以SO2C6H4(p-NH2)、 SOC6H4(p-NH2)、CONH2、CONHR、COC6H4R 等基团替代时，虽可保留抗菌活性，但多数情况下 抑菌作用降低。
O COOH
OH
N
H
O
Dihy drof olic Acid
Dihy dropteroate sy nthase
甲氧苄胺嘧啶 的作用部位
O COOH
H N
N H
OH N H
O
N
Tetrahy drof olic Acid
H
A Free sample background from
Slide 8
三、构效关系
A Free sample background from
Slide 9
4.磺酰氨基N’-单取代化合物多可使抗菌作用增强 ，特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。 N’,N’-双取代化合物一般均丧失抗菌活性。
5.N4-氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代 基对抗菌活性有较大的影响，RCONH-、RN=N、O2N-、H3CNH-、(H3C)2N-等在体内可以被转 化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些 基团C6H5NH-、RNH-(R为6以上的碳链)、CH3、HO-、HO3S-、RSO2NH-则无抗菌活性。因此 ，保持.N4-氨基的存在是产生抑菌作用的关键。
pyrimidinylbenzenesulfonamide)。
A Free sample background from
Slide 11
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole
O O ON
S N H
CH3
H2N
化学名：
4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesul