大剂量米非司酮对绝经后子宫内膜息肉的雌、孕激素受体及Ki-67、Bcl-2的影响

大剂量米非司酮对绝经后子宫内膜息肉的雌、孕激素受体及Ｋｉ－６７、Ｂｃｌ－２的影响
作者：吴小容
来源：《中国医药导报》2008年第17期
[摘要] 目的：通过检测米非司酮（RU486）治疗绝经后子宫内膜息肉（EP）前后的雌、孕激素受体（ER、PR）及Ki-67 、 Bcl-2水平变化，探讨子宫内膜息肉的药物治疗方法。

方法：绝经后子宫内膜息肉患者458例，均接受宫腔镜下子宫内膜息肉切除术（TCRP），术后病理诊断均为子宫内膜息肉，并采用免疫组化法检测子宫内膜息肉中雌、孕激素受体及Ki-67、Bcl-2的表达；随访以上患者，术后3个月～3年复发160例（经宫腔镜检查），均予大剂量米非司酮口服治疗，3个月后行宫腔镜检查，有残余息肉者55例，再行TCRP，并采用免疫组化法检测子宫内膜息肉中雌、孕激素受体及Ki-67、Bcl-2的表达。

结果：米非司酮治疗复发子宫内膜息肉160例，105例EP消失，55例EP缩小，子宫内膜息肉中雌、孕激素受体及Ki-67的表达均较服药前明显降低，而Bcl-2变化不大。

结论：大剂量米非司酮通过降调子宫内膜息肉中雌、孕激素受体及Ki-67的表达而有效治疗子宫内膜息肉。

[关键词] 米非司酮；绝经后子宫内膜息肉；雌激素受体；孕激素受体
[中图分类号] R711 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）06（b）-040-02
Effect of large dose mifepristone on the expression of estrogen receptors,progesterone receptors,Bcl-2 and Ki-67 in postmenopausal endometrial polyps
WU Xiao-rong
（Department of Obstetrics and Gynaecology,Central People's Hospital of
Zhanjiang,Zhanjiang524300,China）
[Abstract] Objective:To explore the expressionof estrogen receptors(ER),progesterone receptors(PR),Bcl-2 and Ki-67 in postmenopausal endometrial polyps before and after the treatment by large dose mifepristone(RU486).Methods: 458 postmenopausal endometrial polyps were all treated by transcervical recection of polyp(TCRP),and diagnosed by pathology.The presence of ER,PR, Bcl-2 and Ki-67 were detected by immunohistochemical staining.Following up these cases, 160 cases recured in three months to three years after treatment.These recurrence were treated by large dose mifepristone.After three months， 55 cases remainder EP were detected by hysteroscopy and treated
by TCRP,then detected the presence of above receptors in the same way.Results: Among the 160 recurrence EP treated by RU486,105 cases were disappeared and 55 cases contracted.The presence of ER,PR and Ki-67 were obviously depressed,and Bcl-2 had no significantly change.Conclusion:Large dose mifepristone can treat the utily EP by lowering the presence of ER,PR and Ki-67.
[Key words] Mifepristone; Postmenopausal endometrial polyp; Estrogen receptor; Progesterone receptor
子宫内膜息肉是良性内膜腺体和纤维性间质组成的瘤样病变，随着阴道超声以及宫腔镜的广泛应用，子宫内膜息肉的诊断率大大提高。

治疗上，目前主要采用子宫内膜息肉切除术（TCRP），但存在复发问题，尤其是正在服用他莫息芬的患者。

现通过对比TCRP切除的子宫内膜息肉及TCRP术后复发的子宫内膜息肉给予大剂量米非司酮治疗后，子宫内膜息肉中雌、孕激素受体（ER、PR）及Ki-67、Bcl-2的变化，探讨子宫内膜息肉的药物治疗，为子宫内膜息肉的治疗提供多个选择手段。

1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2000～2006年因绝经后不规则阴道流血或B超示宫腔异常回声就诊，并经TCRP后病理诊断为EP的患者458例，术后3个月～3年复发者（宫腔镜检查诊断）160例，予RU486 150 mg/d口服，3个月后宫腔镜检查诊断55例EP残留。

这55例EP服药前为对照组，服药后为观察组。

年龄45～70岁，平均（52.4±4.5）岁，既往无肝肾疾患，近3个月无激素药物治疗。

1.2 研究方法
1.2.1 手术器械与方法宫腔镜为24F及27F被动式连续灌流可旋转电切镜（Olympus公司），灌流液为复方氯化钠液。

TCRP法：选取静脉麻醉或宫颈局部麻醉，设定膨宫压力为13.3～20.0 kPa，膨宫液流速为260～300 ml/min，电切电流功率为80 W，电凝电流功率为60 W。

