含吡啶的抗肿瘤转移NAMI-A衍生物的制备和水解机理动力学

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HIF-1α_纳米抗体的制备及其抑制黑素瘤生长的作用

山西农业科学 2023，51（12）：1435-1441Journal of Shanxi Agricultural Sciences HIF-1α纳米抗体的制备及其抑制黑素瘤生长的作用李佳敏1，贾琼1，秦蓉芬1，迟志端1，王富明2，范瑞文1（1.山西农业大学动物医学学院，山西太谷 030801；2.晋中市庄子乡综合便民服务中心，山西晋中 030600）摘要：缺氧诱导因子1α（Hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）参与低氧微环境相关疾病的发生等过程，具有控制肿瘤生长和发展的功能。

黑色素瘤是一种发生于人和动物恶性程度较高的肿瘤。

为探明HIF-1α纳米抗体对黑色素瘤的影响，研究利用前期保存的羊驼源黑色素瘤细胞噬菌体文库筛选HIF-1α纳米抗体，经原核表达与纯化后，通过Western Blot和免疫组织化学验证HIF-1α纳米抗体与抗原的结合性；分别通过CCK-8法、划痕试验以及Western Blot法检测其对B16黑素瘤细胞的增殖和迁移能力及其相关分子表达的影响。

结果表明，经表达和纯化获得的HIF-1α纳米抗体分子质量约为16 ku，没有跨膜结构，具有亲水性。

通过Western Blot和免疫组织化学验证了其具有良好的抗原结合性。

在增殖试验和划痕试验中，与对照组相比，HIF-1α纳米抗体抑制了B16细胞的增殖和迁移，下调了靶基因VEGF的表达，并使细胞增殖和迁移相关蛋白Ras、ERK、RAC和RAF的表达量下调。

预测HIF-1α纳米抗体进入B16细胞内，与抗原结合，通过下游靶基因VEGF下调RAs、ERK、RAC、RAF的表达，从而对细胞增殖和迁移起抑制作用，可作为黑色素瘤治疗的新靶点。

关键词：HIF-1α；纳米抗体；B16细胞；Western Blot法；CCK-8法；细胞增殖；细胞迁移中图分类号：R739.5　文献标识码：A 文章编号：1002‒2481（2023）12‒1435‒07Effect on Preparation of HIF-1α Nano-Antibody and ItsInhibition of Melanoma GrowthLI Jiamin1，JIA Qiong1，QIN Rongfen1，CHI Zhiduan1，WANG Fuming2，FAN Ruiwen1（1.College of Veterinary Medicine，Shanxi Agricultural University，Taigu 030801，China；2.Jinzhong City Zhuangzi Integrated Convenient Service Center，Jinzhong 030600，China）Abstract：The hypoxia inducible factor 1α(HIF-1α) is involved in the occurrence of diseases related to hypoxia microenvironment and has the function of controlling tumor growth and development. As we known, melanoma is a highly malignant tumor occurring in animals and humans. To explore the effect of HIF-1α nano-antibody on melanoma, in this study, the phage library of alpaca-drived melanoma cells previously preserved in our laboratory was used to screen HIF-1α nano-antibodies. After prokaryotic expression and purification, the binding of HIF-1α nano-antibody and its antigen was verified by Western blot and immunohistochemistry. The effects of HIF-1α nano-antibody on the proliferation and migration of B16 melanoma cells and the expression of related molecules were detected by CCK-8, wound healing test, and Western blot methods. The results showed that HIF-1α nano-antibody obtained by expression and purification was hydrophilic protein without transmembrane structure and had a molecular weight of about 16 ku. Western blot and immunohistochemistry results showed that it had good antigenic binding. In the proliferation and wound healing experiments, HIF-1α nano-antibody inhibited the proliferation and migration of B16 cells, down-regulated the expression of target gene VEGF and the proliferation and migration related proteins Ras, ERK, RAC, and RAF, comparing with the control group. In Conclusion, it was predicted that HIF-1α nano-antibody entered B16 cells and combined with antigens and down-regulated the expression of RAs, ERK, RAC, RAF through the downstream target gene VEGF, which inhibited cell proliferation and migration, and could be used as a new target for melanoma treatment.Key words：HIF-1α; nano-antibody; B16 cells; Western Blot method; CCK-8 method; cell proliferation; cell migration氧是生命活动中所必需的物质，且在其中起重要作用[1]。

