麻醉的分子机理研究进展

麻醉的分子机理研究进展

姓名：杨波动物医学10级3班学号：20101321

摘要：利用分子遗传学研究手段，在生物整体水平探索影响吸人麻醉药全麻敏感性的相关基因及其表达产物，是近年来开展的全麻机制研究的新方法，并在吸人麻醉药全麻敏感基因的定位、克隆及功能鉴定方面取得了长足进展，初步显示出其在全麻机制研究中的独特价值。

一、麻醉的概念及分类

麻醉是用认为的方法（包括化学的或物理的方法）局部或者全身地改变神经、体液活动，使整个机体或机体的一部分暂时失去知觉，以消除手术所致的疼痛。现代麻醉学是研究临床麻醉、重诊检测治疗、急救复苏、镇静镇痛的理论和技术的一门科学。麻醉的主要目的是消除手术中的疼痛，避免人、动物的意外损伤，其次是便于手术操作，为外科治疗创造有利的条件，保护重要脏器的功能。麻醉分类很多种，目前在兽医临床上重要分为局部麻醉和全身麻醉。研究麻醉机理主要是对全身麻醉的分子机理的研究，全身麻醉是利用某些药物对中枢神经系统产生广泛的抑制作用，从而暂时地使机体的意识、感觉、反射和肌肉张力部分或全部丧失的一种麻醉方法。

二、研究进展

对全身麻醉的分子机理的研究有助于我们对整个麻醉过程的更清晰的认识，让我们能清楚地了解到麻醉作用的方法，能开发出更多更好更适用的麻醉药，能准确地解释出麻醉的每个过程中，动物会出现怎样的临床表现，对手术过程中怎么的抢救动物、何时需要解除麻醉提供理论依据。为麻醉前准备和麻醉前用药提供一个参考依据。让兽医在临床上合理合方法地应用麻醉药或麻醉方法。便于对麻醉深度的控制，避免出现用药过重对动物中枢神经系统抑制太强而导致动物的休克甚至死亡等。

有关全身麻醉敏感基因的分子遗传学在体研究模型目前有哺乳类动物、酵母、线虫和果蝇等，对它们的麻醉敏感基因的分子遗传学研究为进一步阐明特异性的全麻分子靶位作出了有益的探索。吸入麻醉药是通过呼吸道吸入体内并产生全身麻醉作用的药物，吸入麻醉药的全身麻醉敏感基因的分子遗传学研究通常有顺向性和逆向性的研究：①顺向性研究(表型--基因)：通过对诱发或自发突变品系的遗传筛选，获得对吸入麻醉药全麻敏感性不同的生物品系，进一步进行敏感性相关基因的染色体定位或分离克隆。研究可用于探索与全身麻醉敏感性相关的已知或未知基因。②逆向性研究(基因--表型)：采用基因工程

技术，如转基因、基因替换、基因敲除、定点突变等手段，对候选的吸入麻醉药全麻相关基因进行改造，并观察其对生物全身麻醉敏感性的影响。早在上个世纪9O年代初，Lin等人便研究发现全身麻醉状态与GABAA受体和编码该受体的基因有密切关系，认为“基因一蛋白一全麻机理”存在必然的联系 ]。近年来，金传刚等 6 0通过遗传杂交及单瓶连续法测定果蝇吸入麻醉药半数麻醉有效浓度证明果蝇对七氟醚敏感基因存在于第二对染色体上且呈显性遗传。并在对阿片类药物成瘾机理的研究中发现吗啡处理后的大鼠脑中枢多个核团出现8个新出现的mRNA片段，其中有3个片段是己知基因的序列，一个是无意义克隆，4个是未知的序列，这些未知的高表达序列的功能鉴定正在进行研究，并从侧面进一步证实了上述的推论。叶其泉等人通过筛选法在传代37代时，培养出对七氟醚敏感的F．PS1品系和耐药的F．PR1品系，为进一步研究提供了可靠模型的同时，证明了可能存在目前未知的全麻特异性的基因群，其表达情况与全麻状态的产生密切相关。

