纳米混悬剂的制备方法及在药剂学中应用的研究进展_朱建芬
纳米混悬剂的研究新进展
纳米混悬剂的研究新进展技高校理科研究纳米混悬剂帕酮奔靳进展江苏省徐州医药高等职业学校曹丹【摘要]目的:介绍纳米混悬荆的最新研究进展.方法:参阅国内外文献,进行分析,归纳和总结.结果:对近年来纳米混悬剂的研究进展,包括其制剂特点,制剂制备及在药剂学中的应用等方面进行了综述.结论:纳米混悬剂是20世纪末发展起来的一种纳米微粒药物传递系统,作为一种新的制剂技术,纳米混悬剂在提高低溶解度药物的生物利用度和有效性等方面具有重要作用.[关键词]药剂学纳米混悬剂综述应用在药物研制中发现,40%以上的候选药物水溶性差,一些药物甚至难溶于有机溶剂,常使一些重要的候选药物不能上市或使一些药品不能充分发挥疗效Ⅲ.据估计,全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度差,造成病人花费大,疗效小,尤应注意的是有的药物出现严重毒性或甚至有致命的危险.难溶性药物通过传统的制剂方法常常难以在口服后达到治疗疾病要求的生物利用度,或难以制成供静脉给药的制剂,从而大大限制了药物的应用.目前,常用的共溶剂增溶,环糊精包合,脂质体,微粉化,乳剂等技术都有一定的局限性,例如共溶剂存在有机溶剂毒副作用,配伍时药物析出等问题;环糊精包合对药物分子的大小有特殊要求;脂质体存在载药量低及稳定性较差的问题:微粉化法增加生物利用度效果不明显;乳剂则要求药物在油相中有较高的溶解度.Mtiller等[21的研究发现,纳米混悬剂(nanosuspensions)能增加药物溶出度,提高药物的生物利用度,增加药物稳定性及提高药效.该剂型加入适宜表面活性剂的纳米级"纯药物"的稳定胶状分散体系口.41.不论是难溶于水的药物还是既难溶于水又难溶于油的药物,都可以通过此方法制备得到相应的纳米混悬剂.作为一种中间剂型,纳米混悬剂可以进一步制备为适合口服,注射或其他给药途径的药物剂型,从而提高药物的吸收和生物利用度.国外从20世纪末开始进行纳米混悬剂的研究,而国内有关纳米混悬剂的技术研究才刚刚起步.作者就对纳米混悬剂的特点,制剂理论,制剂制备,理化性质评价及其在药剂学中的应用等方面做一综述.1.纳米混悬剂的特点纳米混悬剂是"纯的"药物纳米粒子的胶态分散体系.与传统意义上的基质骨架型纳米体系不同,纳米混悬剂无需载体材料,它是通过表面活性剂的稳定作用,将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成的稳定体系.与普通混悬剂最主要的区别在于其药物粒子的平均粒径小于lm,一般在200～500nm之间[51.与微米粒子系统相比,纳米混悬剂具有许多优点:(1)增加了药物的溶出速率;(2)增加了药物的饱和溶解度;(3)增加了物理稳定性,避免了Ostwald陈化;(4)提高药物制剂的安全性;(5)可改变药物的晶型,增加药物中无定型态晶型的比例或完全转换成无定型态,提高药物的溶解度;f6)纳米混悬剂的药物粒子对体内的黏膜组织具有黏附性,延长了药物在体内的滞留时间,提高了药物的生物利用度;(7)可通过对药物粒子的表面修饰,达到定位释放给药的目的;(8)可通过冷冻干燥或者喷雾干燥等后处理工艺进行固化,根据不同给药途径进一步制备成多种剂型,如片剂,丸剂,胶囊,栓剂,凝胶剂及气雾剂;(9)适用范围广,几乎适用于所有的难溶性药物,且可实现工业化大生产.2席0剂制备纳米混悬剂的制备主要有两个方面,即处方筛选和工艺优化.2.I处方筛选2.1.1表面活性剂纳米混悬剂处方中表面活性剂的主要作用在于充分润湿药物粒子,通过形成静电斥力和产生高能屏障,抑制结晶成长.避免Ostwald陈化.若处方中缺少合适的表面活性剂,具有高表面自由能的纳米级药物粒子将发生聚集甚至结块.目前用于纳米混悬系统的表面活性剂有如羟丙甲纤维素(HPMC),泊洛沙姆407(Poloxamer407),泊洛沙姆188 (Poloxamer188),磷脂,聚山梨醇酯一80Tween80),十二烷基硫酸钠(SDS)以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等.