含4-乙基吡啶的抗转移NAMI、NAMI-A衍生物的水解动力学及稳定性研究

ＨｙｒｌｔｃＫｉｔｃｎＳａｉｉｙｏｄｏｙｉｎｅｉｓａｄｔｂｌｔｆＡｎｔｍｅａｔｓｓＮＡＭＩａｄＮＡＭＩＡｉｔｓａｉｎ－ＤｅｉａｉｓＣｏａｉｎｇ４Ｅｔｙｒｄｎｒｖｔｖｅｎｔｎｉ－ｈｌＰｙｉｉｅ
合物２。用ｕＮ）ｖ、ＭＲ研究了化合物在ｐ．Ｈ７４０及５０（．ｏ・－ＮＣ，７℃）冲液中的水解机理一力学和溶液稳定性测．０１ｍｌＬｘａ１３０５缓动得各水解反应表观速率常数、衰期。研究结果表明：个化合物的Ｉ氯、半两 Ⅱ氯及ＤＯ水解反应机理均与ＮＭＩＭＳＡ．Ａ相似．但其各级水解速率比ＮＩ略快，ＡＭ．Ａ即用４ＥＰ取代咪唑环，加快ＮＭＩ．ｔｙ可Ａ — Ａ衍生物的Ｉ氯、 Ⅱ氯及ＤＯ水解反应速率在含氮ＭＳ配体相同时．Ａ — 衍生物比相应ＮＩ生物的稳定性稍好。化合物在酸性溶液中的稳定性高于中性溶液提供了用核磁ＮＭＩＡＡＭ衍
＠ａｄｈｌｌｅｔ１ｏｅｃｍｏｎｓｗｒａｕｅｎａｃｌｅｓｅｔｅｙＴｅｒｓｌｓｏｓｔａｎａＧｉｍｅｆｈｏｐｕｄｅｅｍｅｓｒｄａｄｃｌａｄｒｐｃｉｌ．ｈｅｕｔｈｗｔｆｉｔｕｔｅｖｈ
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负载青蒿素类药物纳米递送系统在肿瘤治疗中的应用进展

负载青蒿素类药物纳米递送系统在肿瘤治疗中的应用进展李珊珊，闫晓林，闫海英，林晓晴，黄欣，刘凤喜山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）临床药学科山东省儿童药物临床评价与研发工程技术研究中心山东省医药卫生临床药学重点实验室，济南250014摘要：青蒿素类药物可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，但该类药物存在半衰期短、稳定性差和生物利用度低等缺点，限制了其治疗效果。

与游离药物相比，负载青蒿素类药物的纳米递送系统不仅可提高药物的溶解度和稳定性，延长体内循环时间，还可增强药物运输的肿瘤靶向性，具有更显著的抗肿瘤效果。

目前，青蒿素类药物的纳米递送体系包括脂质体、纳米粒、纳米结构脂质载体、聚合物胶束、囊泡、自微乳以及纳米前药等，每种纳米递送体系均具有各自的优点及待改进之处，对其进行总结可为其在抗肿瘤治疗中的应用提供参考。

关键词：青蒿素类药物；药物递送系统；纳米技术；抗肿瘤药物doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.35.022中图分类号：R945 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）35-0088-04青蒿素（ART）是从植物青蒿中分离提取的具有过氧基团的倍半萜内酯类化合物，是我国惟一获得国际承认的、具有自主知识产权的抗疟新药［1］。

研究发现，ART类药物除具有抗疟作用外，还有免疫调节以及抗肿瘤等药理作用。

研究表明，ART类药物可以选择性杀伤多种肿瘤细胞但对正常细胞影响轻微，能逆转肿瘤细胞的多药耐药，且与传统化疗药物联合使用可起到协同、增效的作用［2-5］。

鉴于ART及其衍生物的特异抗肿瘤作用，美国国家癌症研究所已将其纳入抗癌药物筛选与抗癌活性研究计划之中［6］。

为了改善ART的理化性质，科学家经过不断探索，在原有ART 分子结构的基础上研究出ART的醚类、酯类等衍生物，包括双氢青蒿素（DHA）、青蒿琥酯（ATS）、蒿乙醚和蒿甲醚（ARM）等［7-8］。

