第十一章天然讲义药物的研究开发091130

一、天然药物的研究开发形式
1、研究文献资料或调研民间用药或通过现代 药理学筛选研究，发现某种动物、植物或微生 物具有药用价值，然后将其开发成新药。
2、根据动植物亲缘关系，寻找含有某类药用 成分的动植物，将其开发成新药。
例如：从三颗针中发现黄连素
三颗针
3、将临床疗效明确的经典方、经验方或药效学 研究证明具有开发价值的中药复方开发成新药， 或对现有剂型进行改造（目前最多！）。如： 口服液改为片剂、注射剂等。 4、将有效成分业已明确的药用有效部位开发成 新药。
基础研究 http://isis.nsfc.gov.cn/portal/proj_search.asp
Bacterial Protection of Beetle-Fungus Mutualism
Science, 2008, 322, 63. Published on Oct. 3
第十一章 天然药物的研究开发
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人 工 模 拟 化 合 物 1 对 羟 基 苯 基 丁 酮 及 其 合 成 方 法 和 用 途
人 工 模 拟 化 合 物 邻 丙 烯 基 苯 酚 及 其 合 成 方 法 和 用 途
涂国全
江西农业大学
《南昌霉素中试》 300万元 《梅岭霉素专利技术》220万元
转让给山东胜利股份有限公司
国家自然科学基金委员会
二、天然药物研究开发的三个阶段
1、临床前研究 ① 选定研究对象； ② 收集原料 ③ 筛选活性 ④ 分离追踪活性成分、确认结构
急性毒性试验
长期毒性试验
⑤ 动物试验
特殊毒性试验
（致畸、致癌、致突变）
药代动力学试验
⑥ 制剂工业 化研究
处方及工艺研究
临床及生产用 药品质量研究
原料及制剂 稳定性研究
生物利用度 或溶出度试验
地奥心血康：为薯蓣科植物黄山药及穿龙薯 蓣的根茎提取物，防治心绞痛。
银杏叶制剂：治疗心脑血管疾病。
5、通过研究具潜在药用价值的先导化合物 的构效关系，按国际惯例将其开发为新药。
例如：蒿甲醚、β-甲基地高新等。
先导化合物：有一定的生物活性，但因其活性不 够显著或毒副作用较大，无法将其开发成新药的 具有潜在药用价值的化合物。
此处加标题
第十一章天然药物的 研究开发091130
眼镜小生制作
尖峰天然产物研究开发有限公司
主打产品：葡萄籽提取物 获得专利： 用苹果皮渣提取苹果多酚的生产工艺 从蔷薇科植物的根皮枝叶及榨汁废料中提取根皮苷的工艺 从黑豆皮中提取花色苷的方法 从橄榄提取液中提取羟基酪醇的方法 原花青素B2的提取方法 含有矢车菊素3-O-葡萄糖苷的有效部位及制备方法及应用 矢车菊素3-0-葡萄糖苷的提取方法
资源调查研究
⑦ 原料保障 供应研究
栽培研究 组织培养
人工合成
2、临床试验研究
① Ⅰ期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验。 ② Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及
安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。
3、试生产阶段
Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照 原则，进一步评价有效性、安全性。
孟昭礼
莱阳农学院
蚂蚁不上银杏树 获5项国家发明专利。 http://www.sipo.gov.cn/sipo2008/zljs/ “银果”生产技术于1999年以500万元转让 给山东京蓬生物药业股份有限公司。 “仿生安”, 2006年5月6日,以600万元的总 价转让给江苏省大丰市江苏腾龙实业集团。
中药或天然药物名称 生理活性
活性筛选体系
目标活性物质
乌头 (Aconitum spp.)
强心、利尿 兴奋、镇痛
Yagi-Hartung法 （离体蛙心）
去甲基乌药碱 （Higenamine)
乌头碱类
大黄（Rheum coreanum及 健胃、缓泻 R. palmatum的杂交种）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
致泻活性(小鼠)
番泻苷 (sennoside)
本方法的优点是：
①活性低或含量少的化合物不至于
合物的前提。 为了确保活
抗肿瘤活性 示有抗肿瘤活性
丢失 ②增加了检出新化合物的机会； ③可能分离得到不同作用机制的化
性成分离工
体 内 筛 选 抗 肿 瘤 活 性 合物
作在可靠的
基 础 上 进 行 ，有 抗 肿瘤 活 性
对供试天然
确定抗肿瘤活性或
药物或中药
茵陈蒿 (Artemisia capillaris)
贝(日本产) (Babylonia japonica)
软紫草 (Arnebia euchroma)
利胆、抗炎
胆汁分泌促进作用
口渴、视力减退、 瞳孔散大、言语障 碍、便秘
atropine定量法 （小鼠散瞳率试验)
止血、抗炎、抗菌、 前列腺素PGE2生合
三、天然药物中生物活性成分的研究方法
（一)天然药物及中药中原生生物活性成分的研究 （二)天然药物及中药中前体活性成分的研究 （三)血清化学与血清药理学
（四) 天然药物中生物活性成分研究需要注意的几个问题 1．特别注重知识产权的保护。 2．活性测试方法选择的正确与否是活性追踪分离能否取
得成功的关键。 试验模型可以有整体动物、器官、组织、细胞、
抗病毒、抗癌
成抑制活性
茵陈色原酮 (capillarisin)等 surugatoxin
arteriole arnibinone arnebifuranone shikonins类
酶或受体以及体内生物活性物质等。追踪分离成分用 体外的方法。但是有时这种体外活性测试方法所得结 果与药物实际在体内的作用并不平行，故实践中也应 予以注意。
3．确保供试材料具有活性是能够追踪到活性化合物的前提。
这 是 追 踪 例 美国国立癌症研究中心筛选抗肿瘤活性植物或动物粗提取物方法
分离活性化
植物粗提取物 体外多项指标筛选
作用机理有新颖性
有时须采用 示有新颖性
无抗肿瘤活性 溶剂分配 色谱分离
浓缩物
多项指标、
体内外进行 跟踪分离活性成分 测试加以确
示有抗肿瘤活性 体内复筛抗肿瘤活性
认。
有活性
J NATL CANCER I ：15.678
无活性 (弃 去 )
4.在众多生物活性中力求找出最本质的作用
天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而具有多种疗效，即表现出多方面的活 性。研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建立反映临床治疗作用特点、且效果与之平行的 活性测试体系，才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分。