药物与表面活性剂之间的比例根据具体药物的性质,浓度以及制备方法的不同而异,一般两者比例在1:20～20:1之内.2.1.2有机溶剂在采用乳化法,溶剂蒸发沉降法来制备纳米混悬剂时,应尽量选择易于除去且毒性低的有机溶剂.例如能与水完全互溶的乙醇,异丙醇或与水部分互溶的乙酸乙酯,乳酸丁酯,甘油三酯等,尽量避免使用毒性较大的氯仿,二氯甲烷等有机溶剂.2.1-3助表面活性剂当用微乳法制备纳米混悬剂时,需要使用助表面活性剂.助表面活性剂对微乳的形成和稳定以及载药量有很大的影响,对其筛选的原则与制备微乳相同.目前可使用的助表面活性剂有胆酸钠,去氧胆酸钠, Transeutol,四氢呋喃聚乙二醇醚,乙醇及异丙醇等[71.2-2制备工艺纳米混悬液的形成有两个阶段:晶核形成和成长.只有晶核形成快而成长慢才能得到最小粒径的稳定混悬液.两个阶段都受温度影响,理想的成核温度应低于成长温度.少量药物溶于与水互溶的溶剂,再与水快速混合而产生的高过饱和度会使药物自发成核.随着晶核周围过饱和程度降低,晶核成长变慢.制备纳米混悬剂的方法主要有沉淀法,超声法,介质研磨法,高压均质法,乳化法,超临界流体萃取法,溶剂蒸发沉降法,类乳化溶剂扩散法及固态反相胶束溶液法等多种方法.本文主要对介质研磨法及高压均质法进行介绍.2.2.1介质碾磨法(mediamillingmethod1介质碾磨法先将药物粉末分散在表面活性剂溶液中,再将碾磨介质和药物粉末的分散液放人介质碾磨机.该法需专门的介质碾磨机,系由碾磨室,碾磨杆和一个再循环室组成.碾磨室内装有碾磨介质,水,药物及相应的稳定剂.碾磨杆的高速剪切运动,使药物粒子之间及其与碾磨介质,碾磨室内壁发生猛烈碰撞,从而粉碎得到纳米级的药物粒子.得到的混合物通过滤网分离,使碾磨介质和大颗粒药物截留在碾磨室内,小粒子药物则进入再循环室.再循环室中药物粒径如达到要求则可直接取出,其余的进行新一轮碾磨.碾磨介质一般为玻璃粒子,氧化锆粉末或高交联度聚苯乙烯树脂.该法可在30～60min内将药物碾磨成粒径小于200nm的粒子,已较广泛使用.2.2.2高压匀质法(}ligh—pressurehomogenization)高压均质法系将微粉化药物混悬于含有表面活性剂的水溶液中,再将该粗分散体系经过高压均质多次循环后得到纳米级的药物粒子.本法可一步完成,也可分两步完成,即经过两个串联的匀化阀,第一个匀质阀的压力降较大,主要起分散混悬剂的作用,第二个匀化阀的压力降低于第一个,以提高纳米混悬液的稳定性.用高压均质法制备的纳米混悬剂的药物浓度一般在l%一1O%,当药物浓度大于10%时有可能会堵塞高压均质机的限流缝隙I91.高压均质法不仅适用于一些水溶性差的药物,还适用于那些水溶性和有机溶剂溶解性均差的药物,且得到的纳米混悬剂的粒径分布范围窄.3.纳米混悬剂在药剂学中的应用纳米混悬剂可制备多种剂型,已上市和正在临床研究的纳米混悬剂品种见表1.3.1口服给药口服混悬剂是人们常选用的剂型,不但有掩味,适合吞咽困难的儿童和老人,以及回避药物溶解问题的功能,还特别用于增加药物吸收速度和程度.国外研究人员通过Dissoeub技术制备得到了口服螺内酯纳米混悬剂.给Wistar大鼠灌胃使用后发现,其生物利用度比微米级混悬剂显着提高:以代谢产物烯睾丙内酯计,药时曲线下面积(AUC)和最大血药浓度(Cmax)分别提高了3.3倍和3.0倍.因为螺内酯纳米混悬剂使药物的饱和溶解度和溶出率得到了提高,药物的渗透性增强.口服纳米混悬剂还可缩短起效时间,减少对胃的刺激和因食物摄人对药效的影响.如将萘普生混悬液粒径从20～30mm降至27Ohm,达峰时间m戕1从33.5min缩短至23.7mint'01.