壳聚糖_5_氟尿嘧啶高分子前药的合成与表征
壳聚糖药物控释剂的应用研究进展
间。
０ｎ ａ ｏ
聚糖等） 。壳聚糖作为一 种资源丰 富的天然 高分子 化合 物 ，
因其不仅具有 良好的生物相容性 、 生物黏附性 、 低毒性 、 易降 解吸收 ， 而且还具有 消炎 、 菌 、 抗 止血 、 制癌细胞 转移［］ 抑 等 大多数聚合物所 不具 有 的功能 ， 为了药 物控 释剂 的新 热 成 点 ， 用研究非常广泛 。本文就壳 聚糖作 为药物 的控 制释放 应 载体在医学领域的应用研 究作简要综述 。
性病 ， 内分 泌系统慢性疾病等医药领域 中的应 用研究作简要综述 。
关键 词 ：壳聚糖； 控释剂； 剂型
Ａｐ ｉａ ｉ ｎ Ｐｒ ｇ ｅ ｓ ｏ ｐｌ ｔｏ ｏ ｒ ｓ ｆＣｈｉｏ ａ － ａ ｅ ｎｔ ｏ ｌ ｄ－ｅ ｅ ｅ Ｄｒ ｇ ｃ ｔ ｓ ｎ－ ｓ ｄ Ｃｏ ｒ ｌｅ － ｌ ａ ｕ ｂ ｒ ｓ
目前主要用高分 子材 料作 为控 释 剂 ， 由于 生物 相容 性 差、 含毒性物质 、 以降解等 因素 ， 难 合成 的高分子 （ 聚乳 酸 、 如 聚丙烯酸酯等） 的研究 不如天然 高分子 （ 明胶 、 维素 、 如 纤 壳
代丁二酸／ 己烷反相胶束 体系 中， 正 制得包 载蛋 白质药 物的
ＱＵＡＮ ｉ ａ Ｗｅ— ｎ，Ｃ ｎ ＬＩ Ｓｉ ｏ ｇ ｙ ＡＩ Ｙｉｇ， — ｎ ｄ
（ ｏｌ ｅ ｆ ｃ ｎ ｅ Ｇｕ ｎ ｄ ｎ ｃａ ｉ ｒｉ ，Ｚ ａ ａ ｇ ２ ０ ８ ｈｎ ） Ｃ ｌ ｇ ｉ ｃ ， ａ ｇ ｏ ｇＯ ｅｎＵｎ ｅｓ ｙ ｈ Ｎｉ ５ ４ ８ ，Ｃ ｉａ ｅ ｏＳｅ ｖ ｔ ｎ
5-氟尿嘧啶现代给药系统研究进展
5－氟尿嘧啶现代给药系统研究进展5-氟尿嘧啶(5-Fu)是药典收载的抗肿瘤经典药物，作用于DNA合成期，对食道癌、胃癌、结肠癌等消化系统癌症有显著的抑制作用，对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌也有一定疗效。
但是，5-Fu口服吸收不规律，且副作用较大，不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、共济失调等，严重者甚至发生血性下泻而死亡。
为降低不良反应发生率，提高疗效，国内很多学者开展了大量研究工作，将其制成不同的剂型，本文按不同剂型的研究进展作一概述。
1 微球或微囊将药物包裹在不同载体材料制成的1～250 μm的微球中，能提高药物的靶向性，增强疗效，降低毒性，控制药物的释放速度。
作为药物载体，要求微球本身无毒、无抗原性、性质稳定。
5-Fu微球及微囊的载体材料主要有可生物降解的白蛋白、明胶、聚乳酸、壳聚糖、聚丙交酯等。
1.1 白蛋白微球白蛋白微球是以牛血清白蛋白为载体制成的球状制剂，其生物相容性好，可生物降解，并具有缓释作用和靶向性。
徐希明等[1，2]采用乳化热固化技术制备氟尿嘧啶白蛋白微球(Fu-BM)。
以粒子(粒径0.05)。
经过优选制得的Fu-BM，扫描电镜观察呈规则球形。
粒径范围为0.15～0.98 μm，跨距为0.65，平均粒径0.56 μm。
载药量、包封率分别为6.13%和90.38%。
此外，徐希明等还通过在Fu-BM 的表面偶联2-亚氨基-2-甲氧基乙基-1-硫代-β-D-半乳吡喃糖苷，制备了氟尿嘧啶半乳糖化白蛋白微球(Fu-GBM)。
制得的Fu-GBM多呈规则的球形，粒径范围为0.35～2.17 μm，跨距为0.80，平均粒径0.90 μm，糖密度为23.7，载药量为4.86%。
程耀等[3]利用半乳糖酰化壳聚糖衍生物包复的Fu-BM，采用了乳化-交联固化法，分别以均匀设计和单因素处方分析优化了该制备工艺，然后在其表面通过静电作用力包裹壳聚糖衍生物，采用正交实验设计确定最佳包裹条件，优化后的制备条件为：5-Fu浓度10 μg/mL，W/O体积比1/20，戊二醛加入量1.0 mL/100 mg牛血清白蛋白，固化时间4 h，衍生物包复时间10 min，衍生物浓度2%，冰醋酸浓度2%。
氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展
氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展【关键词】大分子前体药；5氟尿嘧啶；肿瘤靶向；缓释；控释5氟尿嘧啶(5fluorouracil,5FU) 作为首选抗代谢药用于临床医治结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症。
但由于首过代谢显著及亲脂性较低, 5氟尿嘧啶的生物利费用低, 阻碍抗肿瘤疗效, 且其医治剂量与中毒剂量接近。
为克服临床应历时存在的恶心、呕吐、腹泻、脱发、体重减轻、白细胞与血小板下降等副作用, 对5氟尿嘧啶的衍生物的合成、药理、毒理、代谢等进行了大量的研究, 以寻求5FU的前体药物。
已有研究［1］说明，将5FU制成大分子前体药能较好的解决这种问题。
5FU的大分子前体药与5FU相较较，具有缓释、长效、利用率高、不良反映小和靶向性强等优势。
随着现代医学的进展,大分子前药(macromolecular prodrugs) 的研究和应用日趋受到人们的重视。
1975 年Ringsdorf［2］第一次提出了大分子前药的一样模型(图1) 。
那个模型包括了大分子载体、与载体相连接的小分子活性药物、定位基,有时也有效于连接载体和小分子药物的连接基。
定位基团的目的是引导大分子前药抵达人体中特定的组织及细胞,小分子药物和载体一样以共价键相连接,但必需可通过体液水解、酶解而断裂,释放出具有医治作用的原药。
因此,大分子前药具有两个很突出的特点:控释作用和靶向性。
小分子药物尽管疗效高,但其中的许多品种却同时存在着专门大的副作用。
在它们进入人体后的短时刻内,血液中药物的浓度远远超过医治所需的浓度,太高的浓度可能引发很多副作用,同时它们在生物体内新陈代谢速度快,半衰期短,易排泄,故随着时刻的推延,药物的浓度降低较快,阻碍疗效;另一方面,小分子药物对进入体内指定部位也缺乏选择性,这也是给药量增多、疗效较低、副作用大的缘故之一［3］。
