4 第二章 合成的抗感染药

磺胺类药物构效关系
其他芳环或引入其他基团 活性降低或丧失
单取代活性增加 杂环取代更好
游离氨基或潜在的游离氨基 是活性关键
磺酰胺基与氨基必须在对位 邻位或间位无效
课堂活动
配制磺胺类药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、 放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注射液？
不能。因为磺胺类药物钠盐属于强碱弱酸盐，且磺 胺类药物的弱酸性小于碳酸的酸性，配制磺胺类药物钠盐 注射液的注射用水在煮沸、放冷数天后，会吸收空气中二 氧化碳形成碳酸，溶解磺胺类药物钠盐后会导致析出磺胺 类药物的沉淀。
SO2NH
N O
CH3
N SO2NH
N
磺胺类药物的理化性质
性状 磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几
乎无味；难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。 灼烧熔融变色
不同的磺胺类药物，以直火加热可熔融，呈现不同的颜色， 产生不同的分解产物。如磺胺显紫兰色，磺胺嘧啶显红棕色，磺胺 醋酰显棕色。
磺酰氨基的反应 本类药物分子结构中磺酰氨基上的氢原子比较活泼，
可被金属离子（如银、铜、钴等）取代，生成不同颜色的 金属盐。可利用此性质进行该类药物的鉴别反应。如与硫 酸铜作用生成不同颜色的铜盐沉淀：磺胺为绿蓝色-蓝色 沉淀，磺胺醋酰为蓝绿色沉淀，磺胺嘧啶可发生黄绿-青 绿-紫灰色沉淀反应。
苯环上的反应 本类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响，
具酸碱两性 磺胺类药物显酸碱两性（磺胺脒除外），碱性来源
于芳伯氨基，酸性来源于磺酰氨基，可溶于酸或碱（氢氧 化钠和碳酸钠）。但其弱酸性小于碳酸的酸性（磺胺类药 物的pKa一般为7～8，碳酸pKa为6.37），所以其钠盐注射 液与其它酸性注射液不能配伍使用。 芳伯氨基的反应
磺胺类药物一般含有游离的芳伯氨基可发生重氮化偶合反应。另由于芳伯氨基的存在会导致磺胺类药物易被 氧化变色。
稳定性：本品避光保存五年未变化，日光照射30天可 检出三种分解产物。
鉴 别：取本品少许置干燥试管中，加少许丙二酸与 醋酐，在80-90℃水浴中保温5-10分钟，显红 棕色，可用于本品与其他药物的区别。
作 用：本品为最早应用于临床的第三代喹诺酮类抗 菌药，临床用于敏感菌所致泌尿道、肠道、 妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。
百浪多息
Domagk发现百浪多息的红色染料可以使鼠、兔 不受链球菌和葡萄球菌的感染，后发现其具有药效作
用的是在体内发生了代谢的产物对氨基苯磺酰胺）。
磺胺类药物的发现，开创了药物体内代谢产物 作为先导化合物进行开发新药的先例，并形成了抗代 谢学说。
知识目标：
掌握
磺胺嘧啶、诺氟沙星、异烟肼的化学结构、理化性质及用途。 熟练应用该类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、 运输、贮存的相关问题。
甲氧苄胺嘧啶(TMP)为广谱抗菌增效剂。其作用机 制是通过可逆性地抑制二氢叶酸还原酶，影响细菌DNA、 RNA及蛋白质的合成。与磺胺类药物联合使用，可使细 菌叶酸代谢受到双重阻断，产生协同抗菌作用，抗菌药 效可增强数倍乃至数十倍，甚至有杀菌作用，故TMP又 称为磺胺增效剂。TMP与其它抗生素如庆大霉素、四环 素等合用也可增强其抗菌活性。
抗菌增效剂
抗菌增效剂是指与抗菌药配伍使用后，能通过不同的作 用机制增强抗菌药的抗菌活性。目前临床上使用的抗菌增效 剂不多，按增效机制不同可分为三类：
本身具有抗菌活性，与其它抗菌药合用可增强其它抗菌药的抗菌活 性，如甲氧苄胺嘧啶
本身不具有抗菌活性或抗菌活性很弱，与其它抗菌药合用可增强其 它抗菌药的抗菌活性，如棒酸
第四代目前主要有莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等
HH N
H
FO
F
COOH
N
N
OCH3
莫西沙星
HN
NH2 O
F
COOH
N
N
F
司帕沙星
结构特点
综合临床使用的四代喹诺酮类抗菌药的结构，归纳 其基本结构通式如下：
第三、四代喹 诺酮类抗菌药 6位为氟原子
R2 R3
X6 5
