第十一章天然讲义药物的研究开发091130
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天然药物开发研究
⑥ 重视制剂新技术和新剂型的开发，力争使品种多样 化、给药方便化和吸收容易化；
⑦ 生物技术药品数量逐年增多，这一方面是各国采取
优惠政策鼓励研究高、新、尖技术产品，另一方面生物 技术药品开发时间较短，一般仅需5~8年；
⑧ 艾滋病防治药品研究开发引人注目，在诊断、治疗
和预防用药等方面均取得可喜成果； ⑨ 为减少开发费用和提高成功率，各制药公司纷纷采 取自主研究开发与许可开发并举的战略； ⑩ 保健食品前景广阔。
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1 2 综 述 资 料 3 4 5 6 7 8 9 10 11 药 学 资 料 12 13 14 15 16 17 18
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13 13 － 13 13 11 － － － － ＋ 13 13 13 13
13 13 － 13 13 11 － － － － ＋ 13 13 13 13
二、从天然药物出发进行创新药物研究已为世界各国实 践证明是一条成功的道路，借助中医多年临床实践经验, 从中药出发进行创新药物研究必将形成中国特色。
1、天然药物历来是合成创新药物的重要源泉
2、从天然药物研究开发创新药物的基本途径 天然活性成分本身直接发展成为新药。 天然活性成分经过简单修饰，发展成为新药。 天然药物经过构效关系研究，找出活性中心，进行结构改造 或合成发展成为新药。 实例：黄连素、紫杉醇、长春新碱等 实例：青蒿素甲醚、丹参酮IIA磺酸钠盐等
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*19
天然药物的研究与开发
H
O
H
H
O
H
H
O
CH 3
CH 3
CH 3
O
H ydroartem isinin
OC H 3
Artem ether 31 tim es
OC OC H 2CH 2CO OH
A rtesu n ate w ater soluble
In 1996 reported that there were 1.5-2.7 million deaths annually and majority were children. 500. million new incidences annually.
如：青蒿素
开发为新药
青蒿素甲醚
.
（二）从天然药物或中药中开发的三阶段 1、临床前研究
① 选定研究对象； ② 收集原材料 ③ 筛选活性 ④ 分离追踪活性成分、确认结构
.
急性毒性试验 长期毒性试验
⑤ 动物试验 特殊毒性试验
（致畸、致癌、致突变）
药代动力学试验
.
处方及工艺研究 临床及生产用药品质量研究 ⑥ 制剂工业化研究 原料及制剂稳定性研究
.
.
（三）血清药化学和血清药理学 天然药物中尽管含有很多化学成分，通常只有吸
收入血液中才能发挥药效。吸收入血的成分属于少数， 如果只研究吸收到血液中的成分（血清药化学）及药 理作用（血清药理学）可大大降低成本。
但此法可靠性相对较差，此法不太常用。
.
（四）生物活性成分研究应注意的问题 1．关键在于选择、建立先进的生物活性测试方法
4.根据理化性质或波普数据确定单体化合 物的结构。
5.对有药用价值的化合物进行结构修饰或 构效关系的研究，进而将其开发成新药。
第11章 天然药物的研究开发091130 (1)
母体 A B C
例一
青蒿素的构效关系研究
例二
紫杉醇的发现
1971年：提取分离，结构确定，活性确认 1975-76年：在多种瘤株上实验有效； 1977年：临床前研究； 1979年：作用机理探明； 1982年：Ⅰ期临床实验； 1985-86年：Ⅱ期临床实验(卵巢癌)； 1986年：紫杉醇侧链的全合成； 1988年：紫杉醇半合成； 1990-93年：侧链合成方法的改进； 1992年：FDA批准； 1994年：首次全合成。
资源调查研究 栽培研究 ⑦ 原料保障 供应研究 组织培养 人工合成
2、临床试验研究
① Ⅰ期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验。 ② Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及
安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。
3、试生产阶段
Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照
原则，进一步评价有效性、安全性。
红 杉 12kg 豆 茎
CH3COO
95%乙 提 醇 取
10 9 3 1 2
O OH
7 4
H
浓 物 缩 氯 --甲 萃 仿 醇 取
H H C C C O OH NHCO
氯 仿 30管 滴 流 析 液 逆 层
H
O
H OH OCO OCOCH3
O
水 (弃 ) 层 去
8--18管 (14g,T/C=30%,23mg/kg) 400管 滴 流 析 液 逆 层 170--189管 (2.4g,T/C=16%,15mg/kg) 加 研 苯 磨 析 Taxol(0.5g,T/C=24%,5mg/kg) 出
研究证明具有开发价值的中药复方开发成新药，
地奥心血康：为薯蓣科植物黄山药及穿龙薯
例一
青蒿素的构效关系研究
例二
紫杉醇的发现
1971年：提取分离，结构确定，活性确认 1975-76年：在多种瘤株上实验有效； 1977年：临床前研究； 1979年：作用机理探明； 1982年：Ⅰ期临床实验； 1985-86年：Ⅱ期临床实验(卵巢癌)； 1986年：紫杉醇侧链的全合成； 1988年：紫杉醇半合成； 1990-93年：侧链合成方法的改进； 1992年：FDA批准； 1994年：首次全合成。
资源调查研究 栽培研究 ⑦ 原料保障 供应研究 组织培养 人工合成
2、临床试验研究
① Ⅰ期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验。 ② Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及
安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。
3、试生产阶段
Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照
原则，进一步评价有效性、安全性。
红 杉 12kg 豆 茎
CH3COO
95%乙 提 醇 取
10 9 3 1 2
O OH
7 4
H
浓 物 缩 氯 --甲 萃 仿 醇 取
