第2章合成抗感染药

磺胺类药物理化性质
弱碱性 自动氧化
杂环取代基反应
酸性，成钠盐 重氮化-偶合反应 与金属离子反应，成铜盐
• 磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几 乎无味，难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。 酸碱两性
分子中芳香伯胺 基显弱碱性，磺 酰胺基显弱酸性， 可溶于酸或碱溶 液（氢氧化钠和 碳酸钠）中，但 其弱酸性比碳酸 的酸性弱，所以 磺胺类药物钠盐 注射液与其他酸 性注射液不能配 伍使用。
结构与毒性
金属离子螯合：软骨毒性，3-羧基-4-酮基 光毒性：6，8-二氟喹诺酮 结晶尿：水溶性小 胃肠道刺激：3位羧基 中枢渗透性、药物相互作用
案例：
医生给患者注明氟哌酸胶囊的服用方法时，强调该药最 好与食物同服（如果与大量食物同服时，最好饭后15分钟 时服用），但不宜与大量菠菜等含钙、铁等丰富的食物同 服。 问题： 1.医生有必要给患者说明以上的服用方法吗？ 2.该类药物含有的何种结构造成对胃肠道的刺激？ 3.从结构上分析，该类药物与钙、铁等金属离子会发生什么 反应？
学以致用
生的乙酰化代谢产物水
溶性小，可在尿路（尤 其在酸性尿中）析出结 避免长期用药，一般不超过7日； 嘱咐患者多饮水，每天排尿量在 1200ml以上； 口服碳酸氢钠，碱化尿液。
晶，引起蛋白尿、血尿、
尿痛、尿少等肾损害。
学以致用
单项选择题
1．磺胺类药物的作用机制是抑制 A A．二氢叶酸合成酶 B．二氢叶酸还原酶 C．叶酸合成酶 D．叶酸还原酶
4
CH3
5
H2N
SO2NH
3
N O1
2
磺胺甲恶唑 Sulfamethoxazole, SMZ

抗菌谱广，抗菌作用强， T1/2=11小时，现多与TMP 合用，组成复方新诺明， 其抗菌作用可增强数倍至 数十倍，广泛用于治疗呼 吸道感染、菌痢及泌尿道 感染等。
复方磺胺甲恶唑 = SMZ＋TMP
抗菌增效剂
又名盐酸黄连素，从黄连和三 颗针等植物中提取的生物碱， 黄色结晶性粉末，味极苦，具 有抗菌活性强、毒性低、副作 用低的特点，主要用于肠道感 染。
呋喃妥因
H O 2N O C N N O NH O
Nitrofurantoin
主要治疗大肠杆菌、 变形杆菌等引起的 泌尿道感染。
硝 基 呋 喃 类
呋喃妥因
授课内容
拓展链接
学习小结 学以致用
熟悉
喹诺酮类药物的发展、作用机制和 构效关系；
重点
学习要求 重点难点
合成抗感染药
典型药物诺氟沙星、甲硝唑的化学 结构或结构特点、理化性质及临床 用途。
授课内容
拓展链接
难点
典型药物的化学结构和结构特点。 喹诺酮类药物的作用机制及构效关 系。
学习小结 来自百度文库以致用
喹诺酮类抗菌药
第二章 合成抗感染药
第一节 磺胺类药物和抗菌增敏剂
• 抗感染药物是指一类抑制或杀灭病原微生物的药物（或称化学 治疗药）。在人类与感染性疾病的抗争中，抗感染药物得到了 广泛的应用和快速的发展，是临床上非常重要的一大类药物。
主要内容
掌握
磺胺嘧啶的化学结构、理化性质及用途。
学习要求 重点难点
合成抗感染药 熟悉
• 本品遇光分解，颜色逐渐变深， 需避光、密封保存。 O 2N • 具有酰亚胺结构，显弱酸性， 加氨试液溶解，再加硝酸银试液， 即生成黄色银盐沉淀。
Nitrofurantoin
还原性
芳香伯胺易被空气 中的氧氧化，在日 光及重金属催化下， 氧化反应加速，遇 光色渐变暗。因此， 本类药物应遮光、 密封保存；加抗氧 剂、充氮气、隔绝 空气。
重氮化偶合反应
芳香伯胺可发生重 氮化-偶合反应，在 酸性溶液中与亚硝 酸钠进行重氮化反 应生成重氮盐，重 氮盐在碱性条件下 与β-萘酚偶合，生 成橙红色或猩红色 偶氮化合物沉淀。
O 4 COOH 3 1 2
B
7 8
A
N R
2位引入取代基活性 消失或减弱
1位乙基、环丙基取 代活性最佳
8位F取代活性增强，甲 氧基取代光毒性减小
课堂活动
• 试解释为什么环丙沙星比吡哌酸抗酸作用强，莫 西沙星比西帕沙星光毒性小？
R8 R7 7 6 R6 B 5 8
R1 N1 2 A 4 O 3 COOH
可用于呼吸、泌尿及消化系统的感染。
H3C
H N N F O O N
CH3
左氧氟沙星
Levofloxacin
COOH

