第5章第四节 利用前手性原料制备手性药物
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第5章 利用前手性原料 制备手性药物
一、不对称合成的定义和发展 (一）不对称合成 1894年E. Fisher首次使用“不对称合成” （asymmetric, synthesis）这一术语Morrison 和 Mosher将不对称合成定义为： “一个反应，底物分子中的非手性单元在反应剂作用下 以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。 也就是说不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元 转化为手性单元，并产生不等量的立体异构产物。”反 应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理方法。
一、手性合成子与手性辅剂 手性源合成中，手性起始原料可能是手性合成子(chiral synthon)也可能是手性辅剂( chiral auxiliary)。 如果手性起始原料的大部分结构在产物结构中出现， 那么这个手性起始原料是手性合成子; 手性辅剂在新的手性中心形成中发挥不对称诱导作用， 最终产物结构中没有手性辅剂的结构。 手性辅剂越小越经济。
在不对称合成反应中，底物和反应剂结合形成 非对映过渡态，两个反应物中至少有一个手性 中心以便在反应位点上诱导不对称性。通常不 对称性是在官能团位点上由三面体碳转化为四 面体碳时产生的，这些官能闭包括羰基、烯胺、 烯醇、亚胺或碳-碳不饱和双键。碳原子上的 不对称合成反应是当今研究的主要领域。
一个成功的不对称合成反应的标准是: (1)具有高的对映体过量; (2)手性试剂易于制备并能循环使用; (3)可以制备R和S两种构型的目标产物; (4)最好是催化型的合成反应。
4.不对称催化氢化等还原反应 手性二膦铑催化剂的发现与应用，改变丁烯烃、 烯胺、羰基不对称催化氢化的发展进程，并使 不对称催化氢化成为制备各种光学纯化合物的 最有效最方便的方法之一。
例如：抗高血压药物L-多巴中的烯胺还原 采用DIPAMP手性铑催化剂立体选择性可达95%。
5. Sharpless环氧化反应 20世纪80年代初发现的烯丙基伯醇的 Sharpless环氧化反应，已经成为催化不对称 合成中的经典反应。Sharpless环氧化利用可 溶性的四异丙氧基钛（DET）和酒石酸二乙酯 （DIPT）或酒石酸二异丙酯（TBHP）为催化 剂，叔丁基过氧化物为氧化剂，得到立体选择 性大于95%和化学收率70%-90%的环氧化物。
(二)不对称合成的发展 20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是 不对称合成研究的主流。 随后，手性膦催化剂产生带来了均相不对称催 化。
二、常见的不对称合成反应及其 在手性药物合成中的应用
不对称合成涉及的反应类型相对有限，主要有以下五类： 1.羰基化合物的α 烷基化和催化烷基化加成反应 羰基是构建C-C键的主要官能团，通常表现亲电试剂 的性质;也可在碱的作用下，通过生成烯醇表现出亲核 试剂的作用。在羰基α -位的不对称烷基化反应中， 手性烯醇体系作为一类亲核试剂与烷基卤化物亲电试 剂发生反应。这类反应多为底物控制的反应，即底物 的手性被传递到新形成的不对称碳原子上，也称为手 性传递反应。
第四节 利用手性源制备手性药物
用于制备手性药物的手性原料或手性中间体主要有三个来源： 一、自然界中大量存在的手性化合物，如糖类、萜类、生物碱等; 二、以大量价廉易得的糖类为原料经微生物合成获得的手性化合物， 如乳酸、酒石酸、L-氨基酸等简单手性化合物和抗生素、激素和 维生素等复杂大分子; 三、从手性的或前手性的原料化学合成得到的光学纯化合物。 通过以上生物控制或化学控制等途径得到的手性化合物，统称为手 性源。 手性源合成指的是以价廉易得的天然或合成的手性源化合物，例如 糖类、氨基酸等手性化合物为原料，通过化学修饰方法转化为手 性产物。在此过程中，产物构型既可能保持，也可能发生翻转或 手性转移。
Leabharlann Baidu萘普生合成
二、手性源的组成和应用 手性源中相对便宜的手性原料有糖类、羟基酸 类、氨基酸类、萜类和生物碱类。