ART具有抗肿瘤谱广、不良反应小、安全性高的特点，但其半衰期短、生物利用度低，影响其抗肿瘤效果。

挑战杯

5.方茴说："那时候我们不说爱，爱是多么遥远、多么沉重的字眼啊。

我们只说喜欢，就算喜欢也是偷偷摸摸的。

"6.方茴说："我觉得之所以说相见不如怀念，是因为相见只能让人在现实面前无奈地哀悼伤痛，而怀念却可以把已经注定的谎言变成童话。

"7.在村头有一截巨大的雷击木，直径十几米，此时主干上唯一的柳条已经在朝霞中掩去了莹光，变得普普通通了。

“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛简介参加“挑战杯”科技竞赛的作品一般分为三大类：自然科学类学术论文、社会科学类社会调查报告和学术论文、科技发明制作，凡在举办竞赛终审决赛的当年７月１日起前正式注册的全日制非成人教育的各类高等院校的在校中国籍本专科生和硕士研究生、博士研究生（均不含在职研究生）都可申报参赛。

每个学校选送参加竞赛的作品总数不得超过６件（每人只限报一件作品）、作品中研究生的作品不得超过３件，其中博士研究生作品不得超过１件。

各类作品先经过省级选拔或发起院校直接报送至组委会，再由全国评审委员会对其进行预审，并最终评选出８０％左右的参赛作品进入终审，终审的结果是，参赛的三类作品各有特等奖、一等奖、二等奖、三等奖、且分别约占该类作品总数的３％、８％、２４％和６５％。

竞赛的宗旨：崇尚科学、追求真知、勤奋学习、锐意创新、迎接挑战。

竞赛的目的：引导和激励高校学生实事求是、刻苦钻研、勇于创新、多出成果、提高素质，并在此基础上促进高校学生课外学术科技活动的蓬勃开展，发现和培养一批在学术科技上有作为、有潜力的优秀人才。

竞赛的方式：高等学校在校学生申报自然科学类学术论文、哲学社会科学类社会调查报告和学术论文、科技发明制作三类作品参赛；聘请专家评定出具有较高学术理论水平、实际应用价值和创新意义的优秀作品，给予奖励；组织学术交流和科技成果的展览、转让活动。

第五届“挑战杯”一等奖获奖名单清华大学浦志勇《十字路口看乡企》--中国农村乡镇企业转制问题调查报告清华大学白继红蛋白质去折叠与折叠机制的研究清华大学陈益钢基于界面设计的多层膜技术获得新型合金1."噢，居然有土龙肉，给我一块！"2.老人们都笑了，自巨石上起身。

吡啶类衍生物或其药理上可接受的盐、包括上述物质的组合物、及上

专利名称：吡啶类衍生物或其药理上可接受的盐、包括上述物质的组合物、及上述物质的用途
专利类型：发明专利
发明人：丁佳逸,陈鸿翔,刘永刚,胡秀波,闫远海,韩松,马彦军
申请号：CN200810059220.6
申请日：20080108
公开号：CN101215259A
公开日：
20080709
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种具有以下通式(1)的吡啶类衍生物或其药理上可接受的盐。

本发明还提供了一种抗肿瘤药物组合物，它含有治疗有效量的以上所述的吡啶类衍生物或其药理上可接受的盐和任选的药理上可接受的辅剂。

本发明还提供另一种抗肿瘤药物组合物，它含有治疗有效量的以上所述的吡啶类衍生物或其药理上可接受的盐和任选的含有一种或多种治疗有效量的其他已知抗肿瘤药物。

本发明还提供了上述吡啶类衍生物或其药理上可接受的盐在制备治疗肿瘤，比如治疗白血病的药物中的应用。

申请人：杭州新瑞佳生物医药技术开发有限公司
地址：310018 浙江省杭州市杭州经济技术开发区二号大街8号
国籍：CN
代理机构：浙江杭州金通专利事务所有限公司
代理人：刘晓春
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cy5-cy5.5fret现象测定

cy5-cy5.5fret现象测定两亲性嵌段共聚物通过在水溶液中的自组装行为，形成具有核壳结构的聚合物胶束，可将疏水性药物包裹入核内作为药物载体，具有增大药物利用率、提高靶向性、降低毒副作用等优点，展现出广泛的应用前景。