78
R4 R5
O
4位酮羰基
COOH
4 3
本身不具有抗菌活性，与其它抗菌药合用时通过影响其代谢可增强 其它抗菌药的抗菌活性，如丙磺舒
典型药物
甲氧苄胺嘧啶 Trimethoprim
CH3O CH3O
CH3O
CH2
N
N NH2
NH2
化学名：2，4-二氨基-5-[（3，4，5-三甲氧基苯基） 甲基]嘧啶，又名甲氧苄啶，简称TMP。
临床常用抗菌增效剂的作用特点
磺胺醋酰钠 Sulfacetamide Sodium
H2N
SO2NCOCH3
Na
简称SA-Na
性 质：本品易溶于水。其它性质同磺胺类药物理化 通性。
作 用：本品主要用于结膜炎、砂眼及其它眼部感 染，一般配制本品10%水溶液用作滴眼剂，所 以本品的原料药应严格控制质量，滴眼剂应 控制其pH值在7.8～9.0之间。
第二节 喹 诺 酮 类 抗 菌 药
结构类型、结构特点 和理化性质
典型药物
第一代主要有萘啶酸
O COOH
H3C N N C2H5
萘啶酸
பைடு நூலகம்
第二代主要有吡哌酸和西诺沙星
O
COOH N
HN
NNN
C2H5
吡哌酸
第三代主要有诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙
星、左氧氟沙星等
O
F
COOH
HN
N
N
C2H5
诺氟沙星
3位羧基
12
N
1位为取代的氮原子
R1
5、7、8位可有不同的取代基
理化性质
本类药物因含有羧基显酸性，在水中溶解度小， 但在强碱水溶液中有一定溶解度。 喹诺酮类抗菌药遇光照可分解，对病人产生光 毒性反应，应采取避光措施。 本类药物结构中3，4位为羧基和酮羰基，极易 和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不 仅降低了药物的抗菌活性，同时长时间使用也使 体内的金属离子流失。
喹诺酮类抗菌药应怎样口服？
分有析的：医因生在为给喹病诺人酮开类处抗方菌给药药含时有，羧特基别显注酸上性喹，诺对酮 胃类肠抗道菌有药刺应激在饭性后，服应用饭，后最服好用与。食但物由同于服其可3避，免4位对的胃羧肠 基道和的酮刺羰激基；极因而易病和人金在属服离药子时如与钙大、量镁食、物铁同、服锌，等虽形然成避 螯免合了物对，胃降肠低道的药刺物激的，抗但菌药活效性也，受所到以影这响类，药请物分不析宜原和因。 牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。但与食物同 服时应注意食物种类，最好服用食物15分钟以后再服。
磺胺嘧啶 Sulfadiazine
H2N
N SO2NH
N
化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺，简称SD。
性 质：本品遇光色渐变暗。其它性质同磺胺类药物 的理化通性。
磺胺嘧啶
作用：本品与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银，具 有抗菌作用和收敛作用，特别是对铜绿假单胞 菌有抑制作用，临床上用于治疗烧伤、烫伤创 面的抗感染。磺胺嘧啶的锌盐作用同其银盐。 本品的抗菌作用和疗效均较好，其优点为血中 浓度较高，血清蛋白结合率低，易通过血脑屏 障渗入脑脊液，为治疗和预防流行性脑膜炎的 首选药物。
熟悉
磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、盐酸环丙沙星、左氧氟沙星、对氨 基水杨酸钠、乙胺丁醇、利福平、两性霉素B、氟康唑、利巴 韦林、阿昔洛韦、盐酸小檗碱、甲硝唑、阿苯达唑、青蒿素 的结构特点、理化性质及临床用途。
重点
典型药物诺氟沙星、磺胺嘧啶、异烟肼、氟康唑、利巴韦林、 阿昔洛韦、甲硝唑、青蒿素、阿苯达唑的化学结构或结构特 点、理化性质及临床用途。
环丙沙星 Ciprofloxacin
O
F
COOH
HN
N
N
又名环丙氟哌酸 性 状: 本品性状、稳定性与诺氟沙星相似。但强
光照射12小时即可检出分解产物。
氧氟沙星 Ofloxacin
H3C N
O
F
COOH
N
N
O CH3
又名氟嗪酸。 稳定性：本品稳定性与诺氟
沙星相似。
作 用：本品临床上主要用于革兰氏阴性菌所致的呼吸 道、消化系统、生殖系统感染、尿路感染、口 腔感染等。但对革兰氏阳性菌的作用，氧氟沙星 显得比诺氟沙星稍强。综合喹诺酮类抗菌药各品 种的药理作用，口服以氧氟沙星为优。
维生素C注射液
5ml
10%葡萄糖液
500ml
i.v.