基于这些缘故,最近几年来药物释放体系(DDS) 已成为热点研究领域,大分子前药在其中占据了很重要的位置。
5-氟尿嘧啶合成工艺研究
5-氟尿嘧啶合成工艺研究吕早生;赵金龙;黄吉林;胡亚;张路平【摘要】Condensing methyl fluoroacetate and ethyl formate in the presence of sodium methoxide with the formation of alkylformylfluoroacetate enolate,which was not separated and reacted immediately with O-methyl-isourea hemisulfate to form the intermediateof 2-methoxyl-5-fluorouracil, followed by hydrolysis in aqueous chloricacid to obtain 5-fluorouracil. The yield of 5-fluorouracil was 45. 3% and its purity was above 95% under the optimum conditons as follows:molar ratio of methyl fluoroacetate to sodium methoxide to ethyl formate to O-methylisourea hemisulfate was 1. 0 : 3. 0 : 2. 5 : 1.0,condensation temperature was 35℃ condensation time was 2 h,cyclization temperature was 40℃ ,cyclization time was 6 h,and hydrolysis temperature was 60℃. The object product had been characterized by IR and 1HNMR.%以氟乙酸甲酯为原料,在甲醇钠催化下与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐(化合物Ⅱ),化合物Ⅱ与O-甲基异脲硫酸盐环合得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶(化合物Ⅴ),Ⅴ在稀盐酸中水解为5-氟尿嘧啶.在n(氟乙酸甲酯)∶n(钠)∶n(甲酸乙酯)∶n(O-甲基异脲硫酸盐)=1.0∶3.0∶2.5∶1.0、缩合温度为35℃、缩合时间为2h、环合温度为40℃、环合时间为6h以及水解温度为60℃的最佳反应条件下,目标化合物总收率为45.3％、纯度大于95％,其结构经IR、1HNMR确证.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2013(030)001【总页数】4页(P54-56,59)【关键词】5-氟尿嘧啶;合成;氟乙酸甲酯;2-甲氧基-5-氟尿嘧啶【作者】吕早生;赵金龙;黄吉林;胡亚;张路平【作者单位】武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081;武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081;武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081;武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081;武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081【正文语种】中文【中图分类】O6265-氟尿嘧啶(5-FU,化合物Ⅰ)由Duschinsky等[1]于1957年首次制得,是一种重要的抗肿瘤药物,也是合成氟代嘧啶类抗肿瘤药物的关键中间体[2,3]。
5-氟尿嘧啶、邻菲罗啉、过渡金属离子三元配合物的合成与表征
摘
要： ． ５氟尿 嘧啶（ ．Ｕ 、 菲罗 啉与过 渡金 属锰 （ 、 （１） 钴 （Ｉ 、 （ 、 （ ） 锌 ５Ｆ ） 邻 Ⅱ） 铁 １ 、 １） 镍 Ⅱ） 铜 １ 、 Ｉ
（ ） １ 在水 和 乙醇 的混合 溶剂 中搅拌 回流 ， 合成 了一 系列配 位化合 物 ， 通过 可 见． 紫外光谱 ， 外 红 光谱 ， 光光谱 等手段 对配合 物进行 了表 征 ． 荧
第Ｏ８年 ５月 卷第 ２期 ２７ Ｏ
淮 阴 师 范学 院学 报 （ 自然 科学 版 ）
Ｊ Ｕ Ｎ ＬＯ Ｕ １ ／ Ｅ Ｃ Ｅ ＳＣ Ｌ Ｅ Ｅ（ Ａ Ｕ Ａ ＣＥ Ｃ ＤＴＯ Ｏ Ｒ Ａ ＦＨ ＡＹＮ Ｔ Ａ Ｈ Ｒ Ｏ Ｌ Ｇ Ｎ Ｔ Ｒ ＬＳ ＩＮ ＥＥ ＩＩＮ）
毒副作用 。 比较明显 ． ： 如 心脏毒性 ， 胃肠道毒性（ 频繁呕吐， 腹泻等） 白细胞减少等；） ， ２ 在人体中代
谢较 快 ， 泄快 ， 排 吸收少 ． 了维持正 常 的血药浓度 ， 人必 须服用 更大 的剂量 ， 就导致 了更大 的毒 为 病 也
副作 用 ．
因此 ， 人们一 直在 寻找一 种疗效 高 、 副作用 低 的 ５Ｆ 毒 ．Ｕ衍生 物 ．日本 Ｙｓｉｗ 在 ５Ｆ ｏｈ ａａ ｚ ．Ｕ的氮原 子上 引 入有机硅 化合物 ， ］获得 较好 的抗 肿瘤 活性 ． 研究 表 明 ， 以抗 癌药 物配体 形 成 的金属 配合 物往 往具 有
ｖ 】７ Ｎ ２ ｏ ． ｏ． Ｍａ ．２ Ｏ ｙ Ｏ８
５氟 尿 嘧啶 、 菲 罗啉 、 渡金 属 离 子 一 邻 过 三 元 配合 物 的 合成 与表征
赵玲 玲 宛 ， 瑜 。
２ １１ ； ２１６ ２ １１ ） ２１６ （． 州师范大学 化学化工学院 ， 苏 徐州 １徐 江
5-氟尿嘧啶的合成工艺研究进展
5-氟尿嘧啶的合成工艺研究进展作者：凡长坡来源：《科学导报·学术》2020年第51期【摘要】5-氟尿嘧啶的常用合成工艺有缩合环化法、直接氟化法及其他方法。