但是，目前纳米药物面临的困境是：纳米药物在一定程度上可减轻毒副作用，但疗效较原药并没有明显提高。

因此如何显著提高胶束的靶向性和在肿瘤处的蓄积，是提高其疗效的关键。

而提高胶束在肿瘤内蓄积的关键是其能够在血液循环系统中在较长时间内能够以胶束的形式存在。

因此，阐明聚合物纳米胶束在血液中的解离过程、解离动力学及其影响因素，是进一步设计制备物理稳定的聚合物胶束、获得高效胶束型纳米药物的基础。

本课题利用一对近红外双荧光分子Cy5和Cy5.5，基于荧光共振能量转移（FRET）技术，通过将其共价键合在共聚物胶束核内，来研究在不同生理条件下聚合物胶束的动态变化情况。

首先考察共聚物胶束在体外稳定性的影响因素。

我们发现血浆蛋白、球蛋白以及血液中的剪切应力均会对PEG-b-PCL-FRET自组装胶束的稳定性产生一定的影响。

而浓度稀释较前几者来说，影响最大。

聚合物和其单分子链在溶液中呈现动态平衡的过程。

当浓度降到胶束的CMC值以下时，其平衡向着解离方向移动，FRET效率即溶液中以胶束形态存在的聚合物仅有60%左右。

新鲜提取的小鼠血液、血浆均对PEG-b-PCL-FRET自组装胶束的稳定性没有影响。

将共聚物胶束与肿瘤细胞共同孵育，FRET光谱曲线证明胶束在细胞膜上时依然是以完整的胶束形态存在，一旦进入胞浆内，则解离开来，释放出核内药物。

在体内稳定性研究中，我们利用多种不同的条件来探索共聚物胶束在血液中的解离合清除动态过程。

当PEG-b-PCL-FRET胶束通过尾静脉注射至小鼠体内后，通过活体成像仪和FRET光谱曲线实时监控其动态。

胶束在血液中的快速解离（24h时仅剩20%的以胶束形态存在）及快速清除（24h时仅剩3.7%的聚合物残留）证明其还未到达靶向组织之前，核内物质便释放出来。

华蟾素调控PI3K

２０２４－０２－２７接收基金项目：安徽省２０２１年重大疑难疾病（卵巢癌）中西医协同攻关
项目（编号：皖中医药发展秘〔２０２２〕７０号）；安徽省第十三批“１１５”产业创新团队作者单位：１安徽医科大学中西医结合临床医学系，合肥２３００３２２安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科，合肥２３００２２作者简介：舒美玲，女，硕士研究生；张梅，女，副教授，主任医师，博士生导师，责任作者，Ｅｍａｉｌ：ｚｍ１３８５６９９００１９＠１６３．ｃｏｍ
１材料与方法
１．１实验材料人卵巢癌细胞株Ａ２７８０和人卵巢癌细胞株顺铂耐药株Ａ２７８０／ＤＤＰ购自中国科学院上海细胞生物所；顺铂注射液（货号：Ｈ２００１０７４）购自江苏豪森药业集团有限公司；ＣＢＧ注射液（货号：国药准字Ｚ３４０２０２７３）由安徽华润金蟾药业股份有限公司提供；ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴＩＮ２抑制剂（货号：２６８４４１２４１５）购自美国ＭＣＥ公司；ＲＩＰＡ１６４０培养基（货号：Ｃ１１８７５５００ＢＴ）和胎牛血清（货号：Ａ５６７０７０１）购自美国Ｇｉｂｃｏ公司；ＡＢＷ基质胶（货号：０８２７０４５）购自上海诺娃医药科技有限公司；ＥｄＵ试剂盒（货号：Ｃ００７１Ｓ）和Ｈｏｅｃｈｓｔ试剂盒（货号：Ｃ０００３）均购自碧云天生物技术有限公司；磷酸肌醇
·６７２·