手性药物合成实例 地尔硫卓（Diltiazem） 地尔硫卓属于钙离子拮抗剂，适用于缺血 性心脏病、运动性心绞痛及陈旧性心肌梗塞引 起的心绞痛。
随着酶催化动力学拆分技术的发展，发现粘 质沙雷氏菌中的酯酶可选择性地水解(2S,3R)环氧化物，有效地拆分Darzen反应的一对产物， 得到(2R,3S)-环氧化物。在这条路线中，拆分 一步提前至第二步，且反应总步骤缩短为6步， 逐渐取代了旧路线。
不对称合成分为对映体选择性合成和非对映异构体选择性 合成两类 对映体选择性合成指潜手性底物在反应中有选择的生 成一种对映异构体; 非对映异构体选择性合成指手性底物在生成一个新的 不对称中心时，选择性生成一种非对映异构体。例如潜手 性烯烃和手性烯烃的环氧化反应，前者需手性催化剂的不 对称诱导作用，而后者本身结构中的不对称中心具有不对 称诱导作用，不需另加手性催化剂。 不对称合成反应成为合成手性药物的重要途径，与经 典的拆分技术和酶催化的不对称合成反应等技术一道广泛 地用于工业生产。
例如N-酰基恶唑烷酮类为手性辅剂，参与醛醇 缩合反应，具有很好的立体选择性。先与二正 丁基硼三氟甲磺酸酯和三乙胺在二氯甲烷中78℃反应，制备Z-硼烯醇盐，然后对醛加成， 生成顺式醛醇缩合产物。
3. 不对称Diels-Alder反应及其它成环反应 Diels-Alder反应以同面加成进行，还可通过不 对称诱导作用，立体控制反应进程，包括以下 三种方法: (1)在二烯上连接手性辅基，如R*。 (2)在亲二烯体上连接手性辅基，如R*2。 (3)使用手性催化剂，如Lewis酸，如LA*。
要点：
不对称合成概念 手性源合成 手性合成子与手性辅剂 一个成功的不对称合成反应的标准
LDA：二异丙氨基锂
又如在二胺类手性辅剂的作用下，肉桂酸类化 合物发生1, 4加成反应，烷基化具有很高的立体 选择性。
Bu 2CuLi
在手性催化剂作用下，烷基金属与羰基化合物 发生不对称亲核加成反应。
2 醇醛缩合 现有三种方法用于对醛醇缩合进行不对称控制: (1)底物控制:非手性烯醇盐或烯丙基金属试剂 对手性醛的加成。 (2)试剂控制:手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对 非手性醛的加成。 (3)双不对称反应:手性烯醇盐或烯丙基金属试 剂对手性醛的加成。
一、不对称合成的定义和发展 (一）不对称合成 1894年E. Fisher首次使用“不对称合成” （asymmetric, synthesis）这一术语Morrison 和 Mosher将不对称合成定义为： “一个反应，底物分子中的非手性单元在反应剂作用下 以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。 也就是说不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元 转化为手性单元，并产生不等量的立体异构产物。”反 应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理方法。
一、手性合成子与手性辅剂 手性源合成中，手性起始原料可能是手性合成子(chiral synthon)也可能是手性辅剂( chiral auxiliary)。 如果手性起始原料的大部分结构在产物结构中出现， 那么这个手性起始原料是手性合成子; 手性辅剂在新的手性中心形成中发挥不对称诱导作用， 最终产物结构中没有手性辅剂的结构。 手性辅剂越小越经济。
在不对称合成反应中，底物和反应剂结合形成 非对映过渡态，两个反应物中至少有一个手性 中心以便在反应位点上诱导不对称性。通常不 对称性是在官能团位点上由三面体碳转化为四 面体碳时产生的，这些官能闭包括羰基、烯胺、 烯醇、亚胺或碳-碳不饱和双键。碳原子上的 不对称合成反应是当今研究的主要领域。
一个成功的不对称合成反应的标准是: (1)具有高的对映体过量; (2)手性试剂易于制备并能循环使用; (3)可以制备R和S两种构型的目标产物; (4)最好是催化型的合成反应。
4.不对称催化氢化等还原反应 手性二膦铑催化剂的发现与应用，改变丁烯烃、 烯胺、羰基不对称催化氢化的发展进程，并使 不对称催化氢化成为制备各种光学纯化合物的 最有效最方便的方法之一。
例如：抗高血压药物L-多巴中的烯胺还原 采用DIPAMP手性铑催化剂立体选择性可达95%。