H H C C C O OH NHCO
氯 仿 30管 滴 流 析 液 逆 层
H
O
H OH OCO OCOCH3
O
水 (弃 ) 层 去
8--18管 (14g,T/C=30%,23mg/kg) 400管 滴 流 析 液 逆 层 170--189管 (2.4g,T/C=16%,15mg/kg) 加 研 苯 磨 析 Taxol(0.5g,T/C=24%,5mg/kg) 出
研究证明具有开发价值的中药复方开发成新药，
地奥心血康：为薯蓣科植物黄山药及穿龙薯
第十一章天然药物的研究开发
（三）血清药化学和血清药理学
血清药化学：研究吸收入血的化学成分 血清药理学：研究吸收入血的化学成分
的药理作用。 缺点： 1、化学成分吸收人血后会很快被代谢、分
布、排泄，不同时间检测同一种成分含 量会有很大差异。 2、动物所用剂量毕竟有限，难于积累到足 量样品；
3、所用的结构测定方法绝大多数只能依靠质谱如 LC-MS等，而用质谱测定化学结构不但需要对 该天然药物中的化学成分要有透彻的了解，而 且有时还需要对照品，可靠性也差，所以目前 采用血清药物化学方法研究天然药物中生物活 性成分的进展并不大，从中研究出的一些成分 多数是含量较高的已知成分或其代谢产物。
剂等。
4、有效部位的开发
在基本上搞清了有效成分和有效部位 的基础上，将有效部位开发成新药，如 目前在临床上广泛使用的地奥心血康、 银杏叶制剂等。具有临床疗效稳定、质 量易于得到保证等特点。
5、活性单体的开发
通过研究，从天然药物或中药中发现有药 用价值的先导化合物，通过对先导化合物构效 关系的研究，进而发现有药用价值的化合物， 然后按照国际惯例经过一系列的研究将其开发 成新药。
术 对象：天然产物：陆地，海洋；动植物（中药），
微生物，矿物 内容：分离，结构测定（波谱技术结合化学方法）,
理化性质，半合成，全合成，结构改造（组 合化学） 目的：发现新的先导化合物或药物 利用和改善药物来源 创制新的药物
一、天然产物的研究开发过程
（一）从天然药物或中药中开发新药 的方式
1、新动植物、矿物等的开发 经过文献资料或民间用药的调研或 通过现代药理学的筛选研究（含体内 、体外等研究），发现某种动物、植 物、矿物或微生物具有药用价值，然 后将其开发成新药。
4、确定单体化合物的结构，并进行活 性评价。
11天然药物的研究开发
制定质量标准 稳定性 配伍变化 试验方法
试验规格
工业制备方 法探讨 合成
提取精制 发酵
制剂化探讨
上市销售（GSP)
申请生产许可(GMP)
杂志公开发表 接受公众检验
III期：毒性、药效（多数病人， 多点观察）
II期：毒性、药效（少数病人） I期：毒性（健康人群）
申请临床试验(GCP）
临床试验用样品
➢GCP (药品临床试验管理规范Good Clinical Practice ) ➢GLP (药品非临床研究质量管理规范、优良实验室管理规范 Good
25年
盐酸关附甲素(Acehytisine Hydrochloride)
天然药物的开发
方式：
2、已知某种成分的药用已经开发为新药，根 据植物亲缘，寻找新的植疗效明确的经典 方开发成有价值的复方中药，或改变剂型成为 新药
天然药物的开发
碳位 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
糖部分的13C-NMR化学位移
齐墩果酸 34.2 32.7 28.3 17.2 15.7 17.7 26.3
180.1 33.3 23.8
化合物A 34.5 33.0 28.3 17.1 16.1 18.0 26.8
178.8 33.9 24.3
现代创新药物研究开发的大致过程
合成
情报
提取、结 构测定
活性筛选
申请专利
选择确定作为开发对象的目标化合物
创新药物源 头研究阶段
工业化探讨（大量制备）
(GLP)
药效药理
致畸
药 理
一般药理 药物动态
特 致癌
殊 毒 性
致瘾 生殖毒性
生 化
吸收排泄 代谢
试验规格
工业制备方 法探讨 合成
提取精制 发酵
制剂化探讨
上市销售（GSP)
申请生产许可(GMP)
杂志公开发表 接受公众检验
III期：毒性、药效（多数病人， 多点观察）
II期：毒性、药效（少数病人） I期：毒性（健康人群）
申请临床试验(GCP）
临床试验用样品
➢GCP (药品临床试验管理规范Good Clinical Practice ) ➢GLP (药品非临床研究质量管理规范、优良实验室管理规范 Good
25年
盐酸关附甲素(Acehytisine Hydrochloride)
天然药物的开发
方式：
2、已知某种成分的药用已经开发为新药，根 据植物亲缘，寻找新的植疗效明确的经典 方开发成有价值的复方中药，或改变剂型成为 新药
天然药物的开发
碳位 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
糖部分的13C-NMR化学位移
齐墩果酸 34.2 32.7 28.3 17.2 15.7 17.7 26.3
180.1 33.3 23.8
化合物A 34.5 33.0 28.3 17.1 16.1 18.0 26.8
178.8 33.9 24.3
现代创新药物研究开发的大致过程
合成
情报
提取、结 构测定
活性筛选
申请专利
选择确定作为开发对象的目标化合物
创新药物源 头研究阶段
工业化探讨（大量制备）
(GLP)
药效药理
致畸
药 理
一般药理 药物动态
特 致癌
殊 毒 性
致瘾 生殖毒性
生 化
吸收排泄 代谢
第十一章天然药物的研究开发共28页文档
（三）血清药化学和血清药理学
血清药化学：研究吸收入血的化学成分 血清药理学：研究吸收入血的化学成分
的药理作用。 缺点： 1、化学成分吸收人血后会很快被代谢、分
布、排泄，不同时间检测同一种成分含 量会有很大差异。 2、动物所用剂量毕竟有限，难于积累到足 量样品；
3、所用的结构测定方法绝大多数只能依靠质谱如 LC-MS等，而用质谱测定化学结构不但需要对 该天然药物中的化学成分要有透彻的了解，而 且有时还需要对照品，可靠性也差，所以目前 采用血清药物化学方法研究天然药物中生物活 性成分的进展并不大，从中研究出的一些成分 多数是含量较高的已知成分或其代谢产物。
4、确定单体化合物的结构，并进行活 性评价。
5、对目标化合物进行结构修饰获改造 ，开发成新药。
对有效部位进行分离，并对各组分进行 活性测试优点：
A、节省经费开支，
B、节省了一些不必要的分离时间，
C、分离过程中某一过程不当，导致活性成 份流失，还可以迅速查明原因，及时补救 ，
D、当有些成份只是在与其它成份混合时， 协同作用才有效，而分离成纯品时效果就 低了或无效。这种情况在中药分析中也是 常见的，这些因素能及时得到分析。
6．传统天然药物及中药多为汤剂，从某种 意义上来讲，只有溶于汤剂中的成分即水 溶性成分才是有效成分，但脂溶性成分是 否就一定不是有效成分?