安徽医科大学学报ＡｃｔａＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓＭｅｄｉｃｉｎａｌｉｓＡｎｈｕｉ２０２４Ａｐｒ；５９（４）
３激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ）（货号：Ｒ２７７６８）、丝氨酸／苏氨酸激酶（ＡＫＴ）又名蛋白激酶Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ，ＰＫＢ）（货号：Ｒ２３４１２）、Ｅ钙黏蛋白（货号：３４０３４１）、Ｎ钙黏蛋白（货号：３８０６７１）抗体购自成都正能生物技术责任有限公司；逆转录试剂盒（货号：Ｑ１１１０２）和ＲＴｑＰＣＲ试剂盒（货号：Ｒ２２２０１）购自南京诺唯赞生物科技股份有限公司。１．２方法１．２．１人卵巢癌细胞株的培养Ａ２７８０和Ａ２７８０／ＤＤＰ细胞贴壁培养于含１０％胎牛血清、１％青－链霉素和０１％支原体清除剂的ＲＩＰＡ１６４０培养基中，置于含５％ＣＯ２的３７℃恒温培养箱中。细胞密度达８０％时进行传代。此外，Ａ２７８０／ＤＤＰ细胞在传代贴壁后另给予１μｇ／ｍｌ顺铂以维持耐药性。１．２．２ＣＣＫ８法检测细胞增殖能力分别取对数生长期Ａ２７８０和Ａ２７８０／ＤＤＰ细胞，按照８×１０３个／孔的密度接种于９６孔板，细胞贴壁后按实验设计分别给药：ＤＤＰ（２５、５、１０、２０、４０、８０、１００、１６０μｍｏｌ／Ｌ），ＣＢＧ（２００、１００、５０、２５、１２５、６２５、３１２５ｍｇ／ｍｌ）于２４、３６、４８ｈ后每孔加入ＣＣＫ８溶液１０μｌ，避光孵育１５ｈ后读取５６２ｎｍ处光密度（ｏｐｔｉｃａｌｄｅｎｓｉｔｙ，ＯＤ）值。计算ＤＤＰ对Ａ２７８０和Ａ２７８０／ＤＤＰ细胞或ＣＢＧ对Ａ２７８０／ＤＤＰ细胞的半数抑制浓度（ｍｅｄｉａｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏｎｃｅｔｒａｔｉｏｎ，ＩＣ５０），并计算出Ａ２７８０／ＤＤＰ的耐药指数（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｄｅｘ，ＲＩ）＝ＩＣ５０（Ａ２７８０／ＤＤＰ）／ＩＣ５０（Ａ２７８０）。ＣＢＧ（０、２、４、６ｍｇ／ｍｌ）处理２４ｈ后再加入梯度浓度ＤＤＰ（２５、５、１０、２０、４０、８０、１００、１６０μｍｏｌ／Ｌ），２４ｈ后加入ＣＣＫ８溶液１０μｌ，避光孵育１５ｈ后读取５６２ｎｍ处ＯＤ值，计算ＣＢＧ的逆转指数（ｒｅｖｅｒｓａｌｆｏｌｄ，ＲＦ）＝ＩＣ５０（０ｍｇ／ｍｌ）／ＩＣ５０（２、４、６ｍｇ／ｍｌ）ＣＢＧ［５］。实验独立重复３次，设３个复孔。１．２．３实验分组根据ＣＢＧ的ＩＣ５０值和逆转耐药指数设计实验分组：对照组（１２５μｍｏｌ／ＬＤＤＰ）、低剂量组（１２５μｍｏｌ／ＬＤＤＰ＋２ｍｇ／ｍｌＣＢＧ）、中剂量组（１２５μｍｏｌ／ＬＤＤＰ＋４ｍｇ／ｍｌＣＢＧ）、高剂量组（１２５μｍｏｌ／ＬＤＤＰ＋６ｍｇ／ｍｌＣＢＧ）、抑制剂组（１２５ μｍｏｌ／ＬＤＤＰ＋６ｍｇ／ｍｌＣＢＧ＋６ μｍｏｌ／ＬＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ抑制剂）。１．２．４平板克隆实验评估细胞的克隆增殖能力将Ａ２７８０／ＤＤＰ细胞按５００个／孔的密度接种于６孔板中，待细胞贴壁生长后按分组更换含药培养基。持续培养２周，期间每隔４ｄ换液。培养结束后，弃