宫腔镜直视下用环状电极将息肉自基底部切除。

1.2.2 免疫组化染色标本取出后固定1 h，脱水，浸蜡，常规石蜡包埋。

应用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶（SP）法染色，石蜡块连续切片，常规二甲苯脱蜡，梯度酒精脱水，高温、高压修复组织抗原，阻断内源性过氧化物酶，封闭非特异性结合位点，加ER或PR鼠抗人单克隆抗体（福州迈新生物技术有限公司）后置4℃冰箱内过夜，充分洗涤后加生物素标记的二抗、链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶，二氨基联苯胺（DAB）显色，苏木素复染，二甲苯透明，中性树胶封片。

用已知阳性切片为阳性对照，用PBS液代替ER、PR抗体做阴性对照。

免疫组化阳性染色为棕褐色颗粒，其中ER、PR、Ki-67为细胞核阳性，Bcl-2为细胞膜或
浆阳性。

以半定量评分标准，染色强度分为4个等级：基本不着色为0分，浅棕黄色为1分，深棕黄色为3分，介于两者之间为2分。

每张切片随机选取5个高倍视野，计算阳性细胞百分数，＜5%为0分，5%～20%为1分，21%～50%为2分，≥51%为3分；染色强度和范围评分相加为最终评分。

1.2.3 用药期间监测指标用药期间应每个月测定肝肾功能、出凝血时间，并记录身体不适症状。

1.3 统计学处理
所有数据采用SPSS11.0统计软件处理，每组样本的评分结果以（x±s）表示，两组比较用t检验。

2 结果
160例绝经期EP患者，使用大剂量RU486后105例EP消失，55例残余EP体积均较前缩小30%～55%，对照残余EP服药前后绝经期子宫内膜息肉中ER、PR及Ki-67、Bcl-2的表达，见表1，表中子宫内膜息肉中ER、PR及Ki-67的表达在用RU486后均较用前显著降低（P＜0.05），而Bcl-2的表达在两者中无显著性差异（P＞0.05）。

3 讨论
3.1绝经后子宫内膜息肉的发病机制
目前绝经后EP的发病机制尚不明确。

传统观念认为EP是慢性内膜炎的一种，与绝经后子宫内膜菲薄易感染有关。

但近年研究发现EP的发病是多因素的，主要以子宫内膜局部的ER、PR失衡为主，与增生与凋亡的失衡也有关，还与子宫内膜局部的性激素和其他因子（VEGF、TGF-β1、白细胞抑制因子）有关。

此外，还有遗传学基础，12q15 与6p21重排引起的HMGI-C或HMGI（Y）的表达是EP的特征性表现[1]。

Belisario等[2]研究发现绝经后EP中ER、PR均较息肉周围的子宫内膜表达升高。

王伟娟等[3]也作了绝经后EP的病因探讨，发现子宫内膜上ER、PR、Ki-67表达均较萎缩内膜增高。

Ki-67为细胞增殖核抗原，与细胞有丝分裂密切相关；Bcl-2为细胞凋亡因子，主要延长具有分化潜能的上皮细胞的寿命并允许增殖、分化和形态发生发展，并增加细胞对多种凋亡刺激因素的拮抗性。

Ki-67的表达增强或Bcl-2
表达减弱，都会导致内膜局部增生而形成息肉。

3.2 大剂量米非司酮对EP的影响
RU486是“复合型”孕激素拮抗剂，具有抗孕激素和孕激素双重作用，在体内缺乏孕激素时表现为孕激素作用。

而且，RU486具有非竞争性抗雌激素作用，是由于RU486不能与ER结
合，而通过升调孕激素作用发挥雌激素作用[4]。

本研究提示大剂量RU486治疗EP有效，推测与RU486降调EP中ER、PR、Ki-67的表达有关，RU486对细胞凋亡影响不大。

3.3 绝经后子宫内膜息肉的治疗
目前EP的治疗以TCRP为主，但有10.3%的复发率[5]。

复发与年龄、肥胖、合并子宫内膜异位症、正在服用他莫昔芬有关。

根据本文研究，TCRP后加服大剂量RU486有助于减少EP的发生。

服药期间要严密观察RU486的不良反应。

至于服药时间，还有待于我们进一步研究以寻找最佳方案。

[参考文献]
[1]沈谷群.子宫内膜息肉发病机理的研究[J].国外医学计划生育分册，2005，24（3）：148-151.
[2]Belisario MS,Vassallo J, Andrade LA,et al.The expression of the hormone receptors in the endometrium and endometrial polyps in postmenopausal women and its relationship to body mass index[J]. Maturitas,2006，53（1）：114-118.
[3]王伟娟,高婉丽,冯力民.绝经期妇女子宫内膜息肉的病因探讨[J].首都医科大学学
报,2006,27(1):120-122.
[4]李继俊.妇产科内分泌治疗学[M].北京:人民军医出版社,2005.204.
[5]陈正云,林俊,张信美.宫腔镜术后子宫内膜息肉复发危险因素分析[J].中国现代手术学杂志,2004,8(1):19-22.
（收稿日期：2008-04-01）
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。