为氧氟沙星的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。 抗菌谱广，抗菌活性强。用于呼吸、泌尿系统等感染。 口服吸收迅速，毒副作用小。
应如何合理的使用喹诺酮类药物？

课堂活动
不宜和牛奶等含钙、铁等的食物和药品同时服 用。

孕妇、哺乳期妇女、18岁以下未成年人禁用该 类药物。

用药期间应避免紫外线和日光暴晒。 服药期间多饮水以防止产生结晶尿。

避免对胃肠道的刺激，应饭后15分钟服用。
其他类合成抗菌药
盐酸小檗碱
异 喹 啉 类
Berberine Hydrochloride
H3CO H3CO O N O Cl , 2H2O
学习小结 学以致用
磺胺类药物及抗菌增效剂
• 磺胺类药物（Sulfonamides） 是一类具有对氨基苯磺酰胺 结构的合成抗菌药，通过抑 制细菌繁殖而抗菌。本类药 物抗菌谱广，对多种球菌及 某些杆菌都有抑制作用，可 用于治疗上呼吸道、泌尿道、 肠道、流行性脑脊髓膜炎等 细菌性感染疾病。
2012 辉煌已过 经典长存
1908 合成母体
1932 临床实用
1946 合成高峰
发现
Gerhard Domagk
1932年，发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌、葡萄球菌感染
1933年，发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例
1939年，获得诺贝尔生理学和医学奖

开创了细菌感染性疾病化学治疗的新纪元； 启示从体内代谢产物中寻找新药； 开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径； 启发从研究药物的副作用来发现新药。
吡哌酸等抗菌 谱扩大，对变 形杆菌和绿脓 杆菌也有效, 副作用较少。
诺氟沙星、环丙 沙星、氧氟沙星 等。抗菌谱广， 对 G- 菌 、 G+ 菌 作 用强,对支原体、 衣原体、军团菌 及分支菌也有效 ，耐药性低，毒 副作用小。
莫西沙星、加 替沙星等，除 对革兰阴性菌 有强大的抗菌 作用，增强了 抗革兰阳性菌 、支原体、衣 原体、军团菌 以及分支杆菌 的活性 。
R8 R7 7 6 R6 B 5 O A 4 8 R1 N1 2 3 COOH
具有1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸类 ）
基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼 吸系统及泌尿系统感染。
第一代
第二代
第三代
第四代
萘啶酸、吡咯 酸等，其抗菌 谱窄，易产生 耐药性，作用 时间短，中枢 副作用较大， 现已不用。
与金属离 子反应
磺酰胺基上的氢原 子比较活泼，与氢 氧化钠成钠盐后可 被金属离子（如银 、铜等）取代，生 成不同颜色的金属 盐沉淀。如磺胺甲 恶唑钠盐水溶液与 硫酸铜生成草绿色 沉淀；磺胺醋酰钠 ：蓝绿色沉淀；磺 胺嘧啶：黄绿色到 紫色沉淀。
N H2N SO2NH N
磺胺嘧啶*
Sulfadiazine, SD
磺胺类药物作用机制
磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺衍生物，其基本结构通式为：
R1 HN
4
SO2NH R2
1
（R1多为H，R2多为杂环，如嘧啶、异恶 唑等，环上取代甲基或甲氧基）
结合 抑制
对氨基苯甲酸 （PABA）
二氢叶酸 合成酶
二氢叶酸
竞争性拮抗 -由于结构极为相似
• 分子大小 • 电荷分布
Wood-Fields学说
C2H5 HN N F O

N COOH
诺氟沙星*
Norfloxacin
化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）3-喹啉羧酸， 又名氟哌酸