近有报道显示吸人麻醉药和硫喷妥钠均能引起中枢神经元多个核团los蛋白的明显

表达，并与吸人麻醉药的吸入浓度成正相关，推论这些核团可能是全麻药物的中枢作用点’。同时这些基因在大鼠脑细胞以外的多个器官同时出现高度表达(如肠、脾、肝等)，没有证据表明这些基因的产生及其表达的蛋白具有麻醉特异性，即使得到了全麻状态下这些基因在大脑中枢神经的表达分布图(功能图)，也不能说是全麻药的作用部位，更不能说是全麻机理的效应部位；因此用来研究全麻机理有一定的限制性，尤其在全麻的重要方面——机体的无意识状态方面没有说服力。

目前，麻醉药物产生麻醉作用的机理还不明确，很多科研工作者也都在积极地致力于这方面的研究。其中有两个热点问题：麻醉剂在细胞或亚细胞水平作用如何？且这些作用如何引起全省麻醉的常见临床表现？研究者们在不同的历史阶段也曾提出了不同的解释这些问题的假设和理论观点，为全身麻醉机理研究奠定了基础。

1、全身麻醉机理的脂质学说

19世纪，Meyer和Overton发现麻醉药物的效价与其油气分配系数（O/G）密切相关，即尽管各种吸入麻醉药的化学成分、结构、分子大小及麻醉药的效价各异，但多数麻醉药的肺泡气最低有效浓度与O/G之积为一个常数。因而提出了比较公认的麻醉药物可能作用于中枢神经系统的疏水性区域的假说-----脂质学说，即梅-欧规则（Meyer-Overton rule)。

对于全麻机制，脂质学说认为：全麻药通过非特异性地作用于神经元的细胞膜脂质，引起膜膨胀、膜的侧向压力改变和扰乱膜脂质，从而间接影响膜受体和通道功能而产生麻醉作用。

2、全身麻醉的突触学说和神经递质传递

1952年，Larrabee等通过实验证明，全麻药对外周轴突没有作用，从而提示其可能作用于中枢的突触传递。1983年，Richards根据以往的研究结果，提出了全麻机理的突触学说。认为全麻会抑制神经冲动的突触传递，不像局部镇痛那样不妨碍神经冲动的轴突传导。突触传递最敏感的过程是神经递质沿突触间隙从突触泡的释放，或者后来的神经递质与受体蛋白之间相互作用。不同额麻醉都有突触前或突触后的活动。该学说认为，全麻作用的产生是麻醉药物对突触前、后综合作用的结果。在活体外，当这两个功能之一被破坏时，就有可能引起神经传导的终止。但是迄今为止，被破坏的神经递质及其传导过程是产生抑制还是兴奋还不为人知的。它们可能降低兴奋性突触传递或者增强抑制性传递或干扰这两种传递之间的平衡。

3、全麻机理的蛋白质学说

20世纪80年代后期，随着神经生理学、神经药理学研究方法的广泛应用，研究者们发现，全麻药物是与中枢神经系统中少数的作用靶位结合而发挥作用，而这种作用比以往认为的更具有选择性，并进一步证明这些靶位主要是配体门控型离子通道。而且，在这以历史时期，有了以下三个方面的重大研究发现：药理学研究发现，药物作用的普遍规律是与蛋白质发生直接作用而发挥其效应的；发现全麻药的确可与离子通道蛋白或其他蛋白质发生直接的相互作用；全麻药的分子结构可以影响其在整体动物的麻醉效能及在离子通道上的作用。以上发现促使了这一学说的形成，因此1994年，Franks明确指出，全麻的作用部位是蛋白质而不是脂质，逐步形成并提出了全麻作用机理的蛋白质学说

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