抗肿瘤药物X-TOA的制备方法及其应用[发明专利]

专利名称：抗肿瘤药物X-TOA的制备方法及其应用专利类型：发明专利
发明人：雷海民,王鹏龙,褚福浩,张宇忠,刘伟
申请号：CN201410587695.8
申请日：20141029
公开号：CN105622704A
公开日：
20160601
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一类具有结构通式1的化合物的制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明由抗癌先导化合物TOA(专利201110055102.X)3位羟基与氨基酸的羧基通过酯键缩合而成；与TOA相比，该类化合物对肝癌、结肠癌、宫颈癌、胃癌等细胞系具有显著地抑制作用；与顺铂相比，对正常细胞毒性较小；同时，其水溶性与TOA相比有明显改善；特别适合制备治疗肿瘤的药物。

申请人：思路迪(北京)医药科技有限公司
地址：100176 北京市北京经济技术开发区科创六街88号院3号楼1603室
国籍：CN
代理机构：北京市浩天知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：刘云贵
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吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物的研究进展

代亚胺类吡啶并[3, 2:4,5] 噻吩并[3,2-d] 嘧啶衍生物, 化合
物 11 具有潜在的研究价值。
3 嘧啶环上 3 位取代吡啶并[3′,2′:4,5] 噻吩
并[3,2 -d] 嘧啶衍生物
2001 年 Ho 等 [10] 探索了 3 位取代的合成路线, 保留吡啶环
第 49 卷第 13 期
并嘧啶衍生物的合成, 并对吉姆沙氏液染小白鼠的肥大细胞的
组氨释放抑制剂和诱导剂进行综合评估分析。化合物 13a 在所
有被测量条件下的半致死浓度为 9 ~ 25 μmol 范围。对比 13b 在
免疫和化学激发条件下具更较强的组胺释放剂诱导作用; 化合
物 13c 作为细胞毒素作用于体外肿瘤细胞测试, 具有较好的非
性( IC50 = 3 nM) , 然而作用促代谢型谷氨酸受体 mGluR5 抑制
活性( IC50 >100000 nM) , 在各种较活泼的生物疼痛模型体内具
有全面的功效, 目前该化合物已在临床中进行试验。
2005 年 El-Essawy 等 [13] 将脂肪醇类烃引入到嘧啶环 3 位,
吡啶环上保留两个甲基取代, 与酰氯反应后得到一系列目标化
(1 Guiyang Grain and Oil Quality Testing Center, Guizhou Guiyang 550002;
2 Center for Research and Development of Fine Chemicals, Guizhou University, Guizhou Guiyang 550025, China)
activities and lower biological toxicity, and have attracted the attention of scientific researchers. The derivatives were

各种人名反应及其机理

1．Arbuzov 反应卤代烷反应时，其活性次序为：R'I >R'Br >R'Cl。

除了卤代烷外，烯丙型或炔丙型卤化物、a-卤代醚、a- 或 b-卤代酸酯、对甲苯磺酸酯等也可以进行反应。

当亚酸三烷基酯中三个烷基各不相同时，总是先脱除含碳原子数最少的基团。

本反应是由醇制备卤代烷的很好方法，因为亚磷酸三烷基酯可以由醇与三氯化磷反应制得：一般认为是按 S N2 进行的分子内重排反应：2．Arndt-Eister 反应酰氯与重氮甲烷反应，然后在氧化银催化下与水共热得到酸。

重氮甲烷与酰氯反应首先形成重氮酮（1），（1）在氧化银催化下与水共热，得到酰基卡宾（2），（2）发生重排得烯酮（3），（3）与水反应生成酸，若与醇或氨（胺）反应，则得酯或酰胺。

3．Baeyer----Villiger 反应过酸先与羰基进行亲核加成，然后酮羰基上的一个烃基带着一对电子迁移到-O-O-基团中与羰基碳原子直接相连的氧原子上，同时发生O-O键异裂。