一l09—科技信息高校理科研究表1已上市和正在开发的固体颗粒纳米混悬剂制剂药名f商品名)适应证研发公司合作制药公司给药途径进展情况美国生命科学紫杉醇(ABRAXANE)转移性乳腺癌美国制药合作伙伴静脉已批准上市(AmericanBioscience)西罗莫(Rapamune)抑制免疫ElanNanosystems惠氏口服已上市阿瑞吡坦Emend)止吐ElanNanosystems默克口服已上市细胞因子抑制剂局限性回肠炎ElanNanosystemsCytokinePharmaceuticals口服Ⅱ期临床诊断剂造影剂ElanNanosystemsPhotogen静脉I/1I期临床Thymectacin抗癌ElanNanosystemsNewBiotics./IlexOncology静脉I/lI期临庞白消安(Busulfan)抗癌SkyePharmaSupergen鞘内I期临床布地奈德(Budesonide)哮喘ElanNanosystemsShe舶eldPharmaeeuticals肺部I期临床银湿疹,特应性皮炎NUCRYST无局部I期临床磷酸钙疱疹黏膜疫苗佐剂BioSante无口服I期临床胰岛素糖尿病BioSante无口服I期临床口服使用的纳米混悬剂因药物粒径小,对黏膜具有一定的黏附性,可使其在胃肠道内的滞留时间延长,增加在胃肠道中的吸收,提高药物的生物利用度.如阿托伐醌对鼠弓形体有很好的作用,但水溶性差,口服生物利用度低.Scholer等将其制成口服使用的纳米混悬剂,并给模型小鼠使用,结果发现,小鼠使用该纳米混悬剂f7.5毫克/千克)后,弓形体感染率为15%;而使用相同剂量的阿托伐醌普通混悬剂后,感染率却仍达到40%.3.2注射给药在制备普通注射剂时,通常采用表面活性剂,环糊精包合或者通过共溶剂来提高水溶性差的药物的溶解性.但表面活性剂吐温一8O,聚氧乙烯蓖麻油等均有副作用,如发生溶血和过敏反应等;环糊精包合并非对所有水溶性差的药物都有效;共溶剂则因含有机溶媒,也会引发人体的过敏反应等,且注射时会引起强烈的疼痛,患者的顺应性差.而将药物制备成纳米混悬剂后,由于处方中表面活性剂的含量很少,且避免了有机溶剂的使用,粒径足够小而不会阻塞毛细血管,此途径得到普遍的应用,尤其是水溶性小于几百g/ml的药物.国外文献已报道了纳米混悬剂在抗肿瘤药,镇痛药,抗真菌药,抗菌药,恶性高热和癌症疼痛治疗药中的应用.注射纳米混悬剂可获得一些较佳的药物动力学曲线图.如果纳米粒易溶于血液,药物动力学和药物组织分布与药物溶液制剂相近,起效相对较快.另一方面,储库型注射剂通过皮下,肌肉或皮内途径释药延长了药物的释放时问,纳米混悬剂也常能形成较高的血药达峰浓度.但由于纳米混悬剂不会像溶液制剂那样立即溶出,故无与其相关的毒性, 且能安全地载荷大剂量药物.美国FDA已批准美国生命科学(AmericanBioscience)公司开发的白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液(商品名:ABRAXANE)~市,用于治疗转移性乳腺癌.本品适用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌.由于本品采用纳米粒技术,用药剂量可以提高50%,并可快速给药,在30分钟内采用普通静脉插管将紫杉醇释至体内.而采用Cremophor—EL为溶媒的Taxol使用前需使用甾体类激素和抗组胺类药进行预先治疗以避免过敏反应,而且输注时间长达3 小时.3.3其它途径给药科研人员将抗肿瘤药白消安制成纳米混悬剂,通过脑室和腰椎穿刺,直接进行中枢神经系统给药.I期临床试验表明,使用该制剂后,肿瘤性脑膜炎患者病情恶化过程明显减慢.另外,将溶解性差的药物制成纳米混悬剂,通过鼻腔给药,除具有能被鼻黏膜快速吸收人血到达体内大循环,避免首过效应等优点外,还由于纳米混悬剂的药物粒径小,溶出速率快,更易于被鼻黏膜组织吸收.而纳米颗粒所具有的对黏膜组织的黏附作用,能使药物不易被纤毛清除,延长药物在鼻腔内的滞留时间,从而提高药物的生物利用度.一ll0—4.前景及展望纳米混悬液技术最初是为了解决药物研究中的溶解问题,随着实践经验积累,发现它还可以解决许多复杂问题.近年来,药剂工作者13 益重视纳米混悬剂的表面修饰,得以改变药物体内药动学性质;此外, 纳米混悬剂技术在多肽及蛋白质类药物领域的研究也备受期待.相信主动将水溶性药物转化为不溶性复合物后利用纳米混悬剂在药物传送中的优势达到更佳临床用药效果的研究目前在国外刚起步,这将是纳米混悬剂今后的一个重要研究方向.