5. Sharpless环氧化反应 20世纪80年代初发现的烯丙基伯醇的 Sharpless环氧化反应，已经成为催化不对称 合成中的经典反应。Sharpless环氧化利用可 溶性的四异丙氧基钛（DET）和酒石酸二乙酯 （DIPT）或酒石酸二异丙酯（TBHP）为催化 剂，叔丁基过氧化物为氧化剂，得到立体选择 性大于95%和化学收率70%-90%的环氧化物。
(二)不对称合成的发展 20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是 不对称合成研究的主流。 随后，手性膦催化剂产生带来了均相不对称催 化。
二、常见的不对称合成反应及其 在手性药物合成中的应用
不对称合成涉及的反应类型相对有限，主要有以下五类： 1.羰基化合物的α 烷基化和催化烷基化加成反应 羰基是构建C-C键的主要官能团，通常表现亲电试剂 的性质;也可在碱的作用下，通过生成烯醇表现出亲核 试剂的作用。在羰基α -位的不对称烷基化反应中， 手性烯醇体系作为一类亲核试剂与烷基卤化物亲电试 剂发生反应。这类反应多为底物控制的反应，即底物 的手性被传递到新形成的不对称碳原子上，也称为手 性传递反应。
第四节 利用手性源制备手性药物
用于制备手性药物的手性原料或手性中间体主要有三个来源： 一、自然界中大量存在的手性化合物，如糖类、萜类、生物碱等; 二、以大量价廉易得的糖类为原料经微生物合成获得的手性化合物， 如乳酸、酒石酸、L-氨基酸等简单手性化合物和抗生素、激素和 维生素等复杂大分子; 三、从手性的或前手性的原料化学合成得到的光学纯化合物。 通过以上生物控制或化学控制等途径得到的手性化合物，统称为手 性源。 手性源合成指的是以价廉易得的天然或合成的手性源化合物，例如 糖类、氨基酸等手性化合物为原料，通过化学修饰方法转化为手 性产物。在此过程中，产物构型既可能保持，也可能发生翻转或 手性转移。
Leabharlann Baidu萘普生合成
二、手性源的组成和应用 手性源中相对便宜的手性原料有糖类、羟基酸 类、氨基酸类、萜类和生物碱类。
手性药物合成实例 地尔硫卓（Diltiazem） 地尔硫卓属于钙离子拮抗剂，适用于缺血 性心脏病、运动性心绞痛及陈旧性心肌梗塞引 起的心绞痛。
随着酶催化动力学拆分技术的发展，发现粘 质沙雷氏菌中的酯酶可选择性地水解(2S,3R)环氧化物，有效地拆分Darzen反应的一对产物， 得到(2R,3S)-环氧化物。在这条路线中，拆分 一步提前至第二步，且反应总步骤缩短为6步， 逐渐取代了旧路线。
不对称合成分为对映体选择性合成和非对映异构体选择性 合成两类 对映体选择性合成指潜手性底物在反应中有选择的生 成一种对映异构体; 非对映异构体选择性合成指手性底物在生成一个新的 不对称中心时，选择性生成一种非对映异构体。例如潜手 性烯烃和手性烯烃的环氧化反应，前者需手性催化剂的不 对称诱导作用，而后者本身结构中的不对称中心具有不对 称诱导作用，不需另加手性催化剂。 不对称合成反应成为合成手性药物的重要途径，与经 典的拆分技术和酶催化的不对称合成反应等技术一道广泛 地用于工业生产。
例如N-酰基恶唑烷酮类为手性辅剂，参与醛醇 缩合反应，具有很好的立体选择性。先与二正 丁基硼三氟甲磺酸酯和三乙胺在二氯甲烷中78℃反应，制备Z-硼烯醇盐，然后对醛加成， 生成顺式醛醇缩合产物。
3. 不对称Diels-Alder反应及其它成环反应 Diels-Alder反应以同面加成进行，还可通过不 对称诱导作用，立体控制反应进程，包括以下 三种方法: (1)在二烯上连接手性辅基，如R*。 (2)在亲二烯体上连接手性辅基，如R*2。 (3)使用手性催化剂，如Lewis酸，如LA*。
要点：
不对称合成概念 手性源合成 手性合成子与手性辅剂 一个成功的不对称合成反应的标准
LDA：二异丙氨基锂
又如在二胺类手性辅剂的作用下，肉桂酸类化 合物发生1, 4加成反应，烷基化具有很高的立体 选择性。
Bu 2CuLi
在手性催化剂作用下，烷基金属与羰基化合物 发生不对称亲核加成反应。
2 醇醛缩合 现有三种方法用于对醛醇缩合进行不对称控制: (1)底物控制:非手性烯醇盐或烯丙基金属试剂 对手性醛的加成。 (2)试剂控制:手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对 非手性醛的加成。 (3)双不对称反应:手性烯醇盐或烯丙基金属试 剂对手性醛的加成。