本品为第三代吡酮酸类抗菌药。

抗菌谱广，对G+菌和G-菌都有较强的抑制作用，特别是对绿脓
杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所至
作用机制
靶点：DNA螺旋酶 拓扑异构酶IV
药物以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成三者的三重 复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻。
5位氨基取代抗菌活性最强， 其他基团取代活性降低 6位以F取代最佳
构效关系
A环、3位羧基及 4位酮基为抗菌 活性必需结构。
5 6
B环可作改变， 苯环、吡啶环、 嘧啶环均可 7位哌嗪基、吡咯基 取代活性增加
红棕色。
合成路线
F + C2H5OCH Cl NH2 C
缩合
COOC2H5 COOC2H5
120~130℃
F Cl N H
COOC2H5 COOC2H5
缩合物 环合
液体石蜡 260~270℃
O F Cl N H
COOC2H5 N-乙基化
DMF
O F Cl N C2H5 COOC2H5
(C2H5)2SO4
磺胺甲恶唑、甲氧苄啶的结构特点、 理化性质及临床用途。
授课内容
拓展链接
学习小结 学以致用
熟悉
磺胺类药物的基本结构、作用机制 和构效关系；
重点
学习要求 重点难点
合成抗感染药
典型药物磺胺嘧啶的化学结构或结 构特点、理化性质及临床用途。
授课内容
拓展链接
难点
典型药物的化学结构和结构特点。 磺胺类药物的作用机制及构效关系。
泌尿道、胃肠道等感染。
性质
• 具吸湿性，遇光色变深。结构中既含有羧基和碱性的哌嗪 基，具有酸碱两性，既可溶于酸，又可溶于碱。 • 光照下分解得到7-哌嗪环开环产物，使颜色变深。酸性条 件下回流可发生脱羧，生成3-脱羧产物，应遮光、密封， 在干燥处保存。 • 分子中的叔胺基团可与丙二酸和醋酐在80～90℃反应，显

对溶血性链球菌、脑膜炎 双球菌、肺炎球菌等均有 抑制作用。
易渗入脑脊液中，为治疗 和预防流行性脑膜炎的首 选药物。至今在临床上仍 占有重要的地位。

性质： • 本品含有芳香第一胺，可发生重氮化-偶合反应。 • 本品的芳香第一胺易被空气氧化，在日光及重金 属催化下，氧化反应加速。特别是其钠盐在碱性 条件下更易氧化。 • 磺胺类药物均具有酸碱两性，本品的钠盐水溶液 能吸收空气中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀； 能与硫酸铜反应生成黄绿色沉淀，放置后生产紫 色沉淀；能与硝酸银反应生成白色银盐沉淀。
环合物 水解
NaOH HCl
乙基化物 缩合
COOH HN NH Pyr HN F N N C2H5 O COOH
O F Cl N C2H5
水解物
O F N HN N
O OH ，HCl，H2O
盐酸环丙沙星
Ciprofloxacin Hydrochloride


抗菌谱广，对所有细菌的活性比诺氟沙星强，优于某些第三代头孢菌素。
之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而
影响细胞的生长。
磺胺类药物构效关系
其他芳环或引入其他基团 活性降低或丧失
单取代活性增加
杂环取代更好
游离氨基或潜在的游离氨基 是活性关键
磺酰胺基与氨基必须在对位 邻位或间位无效
吡咯
吡唑
恶唑
异恶唑
嘧啶
哌嗪
吲哚
苯并咪唑
• 案例
某医院有一箱磺胺嘧啶片，放在靠窗柜台上一年，其颜色 略微有些变黄，但此箱药品尚在有效期内。 问题： 1.质量合格的磺胺嘧啶是什么颜色和状态的物质？ 2.此箱药品能否给患者使用？应如何判断药品合格与否？ 3.磺胺嘧啶从结构上分析，稳定性如何？能否发生什么变化？ 4.磺胺嘧啶能否制备成注射液使用？ 5.磺胺嘧啶从结构上分析，有哪些鉴别方法？

是指与抗菌药物配伍使用时，所产生的治疗作用大于两个
药物分别给药的作用总和。
甲氧苄啶 TMP

对革兰氏阳性菌和阴 性菌均有广泛的抑制 作用，与磺胺类药物 合用可使其抗菌作用 增强数倍至数十倍， 甚至有杀菌作用。还 可增强多种抗生素的 抗菌作用。
为避免磺胺类药物对泌尿系统的 损害，应采取哪些措施？ • SD、SMZ在体内代谢产
－取代PABA位臵生成无功能的化合物 －阻碍二氢叶酸生物合成 －细菌生长受到阻碍
O 0.23nm O 0.67nm C N H H
0.24nm O R N S O 0.69nm N H H
PABA
磺胺类药物
知识链接
代 谢 拮 抗
• 设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似 程度的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基 本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成
学以致用
问答题
1.写出磺胺类抗菌药的基本结构；试简述磺胺类药物的构效关系。
第二章 合成抗感染药
第二节 喹诺酮类药物
第三节 其他类合成抗菌药
主要内容
掌握
诺氟沙星的化学结构、理化性质及用途。
学习要求 重点难点
合成抗感染药 熟悉
盐酸环丙沙星、左氧氟沙星、盐酸小 檗碱、甲硝唑的结构特点、理化性质 及临床用途。