因此，这是一个重排反应具有光学活性的3---苯基丁酮和过酸反应，重排产物手性碳原子的枸型保持不变，说明反应属于分子内重排：不对称的酮氧化时，在重排步骤中，两个基团均可迁移，但是还是有一定的选择性，按迁移能力其顺序为：4．Beckmann 重排肟在酸如硫酸、多聚磷酸以及能产生强酸的五氯化磷、三氯化磷、苯磺酰氯、亚硫酰氯等作用下发生重排，生成相应的取代酰胺，如环己酮肟在硫酸作用下重排生成己内酰胺：在酸作用下，肟首先发生质子化，然后脱去一分子水，同时与羟基处于反位的基团迁移到缺电子的氮原子上，所形成的碳正离子与水反应得到酰胺。

迁移基团如果是手性碳原子，则在迁移前后其构型不变。

5．Bouveault---Blanc 还原脂肪族羧酸酯可用金属钠和醇还原得一级醇。

α，β-不饱和羧酸酯还原得相应的饱和醇。

芳香酸酯也可进行本反应，但收率较低。

本法在氢化锂铝还原酯的方法发现以前，广泛地被使用，非共轭的双键可不受影响。

异海松酸基杂环酰胺衍生物的制备及抗癌活性

异海松酸基杂环酰胺衍生物的制备及抗癌活性
刘娟娟;张珺;杨韶平
【期刊名称】《精细化工》
【年(卷),期】2024(41)4
【摘要】为了获得结构新颖的抗肿瘤药物分子,以天然产物异海松酸(Ⅰ)为母体结构,合成了9个异海松酸基杂环酰胺化合物(Ⅱa~Ⅱi),其结构经FTIR、1HNMR、13CNMR和TOF-MS确证。

抗肿瘤活性测试结果表明,除Ⅱf外,其余目标化合物的抗肿瘤活性均比母体化合物异海松酸的活性高,尤其是含有吡嗪杂环的化合物异海松酸基(2-氨基吡嗪)酰胺(Ⅱd)对人黑色素瘤(A375)细胞显示出显著的增殖抑制活性,其半抑制浓度(IC_(50))为13.34μmol/L,有望通过进一步结构修饰来提高活性,成为异海松酸类抗癌先导化合物。

【总页数】6页(P890-894)
【作者】刘娟娟;张珺;杨韶平
【作者单位】贵州中医药大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463
【相关文献】
1.新型甘草次酸酰胺杂环衍生物的合成及其抗结核活性
2.异丙酰基为桥合成白杨素氨基酸衍生物及其抗癌活性研究
3.异海松酰基噻吩类磺酰胺的制备及其抗肿瘤活
性研究4.N-杂环异海松酰基磺酰胺的制备及其抗肿瘤活性5.异海松酸基酰腙化合物的合成及抗癌活性
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吡啶并嘧啶衍生物抗乳腺癌活性的CoMFA模型

１００４１６５６２０２００８１３８５０５吡啶并嘧啶衍生物抗乳腺癌活性的ＣｏＭＦＡ模型冯　惠，石春玲，冯长君（徐州工程学院材料与化学工程学院，江苏　徐州　２２１０１８）摘要：基于比较分子力场分析（ＣｏＭＦＡ）方法建立２５种吡啶并嘧啶衍生物抗乳腺癌活性（ｐＩＣ）的三维定量构效关系（３ＤＱＳＡＲ）。

