胃肠道间质瘤诊治指南解读

・专家论坛・胃肠道间质瘤诊治指南解读郁雷　梁小波 梁小波　教授、主任医师、硕士研究生导师。

现任山西省肿瘤医院副院长、山西省肿瘤医院肛肠肿瘤研究所所长、山西省肿瘤医院消化内镜－微创外科治疗中心主任、山西省乳腺疾病诊治中心主任。

主要从事肛肠肿瘤的防治与科研、教学工作，擅长结肠癌扩大根治术、直肠癌扩大根治术、保留植物神经直肠癌扩大根治术等手术。

主要学术兼职：中华医学会肿瘤学分会委员、中华医学会肿瘤学分会结直肠外科专业委员会委员、中国抗癌协会理事、中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会信息专业委员会常委、中国抗癌协会营养专业委员会委员、中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会常委、中国医师协会外科医师分会微创外科医师委员会委员、中国医师协会肿瘤医师分会常委、大中华结直肠腔镜外科学院特聘讲师、中国临床肿瘤学会（ＣＳＣＯ）执行委员会委员、中国临床肿瘤学会胃肠道间质瘤专家组副组长、山西医师协会常务理事、山西医师协会内镜医师分会会长、山西医师协会外科医师分会副会长、山西省抗癌协会常务理事、山西省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员。

曾获山西省科学技术进步奖、山西省高等学校科技进步等奖、山西省医药卫生引进新技术奖等奖项，并获山西省十大杰出青年、山西省青年岗位能手、山西省劳动模范、第三届山西省优秀科技工作者等荣誉称号。

在抗击非典工作中荣立二等功。

并兼任：枟肿瘤研究与临床枠杂志总编辑，枟中华结直肠疾病电子杂志枠、枟中华胃肠外科杂志枠等期刊的副总编辑或编委。

发表学术论文１００余篇，多次在全国性学术大会上担任大会主席、主持人并作专题发言。

【摘要】　作为罕见的消化道肿瘤之一，胃肠道间质瘤（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒｓ，ＧＩＳＴｓ）的发病率约为十万分之一。

但在消化道的软组织肉瘤中，其发病率位列第一。

其可以发生在胃肠道的任何部位，其中以胃和小肠多发，结直肠次之。

本解读依据２０１４年美国国家综合癌症网（ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ，ＮＣＣＮ）软组织肉瘤治疗指南和２０１４年欧洲肿瘤学会（ＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＥＳＭＯ）胃肠道间质瘤治疗指南，从概述、术前诊断方法、手术治疗原则、术后复发风险评估、靶向治疗和随访几个方向对胃肠道间质瘤的诊治进行介绍。

意在对消化科医生，尤其是胃肠外科医生的临床工作提供一定帮助。

【关键词】　胃肠道间质肿瘤；　诊断；　外科手术；　随访研究；　靶向治疗Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎｏｆｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｕｒ　ＹＵＬｅｉ倡，ＬＩＡＮＧＸｉａｏ－ｂｏ．倡ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒＳｕｒｇｅｒｙ，ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｈｅＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ１５００８６，Ｃｈｉｎａ．Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＡＮＧＸｉａｏ－ｂｏ，Ｅｍａｉｌ：ｌｉａｎｇｘｉａｏｂｏ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ａｓｔｈｅｒａｒｅｔｕｍｏｒｉｎｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ（ＧＩ）ｔｒａｃｔ，ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＧＩＳＴｓｉｓｎｅａｒｌｙ１／１０００００．ＢｕｔＧＩＳＴｓａｒｅｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｓｏｆｔｔｉｓｓｕｅｓａｒｃｏｍａｉｎｔｈｅＧＩｔｒａｃｔ．ＩｔｃａｎａｒｉｓｅａｎｙｗｈｅｒｅａｌｏｎｇｔｈｅＧＩｔｒａｃｔ，ｂｕｔｓｔｏｍａｃｈ（６０％）ａｎｄｓｍａｌｌｉｎｔｅｓｔｉｎｅ（３０％）ａｒｅｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｓｉｔｅｓ，ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ（５％ｔｏ６％）ｐｒｉｍａｒｙｓｉｔｅ（ｒｅｃｔｕｍ：４％ａｎｄｃｏｌｏｎ：１％～２％）．Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｃｏｎｓｉｓｔｓｏｆｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｏｆｓｕｒｇｅｒｙ，ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｒｉｓｋａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄｆｏｌｌｏｗｕｐｂａｓｅｄｏｎ２０１４ＮＣＣＮｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｖｅｒｓｉｏｎｏｎｓｏｆｔｔｉｓｓｕｅｓａｒｃｏｍａａｎｄ２０１４ＥＳＭＯｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｖｅｒｓｉｏｎｏｎＧＩＳＴｓ．Ｗｅｈｏｐｅｔｈａｔｉｔ ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５－３２２４．２０１５．０１．０３作者单位：１５００８６哈尔滨医科大学附属第二医院结直肠肿瘤外科（郁雷）；山西省肿瘤医院普通外科（梁小波）通讯作者：梁小波，Ｅｍａｉｌ：ｓｘｌｉａｎｇｘｉａｏｂｏ１００＠１６３．ｃｏｍｗｉｌｌｏｆｆｅｒａｌｉｔｔｌｅｈｅｌｐｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｏｔｈｅｓｕｒｇｅｏｎｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒｓ；　Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；　Ｓｕｒｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，ｏｐｅｒａｔｉｖｅ；　Ｆｏｌｌｏｗ－Ｕｐｓｔｕｄｉｅｓ；　Ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ 一、概述ＧＩＳＴｓ是较为罕见的肿瘤之一，每年发病率约为１／１００，０００。