参考文献l1]LipinskiCA.Drughkepropertiesandthecausesofpoorsolubility andpoorpermeabihty[J].JPhannacolToxicolMethods,2000,44(1):235—249. [23M娃llerRH,BenieaS,BhmB.EmulsionsandNanosuspensiom forFormulationofPoorlySolubleDrugsStuttgart:MedpharmScientific Pubhsher,1998[Jj.IntJPharm,2001,212(1):143—144.¨_3JRaoGC,KumarMS,MathivananN,eta1.Nanosuspensionsasthe mostpromisingapproachinnanoparticulatedrugdeliverysystems.Phar—mazie,2004,59(1):5-9.14jPatravaleVB,DateAA,KulkamiRM.Nanosuspensions:apromis—ingdrugdeliverystrategy.JPhamlPharmcol,2004,56(75:827—840.[5]CorneliaMK,P.ainerHM.Drugnanocrystalsofpoorlysoluble drugsproducedbyhighpressurehomogenisation[JJ.EurJPharmBiopharm, 2006,62(1):3-16.[6]PignatelloR,BucoloC,Pu【siG.OculartolerabilityofEudragitRS100andRL100nanosuspensionsascarriersforophthalmiccontrolled drugdelivery[JjJPhannSc,2002,91(12):2636—2641.17]TroetaM,GallarateM,CarlottiME,eta1.Preparationofgriseo—fulvinnanoparticlesfromwaterdilutablenficroemulsionslJj.IntJPharm, 2003,254(2):235—242[8]朱建芬,昊祥根纳米混悬剂的制备方法及在药剂学中应用研究进展[I].中国医药工业杂志,2006,37(3):196-200.[9]KrauseKP,MnllerRHProductionandcharacterisationof highlyconcentratednanosuspensionsby}lighpressurehomogenizationlJJ. IntJPharm,2001,214(1):21—24【10]LiversidgeGG,ConzentinoP.Drugparticlesizereductionfor decreasinggastricirritancyandenhancingabsorptionofnaproxeninrats[JJ. IntJPharm,1995,125(2):309—313.[11]ScholerN,KrauseK,KayserO,eta1.Atovaquonenanosuspensions showexcellenttherapeuticett~ctinanewmurinemodelofreactivatedtOX—oplasmosis[Jj.AntimicrobAgentsChemother,2001,45(6):1771—1779.。
纳米混悬剂给药系统的研究进展