实际上未必，其原因有三：
（1）在煎煮过程中有些本不溶于水的脂溶 性成分会因互溶而溶于汤剂中；
（2）古人会用增大剂量的方法提高脂溶性 成分的用量，从而达到防病治病的目的；
2．活性测试方法选择的正确与否是活性追踪分离能 否取得成功的关键。
3．确保供试材料具有活性是能够追踪到活 性化合物的前提。采用体内、体外多种 方法，多个指标对实验材料进行活性测 试。
天然药物的研究开发PPT课件
2．活性测试方法选择的正确与否是活性追踪分离 能否取得成功的关键。
3．确保供试材料具有活性是能够追踪到活性化合物的前提。采 用体内、体外多种方法，多个指标对实验材料进行活性测试。
4．天然药物及中药在临床上往往具有多方面的治疗作用。
5．在分离过程中要按“等剂量不等强度原则”对每一阶段所得 组分进行活性定量评估并与母体进行比较，追踪分离活性最强 的流分。
定义：基础 手段 涉及学科
对象
内容
目的
基础：文献资料，民间用药经验 手段：生物活性测试（高通量筛选），提取分离技术 对象：天然产物：陆地，海洋；动植物（中药），微
生物，矿物 内容：分离，结构测定（波谱技术结合化学方法）,
理化性质，半合成，全合成，结构改造（组合化 学） 目的：发现新的先导化合物或药物 利用和改善药物来源 创制新的药物
（三）血清药化学和血清药理学
• 血清药化学：研究吸收入血的化学成分 • 血清药理学：研究吸收入血的化学成分的药理 作用。 缺点： 1、化学成分吸收人血后会很快被代谢、分布、 排泄，不同时间检测同一种成分含量会有很大 差异。 2、动物所用剂量毕竟有限，难于积累到足量样 品；
3、所用的结构测定方法绝大多数只能依靠质谱如 LC-MS等，而用质谱测定化学结构不但需要对该 天然药物中的化学成分要有透彻的了解，而且有 时还需要对照品，可靠性也差，所以目前采用血 清药物化学方法研究天然药物中生物活性成分的 进展并不大，从中研究出的一些成分多数是含量 较高的已知成分或其代谢产物。
（四）天然药物中生物活性成分研究 需要注意的几个问题
1．创新药物的开发是一个高技术、高风险、高投 入、高回报、知识密集型的系统工程，涉及化学、 药理、制剂、临床医学、毒理等多学科领域。据 统计，开发成功一个创新药物需要筛选1万甚至 数万个化合物，故成功率极低，难度极大，所用 时间约10—12年，所需经费约2亿—3亿美元， 但回报率也很高。
3．确保供试材料具有活性是能够追踪到活性化合物的前提。采 用体内、体外多种方法，多个指标对实验材料进行活性测试。
4．天然药物及中药在临床上往往具有多方面的治疗作用。
5．在分离过程中要按“等剂量不等强度原则”对每一阶段所得 组分进行活性定量评估并与母体进行比较，追踪分离活性最强 的流分。
定义：基础 手段 涉及学科
对象
内容
目的
基础：文献资料，民间用药经验 手段：生物活性测试（高通量筛选），提取分离技术 对象：天然产物：陆地，海洋；动植物（中药），微
生物，矿物 内容：分离，结构测定（波谱技术结合化学方法）,
理化性质，半合成，全合成，结构改造（组合化 学） 目的：发现新的先导化合物或药物 利用和改善药物来源 创制新的药物
（三）血清药化学和血清药理学
• 血清药化学：研究吸收入血的化学成分 • 血清药理学：研究吸收入血的化学成分的药理 作用。 缺点： 1、化学成分吸收人血后会很快被代谢、分布、 排泄，不同时间检测同一种成分含量会有很大 差异。 2、动物所用剂量毕竟有限，难于积累到足量样 品；
3、所用的结构测定方法绝大多数只能依靠质谱如 LC-MS等，而用质谱测定化学结构不但需要对该 天然药物中的化学成分要有透彻的了解，而且有 时还需要对照品，可靠性也差，所以目前采用血 清药物化学方法研究天然药物中生物活性成分的 进展并不大，从中研究出的一些成分多数是含量 较高的已知成分或其代谢产物。
（四）天然药物中生物活性成分研究 需要注意的几个问题
1．创新药物的开发是一个高技术、高风险、高投 入、高回报、知识密集型的系统工程，涉及化学、 药理、制剂、临床医学、毒理等多学科领域。据 统计，开发成功一个创新药物需要筛选1万甚至 数万个化合物，故成功率极低，难度极大，所用 时间约10—12年，所需经费约2亿—3亿美元， 但回报率也很高。
天然药物化学
第一节 绪论
天然药物化学(natural pharmaceutical
chemistry)：
是运用现代科学理论与方法，研究天然
药物中化学成分的一门学科。
天然药物化学是药物化学的一个分支学科。 天然药物是药物的一个重要组成部分。 天然药物中的活性成分是其药效的物质基础。
、研究内容：
各类天然药物的化学成分（主要是
生理活性成分或药效成分）的结构 特征、理化性质、提取分离方法、 结构测定以及生物合成途径等。
研究内容：