本文通过查阅文献资料，总结了5-氟尿嘧啶缩合环化法、直接氟化法及其他方法的合成工艺及具体途径，旨在为5-氟尿嘧啶的合成提供参考。
【关键词】5-氟尿嘧啶;合成;工艺;研究进展5-氟尿嘧啶，分子式为C4H3FN2O2，一种嘧啶化合物衍生物，也是抗代谢药物的一种，主要用于恶性肿瘤疾病的治疗，且抗肿瘤谱较为广泛[1]。
5-氟尿嘧啶在体内首先反应成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制DNA的合成，也可反应生成氟尿嘧啶核苷，参与正常RNA的合成，进而抑制蛋白质的合成。
5-氟尿嘧啶在抗肿瘤治疗中主要作用于细胞繁殖的S期，对其他阶段细胞繁殖影响较小。
5-氟尿嘧啶容易通过血脑屏障，也容易进入脑组织及肿瘤转移灶。
5-氟尿嘧啶的代谢产物主要有原型、二氧化碳和尿素。
其中原型主要和尿液一起排出体外，其他代谢产物最终生成二氧化碳和尿素，分别经呼吸系统和尿液排出。
5-氟尿嘧啶难以从外界环境中提取制备，以化工合成为主。
通过查阅文献资料可知，5-氟尿嘧啶的常用合成工艺有缩合环化法、直接氟化法及其他方法[2]。
本文对5-氟尿嘧啶合成工艺做出如下概述。
1 5-氟尿嘧啶的理化性质及作用机制5-氟尿嘧啶为白色粉末或白色结晶性粉末，难溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，不溶于苯、氯仿以及乙醚等溶剂，没有臭味，略有苦味。
5-氟尿嘧啶的熔点为282℃，紫外在265或266nm处有最大吸光度。
5-氟尿嘧啶是嘧啶类的氟化物，属于抗代谢、抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA合成，对RNA也有一定的抑制作用。
临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。
副作用有胃肠道反应，有食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻，严重者有血性腹泻或便血，应立即停药。
5-氟尿嘧啶／琥珀酰化壳聚糖偶联载药体的合成与表征
ＤＯＩ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ Ｏ １ － ９ ７ ３ １ ． ２ Ｏ １ ３ ． ２ ２ ． ０ ０ ６
１ 引 言
高分 子为 载体 的缓 释 技术 可 以有效 降低 药 物 Ｉ Ｉ 勺 毒
副 作用 ， 提 高 药物 利用 度 。近 年来 ， 将 药 物 化 学键 合 于 生 物相 容性 高分 子 载体 材料 上 形成 的大 分 子 药 ， ｒ 勿 偶 联 缓 释体 ， 因其 缓 释 效 率 高 、 性 能稳 定 ， 成 为 当前 药 物 载 体技 术 的热 点研 究方 向Ｌ ｅ ， ａ － ， 。５ － 氟尿嘧啶（ ５ － Ｆ ｌ ｕ ｏ ｒ ｏ —
瘤偶 联缓 释体 。
（ Ｘ ＲＤ） 等技 术表 征 了产 物 的 化 学 结构 、 热 稳 定 性 － 口 结
晶行 为 。 并 通 过 紫 外 光 谱 （ ＵＶ）分 析 了 产 物 对 ５ 一
２ 实 验
２ ． １ 试 剂
Ｆ ｕ ＯＨ 的接 枝 率及 其体 外释 药行 为 。结果表 明 ， Ｓ ＵＣ Ｓ
中 图分 类号 ： Ｒ３ １ ８ ． ０ ８
文献 标识 码 ： Ａ
Ｄ ＭＦ 、 琥 珀 酸酐 、 无水 乙醇 、 丙 酮 等其 它试 剂 均 为 市 售
分析 纯 （ 西安化 学试 剂厂 ） 。
２ ． ２ 琥 珀 酰化 壳聚 糖 （ Ｓ ＵＣ Ｓ ） 和 羟 甲基一 ５ 一 氟 尿 嘧 啶 （ ５ Ｆ ｕ ＯＨ ） 的 制 备
ｃ ｒ ａ ｉ ｌ ， ５ － Ｆ ｕ ） 是 一 种 极 具 疗 效 的广 谱 抗 肿 瘤 药 物 ， 但 其 毒 副作 用 大 ， 代谢 快 、 半衰期短 ， 生 物 利 用 率 低 ］ 可
壳聚糖制备多孔微球 文献综述
壳聚糖多孔微球制备与表征摘要:用来源丰富且廉价，并具有许多优良生物性能的壳聚糖为原料，把他配成质量分数为1.5%的溶液，通过与戊二醛交联，用三氯甲烷作为制孔剂，制备一定粒径的壳聚糖多孔微球。
用香兰素测试其吸附性能。
关键词：壳聚糖多孔微球吸附制备表征在可生物降解天然大分子材料中, 壳聚糖是一类从虾、蟹等甲壳类动物中的甲壳素经化学方法脱乙酰基后提取的氨基高分子多糖, 它来源丰富、成本低廉, 是仅次于纤维素的第二大类天然大分子材料[ 1~ 3] . 它具有良好的生物相容性和生物降解性, 是目前唯一具备电正性特点的天然大分子, 已在医药、食品、农业、环保、日化等领域获得广泛的应用. 高分子微球由于其具有高分散性和大比表面积的特点, 是一种性能优异的载体材料, 在药物控制释放、生物工程、废水处理等方面已被广泛研究, 有着广阔的应用前景[ 4] . 把壳聚糖材料制备成高分子微球,使壳聚糖和高分子微球的优异性能有机结合也是目前国内外较为热点的研究领域[ 5] .壳聚糖(Chitosan)又称可溶性甲壳质、甲壳胺、几丁聚糖等，化学名为2-氨基-β-1，4-葡聚糖，分子式为:(C6H11O4N)n,结构式为:壳聚糖它是甲壳质经脱乙酰基而得到的一种天然阳离子多糖。
具有可降解性、良好的成膜性、良好的生物相容性及一定的抗菌和抗肿瘤等优异性能。
广泛应用于医药、食品、化工、环保等行业，素有万能多糖的美誉[6]。
香兰素是人类所合成的第一种香精,由德国的M·哈尔曼博士与G·泰曼博士于1874年合成成功的。
通常分为甲基香兰素和乙基香兰素。
甲基香兰素（vanillin），化学名3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，外观白色或微黄色结晶，具有香荚兰香气及浓郁的奶香，为香料工业中最大的品种，是人们普遍喜爱的奶油香草香精的主要成份[7]。
其用途十分广泛，如在食品、日化、烟草工业中作为香原料、矫味剂或定香剂，其中饮料、糖果、糕点、饼干、面包和炒货等食品用量居多。
5-氟尿嘧啶的药剂学研究进展
【 关 键词 】５ 一 氟尿 嘧啶 ；药剂 学 ；给 药 系统
中图分 类号 ：Ｒ ９ ４
文献标 识 码 ：Ａ