训练集中２０个化合物用于建立预测模型，测试集６个化合物（含模板分子）作为模型验证。

已建立的ＣｏＭＦＡ模型的交叉验证系数（Ｒｃｖ２）、非交叉验证系数（Ｒ２）分别为０４６７、０８９１，说明所建模型具有较强的稳定性和良好的预测能力。

该模型中立体场、静电场对ｐＩＣ的贡献率依次为４０８％、５９２％。

基于此研究结果，设计了４个具有较高抗乳腺癌活性的新化合物，有待医学实验验证。

关键词：吡啶并嘧啶衍生物；抗乳腺癌活性；比较分子力场分析；分子设计中图分类号：Ｒ７３７９；Ｏ６０５１文献标志码：ＡＣｏＭＦＡｍｏｄｅｌｏｆａｎｔｉｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒｐｙｒｉｄｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓＦＥＮＧＨｕｉ，ＳＨＩＣｈｕｎｌｉｎｇ，ＦＥＮＧＣｈａｎｇｊｕｎ（ＳｃｈｏｏｌｏｆＭａｔｅｒｉａｌａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＸｕｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｘｕｚｈｏｕ２２１０１８，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｉｅｌｄａｎａｌｙｓｉｓ（ＣｏＭＦＡ）ｍｅｔｈｏｄ，ｔｈｒｅｅｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ（３ＤＱＳＡＲ）ｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓａｎｄｔｈｅｉｒａｎｔｉｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ（ｐＩＣ）ｏｆ２５ｐｙｒｉｄｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｗｅｒｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ．Ｔｗｅｎｔｙｃｏｍｐｏｕｎｄｓｉｎｔｈｅｔｒａｉｎｉｎｇｓｅｔｗｅｒｅｓｅｒｖｅｄｔｏｂｕｉｌｄｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｍｏｄｅｌｓ，ａｎｄｔｈｅｔｅｓｔｓｅｔｏｆｓｉｘｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｅｍｐｌａｔｅｍｏｌｅｃｕｌｅ１８）ｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｖａｌｉｄａｔｅｔｈｅｍｏｄｅｌｓ．Ｔｈｅｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｏｆｔｈｅｃｒｏｓｓｖａｌｉｄａｔｉｏｎ（Ｒｃｖ２）ａｎｄｎｏｎｃｒｏｓｓｖａｌｉｄａｔｉｏｎ（Ｒ２）ｆｏｒＣｏＭＦＡｍｏｄｅｌｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙｗｅｒｅ０４６７ａｎｄ０８９１，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｍｏｄｅｌｈａｄｓｔｒｏｎｇｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｇｏｏｄｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｉｎｔｈｉｓｍｏｄｅｌ，ｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｓｔｅｒｉｃａｎｄｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｆｉｅｌｄｓｗｅｒｅ４０８％ａｎｄ５９２％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｂａｓｅｏｎｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ，ｗｅａｌｓｏｄｅｓｉｇｎｅｄｆｏｕｒｎｏｖｅｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓｗｉｔｈｓａｔｉｓｆｉｅｄｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓａｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒｔｈｅｆｕｒｔｈｅｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｖａｌｉｄａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｙｒｉｄｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ；ａｎｔｉｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ；ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｉｅｌｄａｎａｌｙｓｉｓ；ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｓｉｇｎ吡啶并嘧啶衍生物是一类具有良好抗肿瘤活性的杂环化合物［１］，并对多种肿瘤细胞均有较强的抑制作用。

纳米材料与肿瘤靶向给药与纳米技术PPT课件

大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞.
叶酸：靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体。
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药物组成
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作用机制
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例：低密度脂蛋白(LDL)---抗癌药物靶向新载体
LDL是存在于哺乳动物血浆中的脂蛋白，LDL受体活性及数量在一些癌细胞中高出正常细胞20 倍以上。可作为一种特异性受体载体及抗癌药物靶向新载体, 将药物释放到靶细胞。特点： LDL是内源性脂蛋白, 可避免在体循环中被迅速清除可克服一般载体靶向性差、不良反应大
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树枝状大分子的结构特点：精确的分子结构；高度的几何对称性；外围大量的官能团；分子内存在空腔；分子量可控；分子本身具有纳米尺寸。
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纳米技术
纳米技术系指在1-1000纳米的尺度里，研究物质的电子、原子和
分子内的运动规律和特性的一项崭新技术。
物质在纳米尺度下，显著地表现出许多新的特性，而利用这些特
性制造具有特定功能的药物，称为纳米药物。
药物纳米载体是以纳米颗粒作为药物载体，将药物治疗分子包裹
在纳米颗粒之中或吸附在其表面，通过靶向分子与细胞表面特异性受
主动靶向
通过改变微粒在体内的自然分布而到达特定靶部位。也即避免巨噬细胞摄取，防止在肝内浓集。
主动靶向制剂包括修饰的药物载体、前体药物与药物大分子复合物三大类制剂。
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修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。
载体可以是受体的配体、单克隆抗体、对体内某些化学物质敏感的高分子物质等。
脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞(endocytosis)、融合(fusion) 等。
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脂质体与细胞的相互作用