纳米混悬剂给药系统的研究进展王丽丽;祝美华;刘正平;张建强【期刊名称】《中国药房》【年(卷),期】2017(028)010【摘要】目的:为纳米混悬剂给药系统的深入开发及应用提供参考.方法:以"纳米混悬剂""纳米结晶""Nanosuspensions""Nanocrystal"等为关键词,组合查询2005年1月-2016年5月在PubMed、Elsevier、中国知网、万方、维普等数据库中的相关文献,对纳米混悬剂给药系统的研究进行综述.结果与结论:共检索到相关文献106篇,其中有效文献24篇.纳米混悬剂作为一种纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体,在口服、静脉注射、眼部、肺部、经皮给药等多种给药途径中的研究十分广泛,其在实现靶向给药、缓释药物、特别是提高难溶性药物的溶解度与生物利用度等方面表现出良好的应用前景.目前较少涉及到药物在体内的主动靶向行为研究.因此,通过对纳米混悬剂中药物粒子进行表面修饰实现药物的靶向给药是今后研究的发展趋势.【总页数】4页(P1415-1418)【作者】王丽丽;祝美华;刘正平;张建强【作者单位】山东省药学科学院,济南 250101;山东省药学科学院,济南 250101;山东福瑞达医药集团公司/山东省黏膜与皮肤给药技术重点实验室,济南 250101;山东省药学科学院,济南 250101【正文语种】中文【中图分类】R944【相关文献】1.纳米混悬剂的制备、表征及其应用研究进展 [J], 陈充抒;梁艳;梁莉2.纳米混悬剂的物理稳定性研究进展 [J], 谢向阳;陈晨;廖祥茹;韩亮3.纳米混悬剂及其制剂研究进展 [J], 孙晓革4.纳米混悬剂的应用及体内外行为研究进展 [J], 蒲晓辉;张晓;孙进;何仲贵5.纳米混悬剂中稳定剂的研究进展 [J], 黄平;毛坤军;王雪婷;黄道明;叶颖俊因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
纳米混悬剂的制备方法及在药剂学中应用的研究进展
中国医药工业杂志ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｍａｌｏｆＰｈ枷ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２００６，３７（３）ｉ综述与专论≥７．ｆ‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘・纳米混悬剂的制备方法及在药剂学中应用的研究进展朱建芬，，吴祥根：木（１．青岛市食品药品监督管理局，山东青岛２６６００１；２．军事医学科学院毒物药物研究所，北京１００８５０）摘要：纳米混悬剂可增大难溶性药物的溶解度，改变药物的体内动力学特征，提高安全性和有效性。
综述了纳米混悬剂的制备方法及其在药剂学中应用的研究进展。
关键词：纳米混悬剂；难溶性药物；粒径；溶解度；综述中图分类号：Ｒ９４４．９文献标识码：Ａ文章编号：１００１—８２５５（２００６）０３一叭９６—０５近ｌＯ年来，药物高通量筛选技术得到了广泛应用，但筛选出的活性化合物大多分子量高、疏水性强。
据统计，目前至少有４０％的药物因溶解度问题使用受到限制［．｜。
提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药学研究的一个热点。
虽然可通过制成脂质体、固体分散体、环糊精包合物等方法提高药物溶解度，但均存在载药量低、制备工艺复杂及稳定性较差等问题。
近年来国外研究者对纳米混悬剂（ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）给予了高度重视。
该剂型是加入适宜表面活性剂的纳米级“纯药物”的稳定胶状分散体系［ｚ叫］。
而传统意义上的纳米粒属基质骨架型，是由高分子聚合物裹载药物组成的固态胶状粒子，与纳米混悬剂的概念有别。
此外，对纳米级药物进行表面修饰（如ＰＥＧ化）后所得的粒子也属于纳米混悬剂的范畴［３］。
本文综述了纳米混悬剂的制备方法及其在药剂学中的应用。
１纳米混悬剂的制备方法主要有碾磨法、高压匀质法、乳化法等［ｓｑｊ。
为得到稳定的纳米混悬剂，制备过程中需加入一些稳定剂，如泊洛沙姆、吐温．８０、聚维酮、卵磷脂等。
稳定剂可单用，也可多种配合使用。
纳米混悬剂制备过程中还需加入缓冲液、盐、多元醇、渗透压调节剂和抗冻剂等附加剂，进一步优化处方。
对易发生化学降解、光降解等的不稳定药物，可将纳米混悬剂制成冻干粉末，避光保存。
纳米混悬剂的制备、表征及其应用研究进展