文章编 号 ：１ ６ ７ １ － ８ １ ９ ４（ ２ ０ １ ３ ）０ ８ － ０ ４ ５ ０ － ０ ２
５ 一 氟尿嘧 啶（ ５ 一 ｌ ｆ ｕ ｏ ｒ ｏ ｕ ｍ ｃ ｉ ｌ ，５ － Ｆ ｕ ） 为 嘧啶类 的氟 化物 ，其结 构见 图 １ ，略溶 于水 ，为时 间效应性 抗代谢 类抗 肿瘤 药 ，是治疗 实体 肿瘤的 首选药物 。含 ５ 一 Ｆ ｕ 的高分子抗 肿瘤药物 已应用于多 种癌症 的治疗 ，也 可作为放射 化疗的增敏 剂 ，局部应用 还可治疗基底 细胞癌 和某些恶性 皮肤病 。 】 。 当药物在有 效剂量时 ，对 正常细胞也有一定 的损害功 能，
剂 按适 当 的 比例 混合 ， 自发形 成的 各 向同性 ，透 明 ，热力 学稳 定 的
分散 体 系 。张宁 宁等 优化 ５ 一 Ｆ ｕ 自乳 化乳剂 的制 备工 艺 ，并对 其 自 乳 化速 率进 行 测定 ，结果 优化 制备 工 艺条件 下制 得 的５ 一 Ｆ ｕ 自乳 化 乳 剂 历经在 ３ ９ ０ ￣ ４ ２ ０ ｎ ｍ，并 呈正态分 布 ， 自乳化速 率为 １ ５ ｍｉ ｎ ，载药 量 为１ ４ ． １ ％。李 文浩等 制备５ 一 氟尿 嘧啶（ ５ 一 Ｆ ｕ ） 口服 微乳 ，并考 察其 在
４ ５ ０ ・文献综述 ・
Ｍ ａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． １ １ ， Ｎ ｏ ． ８
５ 一 氟尿 嘧啶 的药 剂学研 究进展
朱 荣 刚 陈 智
（ 济南市第二人民医院 ，山东 济南 ２ ５ ０ ０ ０ １ ）
壳聚糖药物微球的制备及应用进展
壳聚糖药物微球的制备及应用进展摘要】壳聚糖由于具有良好的理化性质，在微球的制备中被广泛应用。
本文综述了近两年来壳聚糖药物微球的制备及应用进展，并探讨了影响微球质量的因素。
【关键词】壳聚糖制备应用【中图分类号】R931.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2011）24-0076-02壳聚糖（chitosan）是一种天然高分子多聚糖，在体内溶胀成水凝胶后可被很好的生物降解，由于其具有良好的成膜性和黏附性，无毒，无抗原性，能溶于酸或酸性水溶液，被广泛应用于微球的制备。
壳聚糖药物微球的制备方法一般有乳化-化学交联法，喷雾干燥法，离子交联法，沉淀/凝聚法等多种方法。
1 壳聚糖微球的制备1.1乳化-化学交联法是将药物、乳化剂和壳聚糖混合搅拌乳化制成乳状液，在复乳体系中,通过引入制孔剂,制备壳聚糖多孔微球,以此提高壳聚糖微球的比表面积和吸附性能,并逐步滴加入交联剂，减压过滤后用不同溶剂洗涤，冷冻干燥后得壳聚糖多孔微球的一种方法。
易兵鸿[1]等制备5-氟脲嘧啶壳聚糖缓释微球，采用戊二醛作为交联剂，结果药物则固定于微球骨架或结合于表面,通过体外累计释药率的比较表明，所制微球具有缓释性和药物突释效应。
方志文[2]等以壳聚糖为分散介质, 选用戊二醛为交联固化剂,采用乳化交联法制备盐酸丙米嗪壳聚糖微球，所制微球外观均匀圆整,分散性良好,粒径分布均匀。
1.2 喷雾干燥法是将药物溶于壳聚糖制成溶液，经喷嘴喷入干燥室内，其雾滴中的水分被送入干燥室的热空气快速蒸发而干燥制备微球的一种方法。
该法具有操作简便、条件温和、微粒体形成速度快等特点，便大量生产，目前是微粒体制备工业化最有希望的方法之一。
在制备过程中需要注意的是混合液的粘度、均匀性、喷雾速率及干燥速率等。
为了减少微球间的粘连常可加入抗粘剂，如滑石粉、硬脂酸镁及二氧化硅等。
赵国巍等[3]以壳聚糖、丙烯酸树脂为载体材料, 采用喷雾干燥法制备三七皂苷缓释微球，所制三七皂苷缓释微球的外观圆整, 平均粒径为11.80μm，包封率70.4%，载药量9.1%，在磷酸缓冲液中三七皂苷12h释放缓慢、平稳，具有很好的缓释效果。
5-氟尿嘧啶-壳聚糖微囊体外释放度测定方法的建立
中图 分 类 号 ： ６ ６ （ ３ ）
文献 标 识 码 ： Ａ
文 章 编号 ： ６ ２ ７ ０ （ ０ ０ ０ ～０ ５ —０ １ ７ — ６ ６ ２ １ ）４ ２８ ３
Ｅｓ ａ ｌｓ ｉ ｇ ａ ｍ ｅ ｈ ｄ ｆ ｒ ｔ ｅ ｄ ｔ ｒ ｉ ａ ｉ ｎ ｏ 一 ｕ ｍ ｉ ｒ ｃ ｐ ｕ ｅ ｅ ｔ ｂ ｉｈ ｎ ｔ ｏ ｏ ｈ ｅ ｅ ｍ ｎ ｔｏ ｆ ５ ｆ — ｃ ｏ ａ ｓ ｌｓ ｒ —
５氟 尿 嘧 啶 （－ｌｏ ｏ ｒｃ ，５ｆ ） １种 时 间 ５ｆ ｒｕａ ｉ －ｕ 是 ｕ ｌ
摘 要 ： 目的 ： 立 ５ 氟尿 嘧 啶一 聚糖 微 囊体 外 释 放 度 测 定 的 方 法 。 方 法 ： 过 紫 外全 波 长 扫 描 确 定 ５ 氟 尿 嘧 啶 建 一 壳 通 一 最 大吸 收 波 长 ， 以紫 外 分 光 光度 法测 定 其 含 量 ， 以直 接 释 药 法 测 定其 体 外 释 放 度 ， 时进 行 了方 法 学考 察 。 结 果 ： 一 同 ５ 氟尿 嘧 啶一 聚糖 微 囊体 外 释 药 量 在 ６ １ ／ 度 范 围 内 线 性 关 系 良好 ， 均 回 收 率 为 １ ０ ６ ， Ｓ 为 壳 ～ ４ ｍｇ １ 浓 平 ０．９ ＲＤ ０ ９ 。 ． ５ 结论 ： 建 立的 方 法 简单 、 便 、 确 ， 合 于 ５ 氟尿 嘧啶 一 聚糖 微 囊体 外 释 放 度 的 测 定 。 所 方 准 适 一 壳
ｌａ ｅ ｒ ｅｉ ｔｏ ｅ ｓ ａｔ ｎ ｖｉｒ
ＪＮ ｎ ｙ ＡＩＹｉｇ ，Ｚ Ｉ Ｉ — ｕ ，Ｂ ｎ ＨＡ（ ｉ ）Ｈｕ ｉ，ＸＵ ｕ ｊ Ｑｉ ｕ ，Ｗ ＡＮＧ ｅ Ｗ ｉ 。
5-氟尿嘧啶合成工艺研究
＼
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ＦＣＨ ２ ＣＯＯＭ ｅ ＨＣＯＯＥｔ （ ｍ）
ＣＨ ＯＮａ
Ｈ Ｎ — Ｃ — ＮＨ ・ｌ ／ ２ Ｈ Ｓ Ｏ
Ⅳ
ｌ 实验
Ｉ ． １ 试 剂与 仪器 氯 乙酸 甲酯 、 乙酰 胺 、 无 水 甲醇 、 金属钠 、 甲苯、 浓
田
亿 亏 与 生 物 互程
Ｃｈ ｅ ｍｉ ｓ ｔ ｒ ｙ ＆ Ｂｉ ｏ ｅ ｎ ｇｉ ｎ ｅ ｅ ｒ ｉ ｎ ｇ
