第四章 生物利用度

临床试验阶段：
–
–
上市后阶段：
– 处方、工艺的评价和生产控制：处方组成 成分、比例以及工艺等出现一定程度的变 更时，进行BE 研究，以考察是否生物等 效。。以提高生物利用度为目的研发的新 制剂，需要进行BA 研究，了解变更前后 生物利用度的变化。
三个等效的关系
Pharmaceutical equivalence(含量，给药途径等) Bioequivalence Therapeutic equivalence Noninferiorite（非劣效性研究） 生物等效性是为了替代临床试验。后者花费大， 时间长，组织繁琐 从统计学上讲，半定量的临床数据的统计效率无 法和药代的定量数据相比。所以，临床至少需要 120对受试者，而等效性试验只需要20例受试者
生物等效性试验规定 (药品注册管理办法2002.12.1)
• 口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至 24例； • 难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口 服固体制剂，应当进行临床试验……； • 速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人 体药代动力学的对比研究和临床试验……； • 对于注册分类6中的口服固体制剂，可仅进行生物等 效性试验，一般为18至24例；难以进行生物等效性 试验的，可仅进行溶出度、释放度比较试验。
生物利用度 (Bioavailability BA)
指药物活性成分从制剂中释放吸收进入 体循环的相对速度(一般以Tmax 、Cmax 表示)和程度(以AUC表示) 相对程度
– 以静脉给药为标准：绝对生物利用度 – 以其他给药途径为标准：相对生物利用度
药物吸收程度
Fabs
Gut
EG
Fabs × FG
Efficacy studies on healthy volunteers 50–150 persons
Clinical studies on a limited scale
Comparative studies on a large number of patients
Regulatory review KNOWLEDGE LEVEL
5000 4000 3000 2000 1000 0 5000 4000 3000 2000 1000 0
不同处方 的同一种 类药品生 物利用度 不一样， 变异不一 样
AUCI
Sucrose
Sorbitol
蔗糖糖浆剂
山梨醇糖浆剂
100 90
f dose Ka CV(ka) k CV(k) A CV(A) 9%
1 500 1 0.1375 3% 10 3%
浓度 (mg/ml)
80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 时间(h) 12 16 20
100 90
f dose Ka CV(ka) k CV(k) A CV(A) 9%
1 500 1 0.1375 20% 10 20%
浓度 (mg/ml)
Regulatory agencies have not established a single set of BE regulations (design, conduct, interpretation) that are universally acceptable
分类6：已有国家药品标准的原料药或者制剂：仿制药品
法律高度：管理办法〉指导原则
药品注册管理办法2005.5.1
•申请已有国家标准的药品注册，一般
不需要进行临床试验；需要进行临床试 验的，化学药品一般进行生物等效性试 验； •一般不需要进行临床试验，但口服固 体制剂应当进行生物等效性试验。
–已有国家药品标准的非处方药的生产或 者进口； –经国家食品药品监督管理局确定的非处 方药改变剂型，但不改变适应症或者功能 主治、给药剂量以及给药途径的药品
28号令药品注册管理办法
2007年10月1日执行
药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过 国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临 床试验质量管理规范》 生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以 药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者 不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份 吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。 药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和 相关统计学的要求，并且不得少于本办法附件规定的 最低临床试验病例数。罕见病、特殊病种等情况，要 求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，应当在 申请临床试验时提出，并经国家食品药品监督管理局 审查批准。
生物利用度研究的目的
10.00
浓度 (ng/ml)
8.00 6.00 4.00 2.00 0.00 0 10
最小中毒浓度
A B C
最小有效浓度
20 时间(H)
30
40
不同制剂有不同的药时曲线，利用程度和利用速度 可能都不一样。本图速度接近，程度差别很大
生物利用度研究的目的
Ranitidine雷尼替丁
20
0 0 20 40 60 80 100
Biblioteka Baidu
Time > MIC (%)
采用生物黏附剂技术后的阿莫西林微丸 能有效在胃粘膜上黏附，1mg/kg时幽 门螺旋杆菌消除率相当于10mg/kg普通 制剂的消除率，而血药浓度和生物利用 度前者远低于后者！
BA/BE
– originally indicated the rate and amount of administered drug that reached the blood intact (available at site of action) – now expanded to include active metabolites
此时生物利用度不是为了疗效，而是为了控制铋吸收后的不良反应
• 局部用药，只在局部发生作用，发挥疗效不经 过血液循环系统 • 健康人等效=病人等效？单剂量等效=多剂量 等效？
幽门螺旋杆菌
治疗有体外很好的效果， HP对于阿莫西 林和克拉霉素敏感，但是临床实验表明 并没有被完全彻底消灭，其中主要原因 是药物在胃中停留的时间相当短，在胃 粘液层和表层细胞处没有达到有效浓度！ 阿莫西林属于时间依赖性抗生素。
– 测定血药浓度－方法学（生物利用度） – 替代指标的应用－应用条件？
BA和BE的关系
BE：求证两产品的生物等效性(例如受试 者只选男性) 规格、剂型、批次…… BA：不同的产品可各不相同
– 剂型的筛选 – 处方、工艺的评价 – 新剂型（新给药途径）给药剂量的估计 – 性别差异(受试者选择男女各半)
相关法规的发展
1985年《新药审批办法》：改变剂型但不改变给药途径 的新药，……如属国家标准，可仅进行人体生物利用度 的研究，免做临床验证。 1999年《新药审批办法》：四类新药应进行生物等效性 试验－生物利用度比较试验、随机对照的临床研究 1998年《仿制药品审批办法》：生物利用度/生物等效性 2002年《药品注册管理办法》： 注册分类五：口服固体制剂－生物等效性试验 注册分类六：口服固体制剂－生物等效性试验
?