根据已阐明结构的成分，按植物亲缘关 系在植物界中探询同类成分，以扩大植 物的药用资源，发掘新的有效成分； 研究有效成分在植物体中随生长季节、 时间的变化情况，以便掌握中草药品质 的规律。 还包括化学成分在体外及生物体内的代 谢和动力学研究，以及构效关系、化学 分类学等内容。
天然药物主要来自于植物、动物、
矿物、微生物和海洋生物，以植物 来源为主。种类繁多。 天然药物资源丰富，研究潜力巨大。
天然药物之所以能够治病，其物质基
础在于所含有的化学成分。一种天然 药物中往往含有结构和性质完全不同 的多种成分 。 有效成分或生理活性成分与无效成分 的概念不能简单、机械地加以理解。 （举例：氨基酸、蛋白质、多糖类， 鹧鸪草氨基酸、天花粉蛋白、香菇多 糖）
我国天然药物资源丰富，并且天然药物
的应用有着悠久的历史。加强天然药物 的研制是缩小与国际先进水平的差距、 减少入世给我国制药产业带来的影响的 重要选择。 从天然药物中筛选并开发出具有我国自 己知识产权的新药的潜力是巨大的。 中药现代化：“中西医药结合创造新医 学、新药学”
四、参考书：
过去在测定一个化合物结构时，往
天然产物化学第(十一章)天然药物的研究开发
现代创新药物研究开发的大致过程
合成
情报
提取、结 构测定
活性筛选
申请专利
选择确定作为开发对象的目标化合物
工业化探讨（大量制备）
(GLP)
药效药理
致畸
药 理
一般药理 药物动态
特 致癌
殊 毒 性
致瘾 生殖毒性
生 化
吸收排泄 代谢
毒 急性毒性 亚急性毒性
性 慢性毒性
作用机理
理化学性质、
制定质量标准 稳定性 配伍变化 试验方法
O
(高活性)
(低活性)
第三节 天然药物化学研究方法
一、调研
在开展某一天然药物的研究中，研究开始前，必
须进行充分的调查研究。这其中包括实地调查、资源
调研和文献调研三个方面。
实地调查 包括临床疗效的考察和实际应用效果(民间使用情况) 资源调查
植物的生长环境、资源分布、品种的多少 文献调研 相关近缘植物的研究、所含有的化合物类别、研究方 法等
例 抑制前列腺素合成酶的药物筛选
追踪分离天然活性化合物时的注意事项
1．选择、建立先进的生物活性测试方法 好的生物活性测试体系的建立． 试验模型可以有整体动物、器官、组织、细胞、酶或 受体以及体内生物活性物质等。 2．确保供试材料具有活性 这是追踪分离活性化合物的前提。 为了确保活性成分离工作在可靠的基础上进行， 对供试天然药物或中药有时须采用多项指标、体 内外进行测试加以确认。
喜树原料12kg
热正己烷提取
正己烷提取物 (无活性,弃去)
植物残渣
乙醇提取 用4 倍体积的氯仿+1 / 4 体积的5%含水乙醇处理
பைடு நூலகம்
19
12 11
天然药物化学 第十一章 天然药物的开发
例
抑制前列腺素合成酶的药物筛选
追踪分离天然活性化合物时的注意事项
1．关键在于选择、建立先进的生物活性测试方法
天然活性化合物的追踪分离能否取得成功，关键在于有无好的生 物活性测试体系．试验模型可以有整体动物、器官、组织、细胞、 酶或受体以及体内生物活性物质等。近来并已开始注意在基因调控 水平上建立起新的筛选体系。无疑，采用整体动物进行的试验与人 比较相近，但是实验费时费钱，现象复杂，加以动物个体差异以及 病理模型难于建立等因素，作为指导分离过程的活性筛选方法不太 适宜。目前在实际工作中多采用的是那些灵敏、简便、可用于微量 样品的体外活性测试方法。其中，利用对酶、受体或体内生物活性 物质的抑制或促进作用，以及利用基因调控影响进行的活性测试方 法因为简便易行又可定量，更是受到青睐，得到越来越广泛的应用。 但是有时这种体外活性测试方法所得结果与药物实际在体内的作用 并不平行，故实践中也应予以注意。
2 ．在活性筛选方法的指导下进行化合物的分离提取 (Bioassay Directed Separation)。 在供试样品的活性确定以后，选用简易、灵敏、可靠 的活性测试方法作指导；在分离的每一阶段对分离所得的 各个组分进行活性定量研究和评价，跟踪其中活性的部分。 缺点： (1)活性测试的样品及工作量均大大增加； (2)要求分离工作者与活性测试人员两个方面的配合。 优点： (1)由于分离过程中，没有化合物类型的框框限制，只 以活性为指标进行追踪，故发现新化合物的可能性很大。 (2)如果分离过程的某一阶段，如因分离方法或材料选 择不当，导致活性化合物的分解变化或流散时，还能迅速 查明原因，并可采取相应的措施进行补救。对天然活性化 合物的分离来说，这是一种较好的方法。
红 豆 杉 茎 12kg 95%乙 醇 提 取 浓缩物 氯 仿 --甲 醇 萃 取
天然药物的研究开发
天然药物的采集和生产需要考 虑到资源的可持续性，以保证
其长期供应。
天然药物研究开发的未来发展方向
加强基础研究
未来需要加强天然药物的基础研究， 包括成分分析、作用机制、药效学等 方面的研究。