５ 一 氟尿 嘧 啶合 成 工 艺研 究
吕早 生 。 赵 金龙 。 黄吉林 ， 胡 亚， 张路 平 （ 武 汉科技 大 学化 学工程 与技 术学 院 ， 湖北 武 汉 ４ ３ ０ ０ ８ １ ）
： （ 钠 ） ：， ｚ （ 甲酸 乙酯 ）： （ Ｏ一 甲基 异 脲 硫 酸 盐） ；１ ． ０：３ ． ０：２ ． ５：１ ． ０、 缩合温度 为 ３ ５℃ 、 缩合 时间为 ２ ｈ 、 环 合 温 度
Ｃ
Ｈ
Ｃ — ●
Ｃ
为４ Ｏ℃ 、 环合 时间为 ６ ｈ以及 水 解 温度 为 ６ Ｏ℃的 最 佳 反 应备 件 下 ， 目标化 合 物 总 收 率 为 ４ ５ ． ３ 、 纯度 大 于 ９ ５ ， 其 结 构
Ｎ
卜
Ⅱ
摘 要 ： 以氟 乙酸 甲酯 为 原 料 ， 在 甲 醇钠 催 化 下 与 甲酸 乙酯 缩合 得 氟 代 甲酰 乙酸 酯 烯 醇 式 钠 盐 （ 化 合 物 Ⅱ） ， 化 合 物 Ⅱ与 Ｏ 一 甲基 异 脲 硫 酸 盐环 合 得 ２ 一 甲氧 基一 ｓ 一 氟尿 嘧 啶 （ 化 合 物 Ｖ） ， Ｖ在 稀 盐酸 中水 解 为 ５ 一 氟尿嘧啶。在 ｎ （ 氟 乙酸 甲酯 ）
5-氟尿嘧啶壳聚糖纳米微球的制备及表征
物控释载体 。高分子微球包裹药物后 ， Ｊ 可通过 （ｈｒ ）系列 壳 聚糖 样 品 （ 乙酰度 ９ ％ ） 实 Ｔ ｅｍｏ ； 脱 １ 为 静脉 、 动脉导管和 口服给药 或直接 注射等 途径选 验室 自制 ， ５一氟 尿 嘧啶 （ 海 国药集 团） Ｔ Ｐ 上 ，Ｐ 择性地到达并定位于肿瘤靶 区， 物以可控的方 （ Ｒ ， 药 Ａ ）二次蒸馏水 ， 其他试剂均为分析纯。 式从载体中缓慢地释放 ， 在肿瘤组织 的细胞或亚 １２ 实验方 法 ．
释效 能的 ５一氟尿嘧啶 壳聚糖 纳米微球 ， 以微球 载 药量、 并 颗粒 大小为 指标设 计优 化 了其 制备 方法 ， 察不 同 考 因数水平对微球 的载药量的影响。用傅立 叶红 外光谱表征 了其结构 ， 用激光 散射粒径 仪测 得微球 的平 均粒径
为 １３～ １ ｎ ４ ２２ｎ 。氟尿嘧啶壳聚糖微球 最大载药量为 ４．％ ， ｐ ． 磷酸 盐缓 冲溶液 中对 氟尿 嘧啶 的缓释 ｌ ８３ 在 Ｈ７１ 作用明显 ， 释放周期较长 ， 药物含量越 大， 药物从微球 中释放 出来的速率越快 ， 可作为靶 向药物控释体 系。
刘秋 香 ， 曾林 涛２梁 ， 艳 覃彩 芹２ ，
（． １ 中国地质大 学 材料科 学与化学工程 学院 ， 湖北 武汉 ４０７ ；． 感学院 化 学系， ３０４２孝 湖北 孝感 ４２０ ） ３００
摘 要： 壳聚糖（ ｓ 作载体 ， ｃ） 与三聚磷酸钠（胛 ） ５一氟尿嘧啶（ Ｉ 和 ５一ｒ ） 生离子交联反应 ， ｕ发 制备具有缓
壳 聚糖 是 一 种 含 量 丰 富 的 天然 多 糖 ， 它无 毒 器材公司） ＷＦ ９０一 ４紫外 一 ， Ｚ 可见分光光度计 （ 北京第二光学仪器 Ｄ ０ ， 无害 ， 具有 良好的生物相容性和生物降解性 ， 已广 厂） Ｎ ｎ 一 ＳＺ Ｎ ６０激光 ， ａｏ ２ Ｅ ３０ 泛应 用 于生 物 医 学 领 域 Ｊ近 年 来 常 应 用 于药 散射粒径仪 （ ， 马尔文仪器有 限公 司） 凝胶 色谱仪 ，
高分子前药预水解玉米朊-5-氟尿嘧啶的制备与表征
高分子前药预水解玉米朊-5-氟尿嘧啶的制备与表征张帆;鲁传华;李国俊;汪佳凤【摘要】目的:制备预水解玉米朊-5-氟尿嘧啶高分子前药,并对其进行表征.方法:采用α-氯乙酰氯与5-氟尿嘧啶反应制备3-α-氯乙酰-5-氟尿嘧啶,预水解玉米朊用异丙醇溶解后,再分批加入3-α-氯乙酰-5-氟尿嘧啶反应,制备预水解玉米朊-5-氟尿嘧啶高分子前药;用紫外分光光度计测定载药量,研究pH值、反应温度和反应时间三种制备条件对载药量和产率的影响.结果:以5-FU玉米醇溶蛋白前药的产率和载药量为评价指标,pH=9,反应温度为35℃,反应时间为4h的反应条件对前药的产率和载药量最优;产物的结构采用红外、紫外、粒径、Zeta电位和DSC进行了表征,证明5-氟尿嘧啶成功接到预水解玉米朊的末端.结论:该方法合成的5-FU玉米醇溶蛋白前药产率和载药量较高,可以作为合成制备预水解玉米朊-5-氟尿嘧啶高分子前药的方法.【期刊名称】《安徽化工》【年(卷),期】2017(043)006【总页数】5页(P56-59,62)【关键词】5-氟尿嘧啶;玉米朊;高分子前药【作者】张帆;鲁传华;李国俊;汪佳凤【作者单位】合肥市口腔医院药剂科,安徽合肥230001;安徽中医药大学药学院,安徽合肥230012;安徽中医药大学药学院,安徽合肥230012;安徽中医药大学药学院,安徽合肥230012;安徽中医药大学药学院,安徽合肥230012;安徽省中医药科学院药物化学研究所,安徽合肥230012【正文语种】中文【中图分类】O626.415- 氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）目前在临床上作为首选抗代谢药用于结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症的治疗[1-2]，但其毒副作用大，治疗剂量与中毒剂量接近，常产生胃肠道毒性及骨髓抑制等严重的毒副作用，此外5-FU在体内的代谢速度快，半衰期短（5～10 min），临床上为了达到有效的体内血药浓度，往往采用大剂量、持续给药或反复多次给药等途径，这又进一步增加了5-FU的毒副作用[3-5]。
药物递送功能的壳聚糖微球的制备及应用进展研究
药物递送功能的壳聚糖微球的制备及应用进展研究摘要：壳聚糖为具有正电荷的碱性多糖，自然界中分布量较大。
此种物质主要在甲壳类动物外科、昆虫外科中。
此种物质及分解产物均无毒，且生物相容性、可降解性、抗凝血性良好，为此在医学及食品等领域均得到广泛应用。
在医学领域应用主要为壳聚糖微球，壳聚糖包埋固体或液体药物形成微小球状体，与其他微球载体对比优势显著。
为此，本文中将对已有关于壳聚糖药物微球制备及应用的研究资料进行总结，现综述如下。
关键词：壳聚糖；药物微球；制备；应用前言：壳聚糖为天然高分子多聚糖物质，体内溶胀成为水凝胶后生物降解良好。
