石杉碱甲中间体的合成
一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法[发明专利]
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专利名称：一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法专利类型：发明专利
发明人：张凯
申请号：CN201410255984.8
申请日：20140611
公开号：CN104151322A
公开日：
20141119
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法，是以1,4-环己二酮缩乙二醇为原料用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在羰基的α位进行取代得到取代产物，所述取代产物在氰基乙酸甲酯的作用下关环得到关环产物，所述关环产物在强碱的作用下脱羧得到2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉。
通过上述方式，本发明的用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法，该合成反应步骤较少，极大的降低了原料成本，反应条件温和，操作简单且精制方便，对操作人员的要求小，得到的2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉质量高且收率好，对环境污染小。
申请人：苏州景泓生物技术有限公司
地址：215200 江苏省苏州市吴江市长安路2358号科技创业园A栋8楼
国籍：CN
代理机构：苏州广正知识产权代理有限公司
代理人：刘述生
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石杉碱甲合成
石杉碱甲合成
石杉碱甲是一种很有发展前途的治疗AD的药物。
对老年性痴呆症，单纯记忆障碍以及重症肌无力症治疗有显著疗效，且药效持续时间长，无严重不良反应，是国内外上述病症最有效的药物，深受关注，国内已批准上市，并被列入医保目录。
在国际上已被列为第二代胆碱酯酶的抑制剂之一。
石杉碱甲(huperzine A)为我国首创的可逆性强效乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，是近年来从石杉属植物千层塔Huperzia serrata(Thunb.)Tre V.中分离到的一种新的生物碱。
生产方法
CN1781907A公开一种高纯度石杉碱甲的生产方法，包括如下步骤：
(1)前处理采用常规方法将千层塔干粉用1.2％酒石酸液充分浸泡后用氨水调溶液的PH 值至弱碱性，用氯仿反复萃取，将萃取液浓缩蒸干后，得到石杉碱甲粗品；将粗品用适量固定相溶液溶解后即可用于进样；
(2)制备型高速逆流色谱仪分离选取溶剂体系，采用制备型高速逆流色谱系统分离；
(3)后处理将收集到的石杉碱甲的溶液减压浓缩蒸干，得到类白色固体，然后用适量丙酮溶解，于0～10℃下结晶，将结晶干燥后得到的白色粉末状固体即为成品。
石杉碱甲添合成新工艺
石杉碱甲添合成新工艺邯郸温康药物中间体研发有限公司开发的石杉碱甲化学合成新工艺通过中国石油和化学工业联合会组织的科技成果鉴定。
鉴定专家认为，该项目开发的石杉碱甲化学法新工艺为治疗老年痴呆症用药提供了可规模化生产的技术途径，新工艺总体技术达到国际领先水平。
医学研究证明，从蛇足石杉中提取的石杉碱甲等生物碱可用来治疗老年性痴呆症。
但目前，野生蛇足石杉已近绝迹，加上难以人工大规模种植，可持续利用的蛇足石杉资源濒临枯竭。
国外20多个研究机构对人工化学合成替代从植物中提取石杉碱甲原料药进行了技术攻关，但均未获得突破。
邯郸温康药物中间体研发有限公司副董事长杨家德博士此前一直从事石杉碱甲原料药的化工工艺研发。
2010年，他在邯郸经济开发区合作兴建温康药物中间体项目，专业从事原料药、药物中间体及制剂的研发生产，并对石杉碱甲原料药的合成工艺展开进一步研究和改进。
经过杨家德及其团队的不懈努力，今年4月，石杉碱甲人工合成技术这一世界性难题被攻破，该团队在国际上首次建成了石杉碱甲化学合成100千克/年中试装置，工艺成熟，运行稳定，生产成本较传统天然提取成本有较大降低，从根本上解决了植物提取石杉碱甲原料面临的资源枯竭难题。
预计2015年，温康公司石杉碱甲的年产量将达到200千克，占全球市场需求的60%以上，可实现产值4亿元。
石杉碱甲(h u p e r z i n e A)是从中国民间草药蛇足石杉(H u p e r z i aserrata)中提取分离到的一种倍半萜新型生物碱，药理研究表明它是一种天然的高效、高选择性、可逆的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有作用时间长、口服生物利用度高、易通过血脑屏障、不良反应低等特点[1]。
石杉碱甲在国内临床广泛用于治疗阿尔采末病，且证实对早、中期病人有确切的对症治疗效果。
随着临床应用与研究的深入，发现石杉碱甲对血管性痴呆、智力低下以及精神分裂症等其它神经退行性疾病相关认知障碍均有一定的治疗作用，本文就石杉碱甲在国内的临床应用研究进展作一综述。