但ＧＩＳＴｓ是消化道最常见的软组织肉瘤［１］。

中位发病年龄在６０～６５岁。

发病年龄跨越较大。

ＧＩＳＴｓ起因于ＫＩＴ（酪氨酸蛋白激酶）和ＰＤＧＦＲＡ（血小板源性生长因子受体抗原）突变［２］。

ＧＩＳＴｓ可以起源于胃肠道的任何部位，其中最常发的部位是胃（６０％）和小肠（３０％），其次好发的部位包括十二指肠（４～５％）、直肠（４％）、结肠和阑尾（１～２％）和食管（１％）。

其症状由于发病部位不同而千差万别，其中包括腹痛、腹胀、早饱等腹部不适，腹部肿块、腹腔出血、消化道出血及贫血相关乏力。

有部分患者以急腹症入院治疗，常由于肿瘤破裂和消化道梗阻造成的急性腹痛入院治疗。

肝转移和腹腔播散转移是临床ＧＩＳＴｓ最常见的恶性表现，淋巴结转移极为少见。

肺转移和腹腔外转移仅见于晚期患者。

二、初步诊断方法初步评估包括病史采集和体格检查，辅助检查除消化道内镜检查以外，还推荐应用胸片，腹部／盆腔增强ＣＴ／ＭＲＩ对肝脏和腹膜进行评定，而ＭＲＩ对直肠ＧＩＳＴｓ术前分期有一定价值，ＰＥＴ－ＣＴ／ＭＲＩ只推荐评定特殊患者的靶向治疗疗效时应用。

病理诊断是ＧＩＳＴｓ诊断的金标准［３］。

最近的报道提示超声内镜引导下细针穿刺活检（ＥＵＳ－ＦＮＡ）是最理想的获得组织的方法。

经皮穿刺活检有造成肿瘤出血及腹腔内播散的风险，因此只适用于转移性病灶性质的确认。

获得足够的组织后显微镜下对形态学仔细辨认是确认ＧＩＳＴｓ诊断的基础。

对于ＧＩＳＴｓ的确诊需要根据形态学和免疫组化来确诊。

形态学上ＧＩＳＴｓ表现为梭形细胞、上皮样细胞和混合型细胞。

在显微镜下还要对核分裂像进行评估。

而ＣＤ１１７和ＣＤ３４免疫组化结果阳性可以诊断ＧＩＳＴｓ。

除此图１　ＧＩＳＴ切除可能性初步诊断评估原则流程图图２　潜在可切除ＧＩＳＴ处理原则流程图图３　不可切除ＧＩＳＴ处理原则流程之外，其他一些高表达的标记物包括ＣＤ３４（７０％）、ＳＭＡ（２５％）和ｄｅｓｍｉｎ（少于５％）。