此物质在成膜、黏附性方面均具有显著优势，且五毒、无抗原性[1]。
在其性质方面，可溶于酸或酸性水溶液，为此适合用于微球制备中。
壳聚糖药物微球制备方法较多，如喷雾干燥法、离子交联法等[2]。
制备成为药物微球后，可用于多种疾病治疗，如在抗肿瘤药物、避孕药物等方面均具有广泛应用。
1壳聚糖药物微球的制备研究1.1乳化-化学交联法应用乳化-化学交联法为壳聚糖微球制备常用方法。
此种制备方法具体为药物、乳化剂、壳聚糖缓和搅拌乳化制备成为乳状液[3]。
复乳体系中，经引入致孔剂，制备壳聚糖多孔微球，可提升壳聚糖微球比表面积与吸附能力。
增加交联剂经减压过来后应用不同溶剂洗涤，经冷冻干燥处理最终获取壳聚糖多孔微球[4]。
以5-氟尿嘧啶壳聚糖缓释微球制备为例，以戊二醛为交联剂，可促使药物古锭刀微球骨架或结合在表面，具有缓释性及药物突释效应[5]。
1.2喷雾干燥法应用喷雾干燥法在壳聚糖微球制备中较为常用，且操作方法简单。
喷雾干燥法的应用为，药物溶于壳聚糖制备成为溶液，通过喷嘴喷入干燥室，雾滴中水分被送入干燥室的热空气快速蒸发，干燥制备成为微球[6]。
既往有大量研究认为，喷雾干燥法用于壳聚糖药物微球制备，其优势体现在操作简单、条件温和、微粒体形成速度快，便于量产[7]。
喷雾干燥法应用过程，其重点控制内容为混合液粘度、均匀性、喷雾速率、干燥速率等。
5-氟尿嘧啶衍生物的合成工艺[发明专利]
![5-氟尿嘧啶衍生物的合成工艺[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/49f8f30666ec102de2bd960590c69ec3d5bbdb89.png)
(10)申请公布号 CN 102060940 A(43)申请公布日 2011.05.18C N 102060940 A*CN102060940A*(21)申请号 200910219770.4(22)申请日 2009.11.11C08B 37/16(2006.01)(71)申请人纪玉杰地址110159 辽宁省沈阳市浑南新区南屏中路6号沈阳理工大学机械工程学院(72)发明人纪玉杰(54)发明名称5-氟尿嘧啶衍生物的合成工艺(57)摘要5-氟尿嘧啶衍生物的合成工艺涉及5-氟尿嘧啶衍生物的合成工艺，更具体地说，是涉及5-氟尿嘧啶衍生物的合成工艺。
本发明提供了一种吸收好、选择性高、毒副作用小的5-氟尿嘧啶衍生物的合成工艺。
本发明采用如下技术方案，本发明的工艺步骤为：1-(5-氟尿嘧啶)-乙酸的合成；1-(5-氟尿嘧啶)-乙酸咪唑酯的合成；5-氟-尿嘧啶-β-环糊精的合成。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 3 页1.5-氟尿嘧啶衍生物的合成工艺，其特征在于，本发明采用如下技术方案，本发明的工艺步骤为：(1)1-(5-氟尿嘧啶)-乙酸的合成反应方程式为：(2)1-(5-氟尿嘧啶)-乙酸咪唑酯的合成反应方程式为：(3)5-氟-尿嘧啶-β-环糊精的合成反应方程式为：5-氟尿嘧啶衍生物的合成工艺技术领域：[0001] 本发明涉及5-氟尿嘧啶衍生物的合成工艺，更具体地说，是涉及5-氟尿嘧啶衍生物的合成工艺。
背景技术：[0002] 5-氟尿嘧啶(5-FU)是一种抗代谢药物，广泛用于临床治疗结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症，5-氟尿嘧啶的分子式为C4H3FN2O2，结构式如下图所示，熔点为278～286℃，微溶于水和乙醇。
[0003][0004] 虽然5-氟尿嘧啶对癌症有较好的治疗作用，但其首过代谢显著、亲脂性较低、选择性差、毒副作用大，消化道和骨髓毒性尤甚。
膀胱内灌注治疗膀胱癌的5-氟尿嘧啶壳聚糖微球的构建[发明专利]
![膀胱内灌注治疗膀胱癌的5-氟尿嘧啶壳聚糖微球的构建[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/0f22348fa98271fe900ef915.png)
专利名称：膀胱内灌注治疗膀胱癌的5－氟尿嘧啶壳聚糖微球的构建
专利类型：发明专利
发明人：李勇,魏振平,韩静
申请号：CN200310115263.9
申请日：20031127
公开号：CN1621093A
公开日：
20050601
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及到一种载有抗癌药物的微球，其模型药物是5氟尿嘧啶(5－Fu)，制备微球的材料是壳聚糖(Chitosan)。
在制备这种载药微球时，利用壳聚糖仅在酸性环境下溶解、在中性和碱性环境不溶解和的特点，采用离子中和法用碱性溶液对壳聚糖的进行固化。
这种固化方法用氢氧化钠等物质代替了目前广泛使用的固化剂戊二醛和甲醛，为微球的进一步纯化提供了方便。
本发明制备的载药微球，可以通过膀胱内灌注的方式使微球粘附于膀胱壁，药物在肿瘤部位缓慢释放，从而可以达到治疗膀胱肿瘤的目的。
申请人：北京大学
地址：100071 北京市海淀区颐和园路5号
国籍：CN
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Journal of Changsha University of Science and Technology(Natural Science)收稿日期:2005-01-27基金项目:国家863计划科研资助项目(2001AA218011);湖南省教育厅科研资助项目(04C071)作者简介:李和平(1968-),男,湖南邵阳人,长沙理工大学副教授,博士,主要从事纳米生物材料的研究.文章编号:1672-9331(2005)04-0084-06壳聚糖-5-氟尿嘧啶高分子前药的合成与表征李和平1,2,阮建明2,蔡红革1,潘 彤1(11长沙理工大学化学与环境工程系,湖南长沙 410076;21中南大学粉末冶金国家重点实验室,湖南长沙 410083)摘 要:为了合成控释型高分子前药,以壳聚糖为载体材料、5-氟尿嘧啶为模型药物,设计并合成了壳聚糖-5-氟尿嘧啶高分子前药,其结构经红外光谱、紫外-可见光谱证明.采用紫外-可见光谱仪,测得其载药率为1614%.