Generic #2
Generic #5
原创药 Innovator product
Generic #4
Generic #3
相关法规的发展
《新药审批办法》 《新药审批办法》 《仿制药品审批办法》 2002年 《药品注册管理办法》 2005年5月1日 《药品注册管理办法》 2007年10月1日 《药品注册管理办法》 1985年 1999年
80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 时间(h) 12 16 20
量-效曲线
药物浓度的效应表达效率(形状参数)
Repuesta Clinica/PD
Log Dosis
Pharmaceutical R&D
Market
NDA
Clinical Trial
IND Processing Toxicology
指导原则和法规的关系
法律〉指导原则
生物等效性研究 (BioEquivalence BE)
等效性研究的方法学
– 临床治疗效果：直接证明两药的差异的可接受性 – 血药浓度测定：通过两药释放、吸收的差异的可 接受性，推测临床治疗效果差异的可接受性
生物等效性研究：指药学等效制剂或可替换药 物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活 性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义 (推测临床治疗效果差异的可接受性)
Liver
EH
Fabs × FG× FH
Fsys
Fabs 药物释放，跨膜吸收，肠道菌群代谢等 FG PGP和3A4酶，各种转运蛋白 FH 肝脏首过效应，肝脏内的转运蛋白
药物吸收速度的一般表达
为什么不用Ka值呢？ 求ka=吸收解析
• 由于药物吸收环节众多，并不存在单一指数 方程来作为吸收函数—理论值 • 不可能仅仅通过本身口服后的数据来区分吸 收指数项和消除指数项，从而来进行吸收解 析。(Excel课件) • 所以吸收解析的时候最好要同时进行静脉给 药实验的原因——能够确切地知道药物的消 除相的情况。 • 当药物静脉给药和口服给药消除情况不一致 的时候，哪怕进行静脉注射也无法进行口服 药物的吸收解析，例如口服给药存在肠肝循 环，首过效应强等等情况下。
作用
新药研究阶段 :
–
–
比较改变新药处方、工艺后制剂是否能达到预 期的生物利用度；确定处方和工艺合理性， 改变剂型，与原剂型比较来确定新剂型的给药 剂量，也可通过BE 研究来证实新剂型与原剂型 是否等效
寻找药物无效或者中毒的原因。例如验证同一 药物的不同时期产品的一致性，包括早期和晚 期的临床试验用药品，临床试验用药品（尤其 是用于确定剂量的试验药）和拟上市药品等。 仿制药品，可通过BE 研究来证明仿制产品与原 创药是否生物等效，是否可与原创药替换使用。
时间依赖型抗生素
时间依赖型，药物浓度超过MIC的4~5倍以上杀菌活性不再增加， 例如β-内酰胺类、大环内酯类、克林霉素和万古霉素等
Time>MIC(hr)=
100
ln(Dose/(v d / Fu )) ln( MIC ) ln2/T1/2
青霉素类
80
头孢菌素类
治疗 4天后死亡率 (%)
60 40
Clinical studies
Development
IND*
PHASE I
PHASE II
PHASE III
NDA**
PHASE IV
Regulatory review
*Investigational New Drug Application for permission to administer a new drug to humans
人体生物利用度及生物等效性 (BA/BE)
中国药科大学药代中心 杨劲
outline
• • • • • 生物利用度的定义 生物利用度研究的意义 生物利用度的历史 生物利用度定义和前提 生物利用度的研究过程
– – – – – 分析方法 实验设计：药品、受试者、采样时间 血浆、全血、血清 药动学参数 等效性检验
**New Drug Application Application for permission to market a new drug
1–3 yrs.
Approximately 10 years from idea to marketable drug
生物利用度在仿制药品开发中的位置
Generic #K Generic #1
药学等效
生物等效 临床等效
可靠性 经济性
Bioequivalence Therapeutic equivalence的关系
药学等效 性药物
吸收
体循环
分布
作用部位
生物利用度
疗效
生物等效性
疗效等效性 非劣效性
实验假设
• 生物利用度等效<=>临床等效疗效不良反应
其实有例外：
• 盐酸小檗碱口服后抑制肠道菌群的转化二糖成 单糖的功能，导致血糖降低 • 胃肠道粘膜保护剂:枸橼酸铋钾(例外的例外) 生物利用度不能变大
Safety PK In vivo
In vitro
Idea
生物利用度在新药研发中的位置
Preclinical studies
Discovery
CHEMISTRY/ PHARMACOLOGY
Search for active substances Toxicology, efficacy studies on various types of animals
Continued comparative studies
100–200 patients
500–5,000 patients
Registration, market introduction
KNOWLEDGE LEVEL
生物利用度
TIME SPAN 2–4 yrs. 2–6 mos. 3–6 yrs.