石杉碱甲 原料
石杉碱甲原料全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：石杉碱甲（Paclitaxel）是一种来源于植物的化合物，具有抗肿瘤活性，是世界上最重要的抗癌药之一。
石杉碱甲主要从太平洋西北地区的石杉科植物中提取而来，成为治疗多种恶性肿瘤的重要药物。
本文将介绍石杉碱甲的原料来源、提取工艺以及临床应用等相关内容。
石杉碱甲的原料来源主要是太平洋西北地区的石杉科植物，石杉科是一类常绿乔木或灌木，主要分布在美国的加利福尼亚州、俄勒冈州、华盛顿州等地。
最主要的原料来源是一种名为紫杉树（Taxus brevifolia）的植物。
紫杉树是一种常绿乔木，叶子细长，叶色深绿，树皮灰白色，果实为红色松果，树干质硬，生长在海拔500米至2000米的山地地区。
石杉碱甲的提取工艺主要分为植物材料收获、制备提取物和纯化精制等步骤。
需要在合适的季节采收紫杉树的新鲜叶子、树皮以及树皮下的软性部位。
随后，将植物材料进行初步处理，通过粉碎、研磨等工艺将其制成细碎的材料。
接着，采用合适的溶剂提取石杉碱甲，将提取物进一步浓缩、分离和纯化，得到高纯度的石杉碱甲化合物。
除了在治疗恶性肿瘤方面，石杉碱甲还被应用于其他领域。
近年来，石杉碱甲也被发现对于心脑血管疾病、自身免疫性疾病等具有一定的治疗效果。
石杉碱甲还被广泛用于药物合成领域，作为实验室合成抗癌新药的重要原料。
第二篇示例：石杉碱甲，又称紫檀碱，是一种从植物中提取的天然药物，具有多种药理作用。
它是一种长期以来被广泛用于中药制剂中的物质，具有抗炎、抗菌、镇痛、抗肿瘤等多种药理作用，逐渐受到了越来越多人的关注。
石杉碱甲主要来源于樟科植物石杉和椿树，其化学结构为C20H24N2O2，是一种生物碱类物质。
石杉碱甲的提取方法一般为用超临界流体提取技术从石杉或椿树中提取得到，经过分离、纯化等工艺可得到纯度较高的石杉碱甲原料。
石杉碱甲具有抗炎作用，可以抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应。
它还具有抗菌作用，可以抑制细菌的生长繁殖，对多种细菌具有很好的杀菌作用。
关于石杉碱甲的化学合成研究探讨
关于石杉碱甲的化学合成研究探讨一、通过连续Michael加成和aldol反应构建三碳桥环骨架1989年，嵇汝运等人[5]以Michael-Aldol串联反应为关键步骤首次完成石杉碱甲的全合成(Scheme1)。
他们以乙酰乙酸乙酯为起始原料，用已知的方法合成了化合物3，进而在此基础上合成了中间体2-甲氧基-6-羰基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸酯7，然后在碱性条件下与异戊烯醛发生串联反应得到三碳桥环化合物8。
随后甲磺酸酯化，再消除形成环内双键化合物10，然而这一步消除反应的收率比较低，仅为30%。
随后再经Wittig反应构筑环外双键，但所形成双键的构型大部分为非理想的顺式。
最后经Curtius重排和去保护完成外消旋化石杉碱甲的全合成。
此路线中有多步反应涉及立体性问题因而总产率不到1%。
同年，Kozikowski等[6]亦报道了外消旋石杉碱甲的全合成(Scheme2)。
他们用不同的方法合成了化合物7，随后经类似的转化完成了合成。
但在他们的合成路线中，通过PhSH/AIBN自由基双键顺反转化解决了嵇汝运合成路线中双键构型问题，使化合物14(E/Z=10:90)转化为15(E/Z=95:5)。
关于中间体7，除了Scheme1和2合成的途径外，还有几种不同的合成方法，详述参见以往的综述。
天然石杉碱甲的活性是其对映体活性的38倍[3a]，且消旋石杉碱甲难以拆分或拆分效率低，因而合成具有光学活性的石杉碱甲具有重要意义。
1991年，Kozikowski等人[7]提出立体选择性合成石杉碱甲的关键是在手性辅助剂(-)-8-苯基薄荷醇衍生物存在的条件下进行的不对称Michael和Aldol成环反应，其ee值可以达到80%(Table1)。
但这种手性辅助试剂需要化学计量且比较昂贵。
1995年，陈卫平等[8]人以10mol%奎宁碱进行催化桥环产物的合成，转化为10后，经重结晶ee值可达到65%。
随后他们完成了光学活性石杉碱甲的合成。
石杉碱甲的合成及结构改造研究进展
化学进展PROGRESS IN CHEMISTRY2000 Vol.12 No.1 P.63-76石杉碱甲的合成及结构改造研究进展 曾繁星 蒋华良 杨玉社 陈凯先 嵇汝运摘 要：石杉碱甲是一高效、高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，由于其独特的药理特征和低毒性,引起了人们的广泛注意。
本文系统地综述了石杉碱甲的全合成方法、结构改造工作及构效关系的研究。