并且对ＫＩＴ和ＰＤＧＦＲＡ基因突变进行检测是必要的，８０％的ＧＩＳＴｓ在络氨酸激酶受体编码基因ＫＩＴ存在着突变。

这样不仅可以预测肿瘤对靶向治疗的有效性，而且对ＣＤ１１７／ＣＤ３４阴性ＧＩＳＴｓ的诊断有一定帮助。

而大约１０～１５％的ＧＩＳＴｓ无法检测出ＫＩＴ和ＰＤＧＦＲＡ的突变（野生型ＧＩＳＴｓ）。

当缺少ＫＩＴ和ＰＤＧＦＲＡ的突变时，ＳＤＨ和ＢＲＡＦ基因检测有一定意义。

病理报告需要包括：（１）肿瘤的解剖学部位（一般来说胃部的ＧＩＳＴ预后要优于小肠及直肠ＧＩＳＴ）；（２）肿瘤的大小；（３）在肿瘤增殖最活跃区域核分裂像的准确评估（表述为在５０高倍镜下的核分裂个数）（图１～３）。

三、手术治疗原则多学科治疗是ＧＩＳＴｓ治疗的基础。

治疗要根据肿瘤的大小、核分裂像、部位、术前分期等多方面因素。

其中肿瘤的体积是决定手术治疗策略的重要依据［４］。

１．小于２ｃｍ肿瘤处理原则：当内镜下发现直径小于２ｃｍ的ＧＩＳＴ时，因为恶性的几率比较小，因此不需要特殊处理，只需要每年通过内镜下超声进行定期检查。

如果出现临床症状，内镜下观察肿瘤体积增加和内镜超声下存在高危因素的患者（ＥＵＳ下的高危因素包括：不规则腔外边界、不均质的超声类型、囊腔和强回声结节）可以考虑手术切除（图４）。

２．大于２ｃｍ肿瘤处理原则：当肿瘤直径大于２ｃｍ时，需要考虑手术治疗。

外科手术适用于局限型或潜在可切除ＧＩＳＴ患者和局部进展期不可切除予以伊马替尼治疗后获得切除机会的患者。

手术的图４　直径小于２ｃｍ胃肠道间质瘤的处理原则流程图图５　直径大于２ｃｍ胃肠道间质瘤的处理原则流程图治疗原则包括［５］：（１）对于胃与食管交界处的ＧＩＳＴ，术前应该考虑应用伊马替尼从而提高贲门保留手术机率。

而对于直肠ＧＩＳＴ，术前考虑行经腹会阴切除术的患者术前需要接受伊马替尼的治疗，这样可以提高保肛的机率。

（２）术中应该轻柔操作避免肿瘤破裂。

（３）手术应该追求整块切除并且获得阴性切缘（Ｒ０切除）。

（４）不推荐大范围的淋巴结清扫。

粘膜内切除和复杂的多脏器联合切除也应尽量避免以减少手术并发症。

（５）对于术后切缘阳性的治疗存在争议。

ＮＣＣＮ指南建议术后切缘阳性（Ｒ１）不适合再次手术治疗。

但ＥＳＭＯ指南推荐可以考虑再次手术达到Ｒ０切除。

腹腔镜在ＧＩＳＴｓ切除的作用不断得到肯定［６］，虽然目前缺乏前瞻性研究结果，小宗回顾性分析证实腹腔镜下ＧＩＳＴ手术不但有较短的住院时间和较低的手术死亡率，而且患者有较低的复发率。

目前腹腔镜手术推荐指定部位的手术（胃大弯、胃前壁、空肠、回肠和直肠体积较小的ＧＩＳＴ），其他部位不推荐使用腹腔镜手术治疗。

腹腔镜手术除要遵循开腹手术的原则之外，肿瘤切除后移出体外需要使用塑料袋而避免肿瘤破裂及播散（图５）。

四、术后复发风险的评估术后分级和风险评估和大多数肿瘤需要通过ＴＮＭ分期来确定肿瘤的分级不同，ＧＩＳＴｓ则通过肿瘤体积大小、核分裂像、肿瘤部位和肿瘤包膜是否完整等因素来评价术后复发的风险，其中肿瘤体积和核分裂像与术后肿瘤复发风险关系最大（表１～２）。

五、术后靶向治疗ＧＩＳＴ已经证实对于传统的化疗不敏感，因为ＫＩＴ的激活是大部分ＧＩＳＴ发病的主要分子机制，因此抑制ＫＩＴ和手术成为原发ＧＩＳＴ的主要治疗方法。

对于术后病理结果提示中危和高危复发的患者和术中肿瘤包膜破溃的患者，推荐术后口服伊马替尼不少于３６个月，并且伊马替尼的术后治疗应该在患者能够口服药物时尽快使用。