创新药物研发
通过技术创新和组合，开发出新型的 天然药物，以满足更多疾病的治疗需 求。
个性化治疗
根据患者的具体情况和需求，制定个 性化的天然药物治疗方案。
分类
根据其来源和用途，天然药物可分为 草药、中药、民族药等。
天然药物的历史与文化背景
历史
天然药物的使用历史悠久，可追溯至数千年前的古代文明。在不同的历史时期， 人们通过实践发现了各种具有药用价值的天然物质，用于治疗疾病和保健。
文化背景
天然药物在各种文化和传统医学中占有重要地位。不同地区和国家都有自己的 传统药物体系，如中国的中药、印度的阿育吠陀、欧洲的植物药等。
详细描述
天然药物制剂的生产工艺需要不断优化，以 提高产率、降低成本、减少环境污染等。中 试放大是关键环节，通过中试放大可以将实 验室规模的生产工艺逐步放大到工业化生产， 同时解决实验室阶段未能遇到的问题，为工 业化生产提供可靠的技术参数和工艺参数。
06
天然药物研究开发前景 与挑战
天然药物研究开发现状与趋势
大。
天然药物研究开发面临的挑战
有效性验证
天然药物的成分复杂，作用机 制不明确，因此其有效性验证
是研究开发中的一大挑战。
安全性评估
天然药物中的某些成分可能存 在副作用或毒性，因此需要进 行充分的安全性评估。
知识产权保护
天然药物往往缺乏明确的知识 产权保护措施，导致研究开发 过程中可能面临侵权风险。
资源可持续性
活性成分药效与作用机制研究
其长期供应。
天然药物研究开发的未来发展方向
加强基础研究
未来需要加强天然药物的基础研究， 包括成分分析、作用机制、药效学等 方面的研究。
创新药物研发
通过技术创新和组合，开发出新型的 天然药物，以满足更多疾病的治疗需 求。
个性化治疗
根据患者的具体情况和需求，制定个 性化的天然药物治疗方案。
分类
根据其来源和用途，天然药物可分为 草药、中药、民族药等。
天然药物的历史与文化背景
历史
天然药物的使用历史悠久，可追溯至数千年前的古代文明。在不同的历史时期， 人们通过实践发现了各种具有药用价值的天然物质，用于治疗疾病和保健。
文化背景
天然药物在各种文化和传统医学中占有重要地位。不同地区和国家都有自己的 传统药物体系，如中国的中药、印度的阿育吠陀、欧洲的植物药等。
详细描述
天然药物制剂的生产工艺需要不断优化，以 提高产率、降低成本、减少环境污染等。中 试放大是关键环节，通过中试放大可以将实 验室规模的生产工艺逐步放大到工业化生产， 同时解决实验室阶段未能遇到的问题，为工 业化生产提供可靠的技术参数和工艺参数。
06
天然药物研究开发前景 与挑战
天然药物研究开发现状与趋势
大。
天然药物研究开发面临的挑战
有效性验证
天然药物的成分复杂，作用机 制不明确，因此其有效性验证
是研究开发中的一大挑战。
安全性评估
天然药物中的某些成分可能存 在副作用或毒性，因此需要进 行充分的安全性评估。
知识产权保护
天然药物往往缺乏明确的知识 产权保护措施，导致研究开发 过程中可能面临侵权风险。
资源可持续性
活性成分药效与作用机制研究
第十一章天然药物的研究开发-PPT精品文档
4、确定单体化合物的结构，并进行活 性评价。 5、对目标化合物进行结构修饰获改造 ，开发成新药。
对有效部位进行分离，并对各组分进行 活性测试优点：
A、节省经费开支， B、节省了一些不必要的分离时间， C 、分离过程中某一过程不当，导致活性成 份流失，还可以迅速查明原因，及时补救 ， D 、当有些成份只是在与其它成份混合时， 协同作用才有效，而分离成纯品时效果就 低了或无效。这种情况在中药分析中也是 常见的，这些因素能及时得到分析。
3．确保供试材料具有活性是能够追踪到活 性化合物的前提。采用体内、体外多种 方法，多个指标对实验材料进行活性测 试。 4．天然药物及中药在临床上往往具有多方 面的治疗作用。 5．在分离过程中要按“等剂量不等强度原 则”对每一阶段所得组分进行活性定量 评估并与母体进行比较，追踪分离活性 最强的流分物中这类生物活性成分的研究常采用 体内代谢的方法进行。即将天然药物给动物食用 后，分别收集动物的粪便、尿、胆汁，然后采用 各种提取分离方法分离它们中的代谢产物，并采 用谱学和与标准品对照的方法确定它们的化学结 构，在化学结构已知的情况下进行生物活性评价 ，对于有开发价值的化合物可采用上述方法进行 进一步开发。
（四）天然药物中生物活性成分研究需 要注意的几个问题
1．知识产权的保护：创新药物的开发是一个高技术 、高风险、高投入、高回报、知识密集型的系统 工程，涉及化学、药理、制剂、临床医学、毒理 等多学科领域。据统计，开发成功一个创新药物 需要筛选1万甚至数万个化合物，故成功率极低， 难度极大，所用时间约10—12年，所需经费约2亿 —3亿美元，但回报率也很高。 2．活性测试方法选择的正确与否是活性追踪分离能 否取得成功的关键。