来， 包括介质研磨法 、 高压匀质法 、 微射流等。
１ ． ２ ． １ ． １ 介质研磨 法
【 关键词】 纳米混悬剂 ； 难溶性药物； 制备 方法 ； 表征 ； 应用
【 中国图书分类号 】 Ｒ ９ ４ ５
在 药 物研 制 巾发 现 ， 近４ ０ ％的药物是水难溶性 的， 一 些
介质 、 研磨 室内壁发生猛烈的碰撞 ， 从而粉 碎得 到纳米级 的 药物粒子 Ｊ 。得到 的混合 物通 过 滤 网分离 ， 使研 磨 介质 和
差 的药物 ， 且得到 的纳米混悬 剂的粒径分 布范 围窄 ， 制备过 程简单 ， 利于推广 。但 与高压 匀质法相 比 ， 因研 磨介 质磨损 而导致有 毒物质进入 制剂 ， 所 以静 脉注 射纳 米混 悬剂 不适 合用 此法 制备。 １ ２ ． １ ． ２ 高压匀质 法 先将药物微 粉化制成 混悬 液 ， 药 物 混悬液通过高压均质机 的柱塞泵吸人并加压 ， 在柱塞作用将
米混 悬 剂 ， 并考 察 了匀 质 压 力 和 匀 质 次 数 对 粒 径 大 小 及粒 径
ｎ ｍ 的范 围内。不论是难溶性 药物 ， 还是水 和油都不 易溶 的 药物 ， 均可通过 该方 法制 备得 到相应 的纳米 混悬 剂。 由于 纳米粒子 具有较大 的表 面积 ， 药物 溶出速度 和程度均 较高 ， 进而提高 了生物利 用度 ， 加 之远 高于 其他 纳米制 剂 的载药 量， 这使得那些 溶解 性差的抗生素类 药物 、 抗肿瘤 药物和 一 些治疗 窗窄的药物 能更好 的发挥作 用 ， 纳 米混悬 剂 已成 为
大 颗 粒 截 留在 研 磨 室 内 ， 小粒子药 物则进人 再循环 室 ， 再 循
药物 甚至难溶 于有 机溶 剂 ， 导致 其生 物利 用度 低不 能使 充 分 发挥疗效 … ， 使一些药 物在 研制 开发过 程 中面 临溶解 度 低、 药 物稳定性低 ， 口服吸 收差 等 问题 ， 将 会 直接 导致 药物 生物利用度低 。而 常规制剂技术难 以解决难溶性 药物 溶解 度 的问题 ， 严重阻碍高效制剂 产品 的研 发。 目前 ， 发现 纳米 混悬 技术给这些难 溶性 药 物提供 了重现 自身价 值 的机会 。 现对 纳米混悬剂制 备方 法 、 表 征及其 应用 的研 究进 展做 一
双嘧达莫纳米混悬剂的制备与药物溶出研究
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纳米混悬剂的制备方法研究进展
纳米混悬剂的制备方法研究进展难溶性药物因其生物利用度低而受到限制。
纳米混悬剂能显著提高药物的溶解度、增加溶出速率，进而提高难溶性药物的生物利用度并提高药效。
本文对其处方设计、制备方法及研究进展进行综述。
标签：纳米混悬剂制备研究进展水溶性差是将新型化合物制成口服制剂的主要障碍，而近年来，约70%研发的新药存在水溶性差的问题，导致其生物利用度低，大大限制了药物的发展。
许多方法曾被用于改善这一状况，如：共溶剂增溶、环糊精包合、微粉化技术及制成静脉乳剂等，但目前常用的这些技术都有一定的局限性，例如共溶剂要求药物具有特定的物理化学特性（如：能溶解于某些有机溶剂），存在有机溶剂毒副作用、配伍时药物析出等问题；环糊精包合对药物分子的大小有特殊要求；微粉化法增加生物利用度效果不明显；乳剂则要求药物在油相中有较高的溶解度。
1994年Müller等在研发的纳米混悬剂（nanosuspensions）可以较好的解决以上问题。
利用表面活性剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体。
一、处方设计纳米混悬剂处方中最主要的便是稳定剂。
由于药物以纳米颗粒的形式存在于体系中，粒子具有较高的势能，为了降低势能，颗粒就会相互靠近聚集，使得小颗粒越来越少，大颗粒越来越多，产生奥斯特熟化现象（Ostwald ripening），破坏体系的稳定性。
为了避免奥斯特熟化现象，保持体系的稳定性，就必须加入合适的稳定剂。
稳定剂的主要作用在于充分润湿药物粒子，吸附到药物颗粒的表面通过形成静电斥力和产生高能屏障，阻止纳米颗粒相互聚集，抑制结晶成长，避免Ostwald 陈化。