在pH 为712的磷酸盐缓冲溶液中,1个月的累积释药量约占总含药量的68%,表现出明显的缓释效果.关键词:壳聚糖;5-氟尿嘧啶;高分子前药;合成;表征中图分类号:R944.2+7;R979.1文献标识码:A大部分的抗癌药物都具有细胞毒性而伴随有严重的毒副作用,为了减少这种副作用,可将其制成前药以提高对靶组织的选择性[1,2].5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,简称5-Fu)是一种常用的抗代谢药物,对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效.但单独使用该类化疗型抗肿瘤药物,常产生胃肠道毒性及骨髓抑制等严重的毒副作用,且对生物体肝肾均有损害[3].为了降低5-Fu 的毒副作用,对5-Fu 进行化学修饰的研究是抗肿瘤药物研究中最活跃的领域之一.在5-Fu 上引入各种取代基,可以减少首过代谢,增强亲脂性,从而有利于药物吸收,提高疗效[4~8].但小分子抗癌药物通常都具有较大的毒副作用,并具有代谢快、半衰期短等缺点.将小分子抗癌药物键合在高分子材料上制成高分子前药,可有效克服小分子抗癌药物的缺点,且具备缓释长效、靶向性等特点[9~11].如:宽跗陇马陆多糖-5-Fu 前药,可明显降低5-Fu 的毒副作用,并显示更强的抗癌活性[11].壳聚糖(Chitosan,简称CS)是天然多糖中唯一的碱性多糖,具有许多独特的物理化学特性和生物学功能.CS 及其分解产物无毒,具有良好的生物相容性和生物可降解性,可选择性地与肿瘤细胞聚集,抑制肿瘤细胞的生长,并可通过活化免疫系统,显示抗癌活性.C S 作为药物的包覆材料,在缓释给药系统中的应用已引起了人们浓厚的兴趣[12~14].本研究以壳聚糖为载体,以溴乙酰基对其进行化学结构修饰,进而合成壳聚糖-5-氟尿嘧啶(CS-5-Fu),通过化学键将C S 与5-Fu 相连接,利用化学键的降解来控制药物的释放.1 材料与方法111 试剂与仪器试剂:壳聚糖(分子量1138@106,粘度法测定;脱乙酰度90%);5-氟尿嘧啶(上海第十二制药厂);吡啶(氢氧化钠干燥,蒸出);N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(4A 分子筛干燥,减压蒸馏);其余试剂均为分析纯,未作进一步处理.透析袋:直径为1cm.第2卷第4期长沙理工大学学报(自然科学版)Vol.2No.42005年12月Dec.2005仪器:红外光谱仪(Nicolet Avator 360);紫外-可见光谱仪(UV-2100);D-2000ys 型数显电动搅拌器;PHS-3C 型精密pH 计;HZ24型旋转震荡槽.112 溴乙酰化壳聚糖的合成在反应瓶中加入015g 壳聚糖和10mL 异丙醇,室温搅拌下,缓慢滴加一定量的溴乙酰溴.滴毕,反应1h.抽滤,水洗,真空干燥后得黄色固体.113 壳聚糖-5-氟尿嘧啶的合成在反应瓶中加入015g 5-氟尿嘧啶和10m L 二甲基亚砜,将015g 溴乙酰化壳聚糖溶在50mL DMF 中,慢慢加入反应液中.室温下反应40h,加50mL 的三氯甲烷使沉淀,抽滤.沉淀用三氯甲烷和乙醚分别洗涤数次,真空干燥后得黄色固体.114 聚糖-5-氟尿嘧啶中的载药率测定精确称量5-氟尿嘧啶10mg,用011mol/L HCl 溶解稀释至100mL 作为母液.用移液管准确移取母液015,110,115,210,215,310,315,410mL 于25mL 容量瓶中,用011mol/L HCl 稀释至2510mL,用紫外-可见光谱测定265nm 处吸光度,作标准曲线,得回归方程:C =33147A -01436.式中:A 为吸光度值;C 为5-氟尿嘧啶的质量浓度(L g/mL).精确称取适量的高分子药物,加入到50mL 圆底烧瓶中,加入10mL 011mol/L 盐酸溶液,充分搅拌至完全溶解.取1mL 稀释定容至25mL,用紫外-可见光谱仪测其在265nm 处的吸光度,利用回归方程计算其5-氟尿嘧啶的含量.载药率=W C /W 0@100%.式中:W 0为高分子药物的总量;W C 为5-氟尿嘧啶的量.115 壳聚糖-5-氟尿嘧啶体外释药实验称取10mg 高分子药物,置于直径为1cm 的透析袋中,将口密封后放入小锥形瓶中,加入10mL pH 为712的磷酸盐缓冲溶液,加塞放入温度为(3710?015)e 、振荡速度为80次/min 的恒温振荡箱中.定时取5mL 释放介质测定其紫外吸光度,同时补充等量新鲜缓冲液.根据工作曲线,计算释放液中的5-氟尿嘧啶的含量,并由此计算出药物的累积释药率,绘制累计释药率-时间曲线.2 结果与讨论211 壳聚糖-5-氟尿嘧啶的合成作为高分子药物载体,一般要求材料本身无毒、可生物降解、有可供载药的活性基团和适当的悬臂及溶解性能.壳聚糖属天然的生物可降解高分子材料,由于侧链含有许多活性自由氨基,在实验中将溴乙酰溴与之反应,通过可降解的酰胺键与壳聚糖相连,合成溴乙酰化壳聚糖.而溴乙酰化壳聚糖分子中还具有活性基团,可与5-Fu 发生亲核取代反应,进一步合成壳聚糖-5-氟尿嘧啶.其合成路线如图1所示.212 壳聚糖-5-氟尿嘧啶的结构表征1)红外光谱表征.壳聚糖、溴乙酰化壳聚糖和壳聚糖-5-氟尿嘧啶的红外光谱如图2所示.从图2(a)可见,3448~3422cm -1处是N-H,O-H 伸缩振动的混合峰;1657190cm -1处有强吸收峰,是甲壳素上未脱去的C=O 基的伸缩振动吸收峰;1080.66cm -1处是伯醇和仲醇O-C 伸缩振动峰;900c m -1附近是典型的B -D-吡喃苷的特征峰.图2(b)中,在3368118c m -1和2873150cm -1处有强吸收峰,与壳聚糖的287617c m -1处的吸收非常接近,而在3368118c m -1处吸收峰与3422121cm -1相差多达54c m -1;在1650~1860cm -1段中,溴乙酰化壳聚糖在1660190cm -1和1746182cm -1处有强吸收峰,前者是壳聚糖上C=O 基的吸收峰,后者是壳聚糖经溴乙酰化反应后生成的酰氨基上C=O 伸缩振动引起.