3、复方中药的开发
在不明确有效成分的基础上，将临 床疗效明确的经典方、经验方或经 药效学研究具有开发价值的复方中 药开发成新药，或将现有的新药改 变剂型如由口服液改为片剂、注射 剂等。
天然药物的研究与开发
天然药物的研究与开发第一章：引言天然药物是指由动植物或者微生物等自然资源提取而得的治疗性药物。
天然药物因其来源广泛、治疗效果稳定、低毒副作用等优点，一直备受药物研究人员的青睐和重视。
本文就天然药物的研究与开发展开探讨。
第二章：天然药物研究现状天然药物研究已有几十年历史，先后发现了大量的植物、动物、微生物及其代谢物等新的物质，这为新药研究提供了巨大的资源。
据统计，90%以上的药物或者化合物都是天然的或者由天然化合物修改而成。
但是，由于天然药物研究受到人类社会、环境等多因素的影响，所以天然药物研究目前面临很多困境。
一方面，天然资源逐渐枯竭，很多宝贵的物种难以采集、储存和保存，导致研究者缺乏有效的研究素材；另一方面，天然药物的机理往往十分复杂，基础研究进展缓慢，这导致研究者往往需要多年才能开发出一种有效药物。
第三章：天然药物的开发过程天然药物的开发分为三个阶段：发现、分离、鉴定和性质研究，以及药效、稳定性、剂型等方面的临床开发。
在天然药物开发的第一阶段，研究者需要深入了解某一植物或者肿瘤的物质成分和效能，进行发现和筛选。
其次，需要进行分离、精制、结构分析等工作，确定目标化合物的结构和性质。
在确定目标化合物的结构之后，就可以进行性质研究，如药物的药效、毒性、稳定性等。
最后，需要将目标化合物进行临床开发，使得药物能够适应人体的生理需要，通过药效和剂量等方面进行细致而科学的调整，最终使药物能够真正地服务于人类健康。
第四章：对天然药物研究的建议为推动天然药物的研究和开发，以下提出一些建议：1.积极发掘民间的传统药物。
尽管民间传统药物的成分和效果往往不被科学界认可，但是在这些传统药物背后蕴藏着丰富的生物多样性资源，为天然药物的研发提供重要素材。
2.增加对天然药物研究的经费投入。
天然药物的研究往往面临较大的经费支持压力，但是由于天然药物在治疗方面的优势，应该加大对天然药物研发工作的经费投入，以更好地推动研发进程。
【课外阅读】天然药物的研究和开发
天然药物的研究和开发随着社会的发展，人们越来越关注化学药品给人类自身健康及生活环境带来的负面影响；回归自然、保护环境已成为一种处理人类和环境关系的潮流思想。
包括植物药、动物药和海洋药物的天然药物的研究和开发顺势大力发展，对天然药物的各种人为禁制也趋于宽松。
植物药，顾名思义，是以植物初生代谢产物如蛋白质、多糖和次生代谢物如生物碱、酚类、萜类为有效成分的原料药、制剂。
市场上植物来源的中药、中成药均在植物药之列。
植物药在天然药物中占主导地位。
近年来，由于其在治疗上的独特优势（来自大自然，毒副作用小；在治疗艾滋病等疑难杂症上有广阔的前景）而倍受重视。
在一些西欧国家（如德国）植物药、保健饮品已广为大众接受；美国已通过修改FDA的有关条款放宽对植物药的限制；而韩国、日本、台湾等国家和地区更是植物药的生产大户；香港去年已决定斥巨资组建中药港。
国内植物药的应用是勿庸置喙的。
在1997年出台的国家知识创新工程中，植物药的研究倍受重视；昆明、上海等地的天然药物研究或筛选中心纷纷入选创新工程，势将大力推动国内的天然药物研究与开发，使天然药物在人类文明和进步中发放异彩！天然药物的开发和应用现状：1、到目前为止全球的天然药物使用情况：已形成应用系统理论的有，中国医药、印度佛教医学、伊斯兰医学、欧洲传统草药、南美民族医学和非洲民族医药。
其中中国医药被认为是当今国际上最为发展的天然药物体系。
2、从天然药物使用的规模来看，单是我国天然药物总数已达12772种，其中植物来源的为11118种，动物来源的为1574种，矿物来源的为80种；而植物来源的天然药物又以被子植物中的双子叶植物最多，占到8598种。
3、从天然药物开发和应用的技术水平分析，有下面几种情况：原料药，这在我国的市场上占了很大比例，亦即传统意义上的中药；制剂或提取物，通过一些简单的加工制成，中成药大多来源于此；纯天然有效化学成分，美国的FDA即如此要求，但近年来也逐渐放松管制。
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地奥心血康：为薯蓣科植物黄山药及穿龙薯 蓣的根茎提取物，防治心绞痛。
银杏叶制剂：治疗心脑血管疾病。
5、通过研究具潜在药用价值的先导化合物 的构效关系，按国际惯例将其开发为新药。
例如：蒿甲醚、β-甲基地高新等。
先导化合物：有一定的生物活性，但因其活性不 够显著或毒副作用较大，无法将其开发成新药的 具有潜在药用价值的化合物。
中药或天然药物名称 生理活性
活性筛选体系
目标活性物质
乌头 (Aconitum spp.)