目前常用的稳定剂可以分为离子型稳定剂和非离子型稳定剂两大类。
离子型稳定剂是指能够附着在药物颗粒表面，形成带电层，通过静电排斥作用阻止粒子的相互聚集，如：十二烷基硫酸钠和磷脂。
非离子型稳定剂是指能够附着在颗粒表面形成立体空间排斥结构，阻止粒子的相互聚集，多数高分子聚合物包括泊洛沙姆（Poloxamer）、水溶性维生素E （TPGS）、聚乙二醇（PEG）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）和羟丙基纤维素（HPC）等都属于这类稳定剂。
纳米混悬剂研究概况及在药物中的应用
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纳米混悬剂研究概况及在药物中的应用
汤丽华 ， 涛 易
澳 门科 技 大学 ， 中药质量 研 究 国家重 点实验 室 ： 门 药物及健 康应 用研 究所 ， 门 ０ ５ 澳 澳 ８３
摘 要 纳 米混 悬剂 可增 大难 溶性 药物 的溶解度 和 生物利 用度 ， 高 药物的 安全性 和 有效 提
２５ 其 他 方 法 ．
２１ 沉 淀 法 ．
沉 淀 法 是 将 难 溶 性 的 药 物 溶 于 一 种 有 机 溶 剂 中， 然后 在 搅 拌 下 加 到 能 混 溶 的 非溶 剂 中 ， 药 物 使 迅 速 达 到 过 饱 和 而 析 出 细小 颗 粒 ，形 成 胶 体 分 散
体 。沉 淀法 分为 两步 ： 一是 结 晶核 的形 成 ； 二是 结 晶 核 的生 长 。通 过控 制搅拌 速率 、 非溶 剂一 剂 的体积 溶 比 、 物 含量 和 温度 等参 数 可 获得 粒 径大 小合 适 且 药
性 。纳 米混 悬剂 作 为 ２ ０世 纪末发 展起 来的 一种新 的 给 药 系统 ， 药物 中的应 用受 到广 泛关 注 。 在 本 文对 纳米 混 悬剂 的制 备 方 法 、 理 、 用现 状进 行 了 阐述 ， 举 了其 在 药物 制剂 中的研 究应 原 应 列 用， 并对 其优 势 、 在 的 问题进 行 了分析 和展 望 。 存
Ｅａ ａｏｙｔ ｓ 静脉 造影剂 ｌ Ｎ ｎ ｓｓ ｍ ｎ ｅ
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一种抗球虫的纳米混悬剂及其配制方法[发明专利]
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专利名称：一种抗球虫的纳米混悬剂及其配制方法专利类型：发明专利
发明人：聂丽娜
申请号：CN200910070310.X
申请日：20090901
公开号：CN102000100A
公开日：
20110406
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种含有地克珠利、马杜霉素铵、磺胺氯吡嗪钠纳米混悬剂及其配制方法，本发明所述的纳米混悬剂用于饮水给药，并且原液稀释后可均匀溶解于水中，并保持澄清稳定的溶液状态，不仅磺胺氯吡嗪钠能完全溶解于水中，连同地克珠利和马杜霉素铵这两种难溶性药物也能完全的溶解于饮水中，形成澄清、均匀、稳定的溶液体系。
拥有给药方便、减少浪费、确保剂量、提高药物的利用度、不堵塞饮水器等特点。
使得地克珠利、马杜霉素铵、磺胺氯吡嗪钠在治疗鸡球虫病时联合增效，起到比一般抗球虫药物高达几十倍的抗球虫效果。
申请人：天津瑞普生物技术股份有限公司
地址：300300 天津市东丽开发区六经路6号
国籍：CN
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紫杉醇纳米混悬剂及其制备方法[发明专利]