关键词：石杉碱甲 全合成 结构改造 活性Progress in Synthesis and Structural Modification of Huperzine AZeng Fanxing Jiang Hualiang Yang Yushe Chen Kaixian Ji Ruyun （Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy ofSciences, Shanghai 200031, China）Abstract：Huperzine A has been shown to be a powerful selective inhibitor of acetylcholinesterase and has attracted widespread attention because of its unique pharmacological profile and low toxicity. The total chemical synthesis, structural modification and structure-activity relationship of huperzine A have been systematically reviewed.Key words：huperzine A; total chemical synthesis; structural modification; activity▲ 随着世界老龄人口的迅速增加，早老性痴呆症（Alzheimer's disease,AD)病人日益增多，已成为继心血管疾病，肿瘤病后威胁老年人生命的第三位疾病。
天然产物（-）-石杉碱甲（Huperzine A）的人工全合成
天然产物（-）-石杉碱甲（Huperzine A）的人工全合成郭栋才;张超;雷小强;于芳【摘要】天然药物(-)-石杉碱甲被证明可以有效地抑制胆碱酯酶，可以用于治疗阿尔茨海默病(老年痴呆症)。
由于天然的(-)-石杉碱甲含量较少，所以(-)-石杉碱甲的人工全合成研究成为了近二十几年来有机合成研究的热点。
综述了关于天然产物分子(-)-石杉碱甲核心骨架近二十几年来的研究进展，介绍了各类反应的特点，为这一领域做了较为详细的归纳总结。
%Natural (-)-huperzine A has been found to be an effective inhibitor of acetylcholinesterase (AChE)and can be applied in the treatment of Alzheimer`s disease (AD).The pharmaceutical prospects and lack in natural resource have made the total synthesis of huperzine A an extremely attractive topic in the past decades.In this paper,the progress in the synthesis of the core carbonlectone of huperzine A is reviewed and various types of reactions are summarized in this area.【期刊名称】《辽宁石油化工大学学报》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】6页(P6-11)【关键词】天然产物;(-)-石杉碱甲;全合成;小分子催化;生物活性分子【作者】郭栋才;张超;雷小强;于芳【作者单位】辽宁石油化工大学化学与材料科学学院，辽宁抚顺 113001;辽宁石油化工大学化学与材料科学学院，辽宁抚顺 113001;辽宁石油化工大学化学与材料科学学院，辽宁抚顺 113001;辽宁石油化工大学化学与材料科学学院，辽宁抚顺 113001【正文语种】中文【中图分类】TQ317天然产物[1](-)-石杉碱甲(简称石杉碱甲)是刘嘉森等于1986年从民间草药石杉科石杉属植物千层塔(蛇足石杉，Huperzia serrata)中提取分离的一种新型石松类生物碱有效单体[2]。
石杉碱甲人工合成
石杉碱甲人工合成
由于石杉碱甲在天然植物中含量极低，因此广大科研工作者尝试了用化学合成的方法得到石杉碱甲。
我国在这一方面的研究起步较早，中科院的钱立刚和嵇汝运最早报道了外消旋石杉碱甲的全合成，其合成方法为：以乙酰乙酸乙酯为起始原料合成吡啶酮，再得到β-酮酯，由Michael-aldol反应得到三碳桥环化合物。
再经过形成环内双键化合物，最后经叶立德反应和Curtius重排和去保护而完成了外消旋石杉碱甲的全合成。
该合成方法共用了16步，用了很多价格昂贵的试剂，其中通过Wittig反应得到的E式产物的比例较低是该方法的一大缺点。
美国匹兹堡大学的Xia Y等同样在1989年报道了外消旋石杉碱甲的全合成，其合成路线比中科院钱立刚等的路线略长，用到了苯基氯化硒、LDA等昂贵试剂，同样产率较低。
该课题组的Kozikowski于次年对原方法进行了改进，产率达到了70%。
1995年,陈卫平等报道了部分光学活性石杉碱甲的不对称合成路线。
1997年,Terashima 小组完成了光学活性石杉碱甲的全合成。
2000年之后的研究主要在原合成路线的改进上，智翠梅等对关键中间体β-酮酯的合成方法进行了改进，总收率达8.5%。
总之，石杉碱甲的人工合成步骤繁琐、所需试剂和催化剂价格昂贵、得率太低、需要高温高压的反应环境，目前仅停留在实验室阶段。
而且其成本远大于石杉碱甲的市场价格，因此在很长一段时间内石杉碱甲的来源主要还是从植物中提取。