强心、利尿 兴奋、镇痛
Yagi-Hartung法 （离体蛙心）
去甲基乌药碱 （Higenamine)
乌头碱类
大黄（Rheum coreanum及 健胃、缓泻 R. palmatum的杂交种）
致泻活性(小鼠)
番泻苷 (sennoside)
作用机理有新颖性
有时须采用 示有新颖性
无抗肿瘤活性 溶剂分配 色谱分离
浓缩物
多项指标、
体内外进行 跟踪分离活性成分 测试加以确
示有抗肿瘤活性 体内复筛抗肿瘤活性
认。
有活性
J NATL CANCER I ：15.678
无活性 (弃 去 )
4.在众多生物活性中力求找出最本质的作用
天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而具有多种疗效，即表现出多方面的活 性。研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建立反映临床治疗作用特点、且效果与之平行的 活性测试体系，才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分。
抗病毒、抗癌
成抑制活性
茵陈色原酮 (capillarisin)等 surugatoxin
arteriole arnibinone arnebifuranone shikonins类
孟昭礼
莱阳农学院
蚂蚁不上银杏树 获5项国家发明专利。 /sipo2008/zljs/ “银果”生产技术于1999年以500万元转让 给山东京蓬生物药业股份有限公司。 “仿生安”, 2006年5月6日,以600万元的总 价转让给江苏省大丰市江苏腾龙实业集团。
酶或受体以及体内生物活性物质等。追踪分离成分用 体外的方法。但是有时这种体外活性测试方法所得结 果与药物实际在体内的作用并不平行，故实践中也应 予以注意。
3．确保供试材料具有活性是能够追踪到活性化合物的前提。
这 是 追 踪 例 美国国立癌症研究中心筛选抗肿瘤活性植物或动物粗提取物方法
分离活性化
植物粗提取物 体外多项指标筛选
-
人 工 模 拟 化 合 物 1 对 羟 基 苯 基 丁 酮 及 其 合 成 方 法 和 用 途
人 工 模 拟 化 合 物 邻 丙 烯 基 苯 酚 及 其 合 成 方 法 和 用 途
涂国全
江西农业大学
《南昌霉素中试》 300万元 《梅岭霉素专利技术》220万元
转让给山东胜利股份有限公司
国家自然科学基金委员会
基础研究 /portal/proj_search.asp
Bacterial Protection of Beetle-Fungus Mutualism
Science, 2008, 322, 63. Published on Oct. 3
第十一章 天然药物的研究开发
茵陈蒿 (Artemisia capillaris)
贝(日本产) (Babylonia japonica)
软紫草 (Arnebia euchroma)
利胆、抗炎
胆汁分泌促进作用
口渴、视力减退、 瞳孔散大、言语障 碍、便秘
atropine定量法 （小鼠散瞳率试验)
止血、抗炎、抗菌、 前列腺素PGE2生合
一、天然药物的研究开发形式
1、研究文献资料或调研民间用药或通过现代 药理学筛选研究，发现某种动物、植物或微生 物具有药用价值，然后将其开发成新药。
2、根据动植物亲缘关系，寻找含有某类药用 成分的动植物，将其开发成新药。
例如：从三颗针中发现黄连素
三颗针
3、将临床疗效明确的经典方、经验方或药效学 研究证明具有开发价值的中药复方开发成新药， 或对现有剂型进行改造（目前最多！）。如： 口服液改为片剂、注射剂等。 4、将有效成分业已明确的药用有效部位开发成 新药。
资源调查研究
⑦ 原料保障 供应研究
栽培研究 组织培养
人工合成
2、临床试验研究
① Ⅰ期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验。 ② Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及
安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。
3、试生产阶段
Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照 原则，进一步评价有效性、安全性。
二、天然药物研究开发的三个阶段
1、临床前研究 ① 选定研究对象； ② 收集原料 ③ 筛选活性性试验
长期毒性试验
⑤ 动物试验
特殊毒性试验
（致畸、致癌、致突变）
药代动力学试验
⑥ 制剂工业 化研究
处方及工艺研究
临床及生产用 药品质量研究
原料及制剂 稳定性研究
生物利用度 或溶出度试验
三、天然药物中生物活性成分的研究方法
（一)天然药物及中药中原生生物活性成分的研究 （二)天然药物及中药中前体活性成分的研究 （三)血清化学与血清药理学
（四) 天然药物中生物活性成分研究需要注意的几个问题 1．特别注重知识产权的保护。 2．活性测试方法选择的正确与否是活性追踪分离能否取
得成功的关键。 试验模型可以有整体动物、器官、组织、细胞、
此处加标题
第十一章天然药物的 研究开发091130
眼镜小生制作
尖峰天然产物研究开发有限公司
主打产品：葡萄籽提取物 获得专利： 用苹果皮渣提取苹果多酚的生产工艺 从蔷薇科植物的根皮枝叶及榨汁废料中提取根皮苷的工艺 从黑豆皮中提取花色苷的方法 从橄榄提取液中提取羟基酪醇的方法 原花青素B2的提取方法 含有矢车菊素3-O-葡萄糖苷的有效部位及制备方法及应用 矢车菊素3-0-葡萄糖苷的提取方法
本方法的优点是：
①活性低或含量少的化合物不至于
合物的前提。 为了确保活
抗肿瘤活性 示有抗肿瘤活性
丢失 ②增加了检出新化合物的机会； ③可能分离得到不同作用机制的化
性成分离工
体 内 筛 选 抗 肿 瘤 活 性 合物
作在可靠的
基 础 上 进 行 ，有 抗 肿瘤 活 性
对供试天然
确定抗肿瘤活性或
药物或中药
银杏叶制剂：治疗心脑血管疾病。
5、通过研究具潜在药用价值的先导化合物 的构效关系，按国际惯例将其开发为新药。
例如：蒿甲醚、β-甲基地高新等。
先导化合物：有一定的生物活性，但因其活性不 够显著或毒副作用较大，无法将其开发成新药的 具有潜在药用价值的化合物。
中药或天然药物名称 生理活性
活性筛选体系
目标活性物质
乌头 (Aconitum spp.)