因此可以证明产物分子为溴乙酰化壳聚糖.85第2卷第4期李和平,等:壳聚糖-5-氟尿嘧啶高分子前药的合成与表征图1 壳聚糖-5-氟尿嘧啶的合成路线图2 红外光谱图86长沙理工大学学报(自然科学版)2005年12月从图2(c)可见,特征吸收峰为3068142c m -1(伸缩振动),1670.19cm -1(C=O 和C=C 伸缩振动的),1431105c m -1(-CF=C H-中的C-H 的面内弯曲振动),880168cm -1(-C F=C H-中的C-H 的面外弯曲振动),815.67和752.81c m -1(-CF=C H-中的C-H 的面外变形振动),1246179cm -1(C-N 伸缩振动).在图2(d)中,1430183cm -1,883177c m -1,817161和752113c m -1处吸收峰的存在,表明5-Fu 键合在壳聚糖上.2)紫外光谱表征.紫外光谱研究表明,纯净的5-Fu 单体的紫外光谱在265nm 处出现最大吸收值[15],而壳聚糖-5-氟尿嘧啶的紫外光谱在262nm 处出现最大吸收值,这是药物键合在高分子上的一个特征.紫外光谱测得壳聚糖-5-氟尿嘧啶中的最大载药率为16.4%.213 壳聚糖-5-氟尿嘧啶的药物释放图3 壳聚糖-5-氟尿嘧啶的累计释放曲线壳聚糖-5-氟尿嘧啶在pH 为712的磷酸盐介质中的药物累计释放曲线如图3所示.从图3可以看出,前24h 释药速度较快,释药量约占总含药量的43%,表现出一定的/突释现象0;之后释药速度逐步趋向平缓,近似于直线;5d 后释药速率接近为恒定值,释药特性近似等于零级释放,表现出明显的缓释效果;1个月的释药量约占总含药量的68%.药物释放曲线表现出明显的缓释效果,但在释药前期出现了一定程度的/突释现象0,其主要原因可能是由于壳聚糖主链的疏水作用和5-Fu 的亲水作用,使链状的壳聚糖-5-氟尿嘧啶在水溶液中有自聚成团的趋势,这样就导致了亲水性的药物部分在团外,这有利于药物分子的渗透和扩散,对游离的小分子药物的释出有一定的促进作用.药物的亲水性越大,小分子越易扩散出.另外,5-氟尿嘧啶本身的水溶性也有利于自身的溶解作用.因此,在前24h 表现为一定程度的/突释现象0.这种前期的/突释0和随后的/缓释0均有利于保持治疗所需的血药浓度.3 结 论1)由壳聚糖合成壳聚糖-5-氟尿嘧啶,步骤少,条件温和,简便易行,可利用它合成不同分子结构、不同分子质量和不同含药量的高分子前药.2)由IR,UV -Vis 等数据充分证明,5-氟尿嘧啶通过酰胺键结合在高分子材料壳聚糖上,最大载药率为16.4%.3)药物释放的初步研究结果表明,壳聚糖-5-氟尿嘧啶前药具有一定的缓释效果.1参考文献2[1] Sinhababu A K,Thakker D R.Prodrugs of Anticancer Agen ts[J].Advanced Drug Delivery,1996,(19):241-273.[2] Mitra S,Gaur U,Ghosh P C,et al.Tumour Targeted Delivery of Encapsulated Dextran -doxorubicin Conjugate Using ChitosanNanoparticles as Carrier[J].Journal of Controlled Release,2001,(74):317-323.[3] 王振源.恶性肿瘤的化学治疗[M].哈尔滨:黑龙江科学技术出版社,1983.79-81.[4] Saniger E,Campos J M,Entrena A,et al.Medium Benzene -fused Oxacycles with the 5-fluorouracil Moiety:Synthesis,Antiproli ferative 87第2卷第4期李和平,等:壳聚糖-5-氟尿嘧啶高分子前药的合成与表征88长沙理工大学学报(自然科学版)2005年12月Activities and Apoptosis Induction in Breast Cancer Cells[J].T etrahedron,2003,(59):5457-5467.[5]Dominguez J F,Marchal J A,Correa A,et al.Synthesis and Evaluation of New5-fluorouracil Antitumor Cell Differentiating Deriva-tives[J].Bioorganic and Medicinal Chemistry,2003,(11):315-323.[6]Cai 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and5-fluorouracil(5-Fu).As a model drug,5-Fu was c onjugated into chitosan via chemical bond.The struc ture has been charac terized by IR and UV-vis spectrum.The loaded capacity and drug releasing properties were investigated through UV-vis spectrum.The results indicated that the loaded capacity of Chitosan(CS)-5-fluorouracil(5-Fu)pre-drugs was16.4%,and cumulative release percentage in the phosphate buffer(pH=7.2)solutions was68%in30 days,the drug releasing rate was found decreased and it could make initial burst reduced.Key words:chitosan;5-fluorouracil;macromolecule prodrug;synthesis;characterization。