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(10)申请公布号 CN 101843582 A(43)申请公布日 2010.09.29C N 101843582 A*CN101843582A*(21)申请号 201010174294.1(22)申请日 2010.05.18A61K 9/10(2006.01)A61K 31/337(2006.01)A61K 47/34(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61P 35/00(2006.01)(71)申请人南京工业大学地址210009 江苏省南京市新模范马路5号(72)发明人李学明 程晓丹 王永禄(74)专利代理机构南京苏科专利代理有限责任公司 32102代理人孙立冰(54)发明名称紫杉醇纳米混悬剂及其制备方法(57)摘要本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种紫杉醇纳米混悬剂及其制备方法。
其特征是：其表面活性剂由泊洛沙姆188和聚乙二醇400以重量比1∶1～1∶3组成。
本发明解决了紫杉醇现有剂型载药量低、毒副作用强、稳定性差，制备工艺复杂，价格昂贵等缺点，实现该领域内的技术突破，提供一种可增加药物含量，降低给药毒性，减小生产成本，提高病人适应性和顺应性的紫杉醇纳米混悬剂，以实现临床使用。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 3 页权 利 要 求 书CN 101843582 A1/1页1.一种紫杉醇纳米混悬剂，含紫杉醇和表面活性剂，其特征在于表面活性剂由泊洛沙姆188和聚乙二醇400以重量比1∶1～1∶3组成。
2.权利要求1的紫杉醇纳米混悬剂，其中紫杉醇和表面活性剂的重量比为1∶1～1∶3。
3.权利要求1的紫杉醇纳米混悬剂，其中还含有冻干支架剂。
4.权利要求3的紫杉醇纳米混悬剂，其中紫杉醇与冻干支架剂的重量比为1∶25～1∶180。
5.权利要求3的紫杉醇纳米混悬剂，其中冻干支架剂选自蔗糖、果糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、右旋糖苷40中的一种或二种以上混合物。
纳米混悬液技术在药剂学中的应用进展
纳米混悬液技术在药剂学中的应用进展吕惠芳【摘要】纳米混悬剂是20世纪末发展起来的一种纳米微粒药物传递系统，它可通过减小药物的粒径，增加药物的比表面积，使难溶性药物的溶解度增大，提高其生物利用度。
该文简要介绍近几年纳米混悬液在药剂学中应用的研究进展。
【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2016(035)0z1【总页数】3页(P74-76)【关键词】纳米混悬液;难溶性药物;药物制剂【作者】吕惠芳【作者单位】武汉市黄陂区人民医院药剂科，武汉 430300【正文语种】中文【中图分类】R95多数通过高通量筛选(HTS)或从中药材中分离得到的有效成分，在通过先导物优化、结构改造和修饰之后，得到的新化学实体通常生物溶解度较小、生物利用度低，这在一定程度上限制了其开发成为新药的可能性，因此当前药剂学工业急需解决的问题之一就是找到合适的提高难溶性药物的溶解度，改善其生物利用度的方法[1]。
纳米混悬液(nanosuspensions) 是以少量表面活性剂或其他载体为助悬剂的粒径<1 μm的纯药物纳米颗粒所形成的一种亚微米胶体分散体系[2]。
它与传统意义上的纳米粒不同，纳米粒属于基质骨架型，是将药物通过高分子聚合物裹载所形成的一种固态胶状粒子，本文中所提及的纳米混悬液在概念及制备工艺上均有区别。
将药物制成纳米混悬液后，不仅可以减小药物的粒径，增大药物的比表面积，并且能够增大难溶性药物的溶解度，从而提高药物的生物利用度。
难溶性药物在体内溶解度低，使得药物难以吸收。
虽然可通过添加增溶剂、助溶剂、将药物制成可溶性盐、制成固体分散体以及环糊精包合物和微乳等方法来增大药物的溶解度，但是上述方法都在不同程度上存在着一定的局限性，比如将药物制成盐的前提是该药物必须含有酸性或碱性基团，低溶解度高通透性(BCSⅡ类)药物和低溶解度低通透性(BCSⅣ类)药物适合环糊精包合技术，脂质体也适合于BCSⅣ类药物。
而相对于脂质体、乳剂等脂质系统以及其他纳米载药系统而言，纳米混悬液不仅适用于水不溶而脂溶性强的化合物，同时也适用于既难溶于水也难溶于油的化合物。