强心、利尿 兴奋、镇痛
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乌头碱类
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作用机理有新颖性
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无抗肿瘤活性 溶剂分配 色谱分离
浓缩物
多项指标、
体内外进行 跟踪分离活性成分 测试加以确
示有抗肿瘤活性 体内复筛抗肿瘤活性
认。
有活性
J NATL CANCER I ：15.678
无活性 (弃 去 )
4.在众多生物活性中力求找出最本质的作用
天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而具有多种疗效，即表现出多方面的活 性。研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建立反映临床治疗作用特点、且效果与之平行的 活性测试体系，才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分。
抗病毒、抗癌
成抑制活性
茵陈色原酮 (capillarisin)等 surugatoxin
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孟昭礼
莱阳农学院
蚂蚁不上银杏树 获5项国家发明专利。 /sipo2008/zljs/ “银果”生产技术于1999年以500万元转让 给山东京蓬生物药业股份有限公司。 “仿生安”, 2006年5月6日,以600万元的总 价转让给江苏省大丰市江苏腾龙实业集团。
酶或受体以及体内生物活性物质等。追踪分离成分用 体外的方法。但是有时这种体外活性测试方法所得结 果与药物实际在体内的作用并不平行，故实践中也应 予以注意。
3．确保供试材料具有活性是能够追踪到活性化合物的前提。
这 是 追 踪 例 美国国立癌症研究中心筛选抗肿瘤活性植物或动物粗提取物方法
分离活性化
植物粗提取物 体外多项指标筛选
-
人 工 模 拟 化 合 物 1 对 羟 基 苯 基 丁 酮 及 其 合 成 方 法 和 用 途
人 工 模 拟 化 合 物 邻 丙 烯 基 苯 酚 及 其 合 成 方 法 和 用 途
涂国全
江西农业大学
《南昌霉素中试》 300万元 《梅岭霉素专利技术》220万元
转让给山东胜利股份有限公司
国家自然科学基金委员会
基础研究 /portal/proj_search.asp
Bacterial Protection of Beetle-Fungus Mutualism
Science, 2008, 322, 63. Published on Oct. 3
第十一章 天然药物的研究开发
茵陈蒿 (Artemisia capillaris)
贝(日本产) (Babylonia japonica)
软紫草 (Arnebia euchroma)
利胆、抗炎
胆汁分泌促进作用
口渴、视力减退、 瞳孔散大、言语障 碍、便秘
atropine定量法 （小鼠散瞳率试验)
止血、抗炎、抗菌、 前列腺素PGE2生合
一、天然药物的研究开发形式
1、研究文献资料或调研民间用药或通过现代 药理学筛选研究，发现某种动物、植物或微生 物具有药用价值，然后将其开发成新药。
2、根据动植物亲缘关系，寻找含有某类药用 成分的动植物，将其开发成新药。
例如：从三颗针中发现黄连素
三颗针
3、将临床疗效明确的经典方、经验方或药效学 研究证明具有开发价值的中药复方开发成新药， 或对现有剂型进行改造（目前最多！）。如： 口服液改为片剂、注射剂等。 4、将有效成分业已明确的药用有效部位开发成 新药。
资源调查研究
⑦ 原料保障 供应研究
栽培研究 组织培养
人工合成
2、临床试验研究
① Ⅰ期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验。 ② Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及
安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。
3、试生产阶段
Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照 原则，进一步评价有效性、安全性。
二、天然药物研究开发的三个阶段
1、临床前研究 ① 选定研究对象； ② 收集原料 ③ 筛选活性性试验
长期毒性试验
⑤ 动物试验
特殊毒性试验
（致畸、致癌、致突变）
药代动力学试验
⑥ 制剂工业 化研究
处方及工艺研究
临床及生产用 药品质量研究
原料及制剂 稳定性研究
生物利用度 或溶出度试验
三、天然药物中生物活性成分的研究方法
（一)天然药物及中药中原生生物活性成分的研究 （二)天然药物及中药中前体活性成分的研究 （三)血清化学与血清药理学
（四) 天然药物中生物活性成分研究需要注意的几个问题 1．特别注重知识产权的保护。 2．活性测试方法选择的正确与否是活性追踪分离能否取
得成功的关键。 试验模型可以有整体动物、器官、组织、细胞、
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本方法的优点是：
①活性低或含量少的化合物不至于
合物的前提。 为了确保活
抗肿瘤活性 示有抗肿瘤活性
丢失 ②增加了检出新化合物的机会； ③可能分离得到不同作用机制的化
性成分离工
体 内 筛 选 抗 肿 瘤 活 性 合物
作在可靠的
基 础 上 进 行 ，有 抗 肿瘤 活 性
对供试天然
确定抗肿瘤活性或
药物或中药