分析：分不析处合方理，，判磺断胺其是类否药合物理显并弱说明酸原性因，，且如其不合弱理酸需性小 于采碳取酸什的么措酸施性？，其钠盐的水溶液遇酸性药物会析出沉 淀；维生素C注射液显酸性，两种药液混合会发生沉淀， 所以应将上述两种注射液分别给药。
典型药物
物对 DNA旋转酶
的结合力增加 2～17倍，对细菌
R4
细胞壁的穿透性
增加 l～70倍
7位引入五元或六元杂环 可明显增加抗菌活性，其 中以哌嗪最佳
R2 X6 5
H2N
SO2NHR
由于磺胺类药物N1、N4上含有不同的取代基，所以 分类方法可有三种分别是：按N1、N4上的取代基的不同 分类，按作用时间长短分类，按作用部位分类。
按作用时间长短可分为： 长效磺胺如磺胺甲噁唑 H2N
中效磺胺如磺胺嘧啶
短效磺胺如磺胺
H2N
按作用部位可分为： 肠道磺胺如磺胺脒 眼部磺胺如磺胺醋酰等
磺胺类药物虽然易被氧化变色，但保存得好， 可贮存多年而不变质，如何保存？
根据影响药物氧化的环境因素，磺胺类药物易被氧化 变色，保存时应采取的措施是：应注意调节pH值，加抗氧 剂和金属离子络合剂，避光、密闭和阴凉处保存。
实例分析
下列处方是否合理？
某患者诊断为流行性脑膜炎，医生开据了下列处方：
10%磺胺嘧啶钠注射液2ml
第一节 磺胺类抗菌药及抗菌增效剂
基本结构通式 与类型
理化性质
典型药物
抗菌增效剂
简介
对氨基苯磺酰胺及其衍生物统称为磺胺类，磺 胺类药物是从发现、应用到作用机制的阐明时间短、 种类多的合成抗菌药，主要用于预防和治疗细菌感 染性疾病的化学治疗药物。
磺胺类药物的基本结构通式与类型
磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺，将磺 酰胺基的氮原子称为N1，芳伯氨基的氮原子称为N4。 磺胺类药物的结构通式为：
第二章 合成抗感染药
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脑膜炎球菌性脑膜炎是由脑膜炎球菌引起的 化脓性脑膜炎。主要临床表现为突起发热、头痛 、呕吐、皮肤有瘀斑、瘀点及颈项强直等脑膜刺 激征。感染亦可发生于上、下呼吸道，关节，心 包及眼等部位。本病遍见于世界各国，呈散发或 大、小流行，以儿童发病率为高。
感染性疾病是由病毒、细菌、衣原体、支原体、 真菌等病原微生物或寄生虫感染人体所引起的局部或 全身性疾病。在人的一生中会有多次患感染性疾病的 经历，感染性疾病发病率高、传播速度快、遍布临床 各科室、对人民健康及社会造成的危害极大。
左氧氟沙星 Levofloxacin
O
F
COOH
H3C N
N
N
O CH3
又名左旋氟嗪酸。 性 状：本品为氧氟沙星的左旋光学活性异构体，理
化性质与氧氟沙星相似，但其甲磺酸盐和盐 酸盐的水溶性更好。
喹诺酮类抗菌药的构效关系
6位引入氟原子比
6-氢的类似物活
性提高30倍。这
归因于6位氟原子 R3
的引入可以使药
在酸性条件下可发生卤代反应，如易起溴代反应，生成 白色或黄白色的溴化物沉淀。
N1、N4上取代基的反应 主要是N1上取代基的反应，取代基为含氮杂环的可
与生物碱沉淀剂反应生成沉淀，还可以发生溴代反应。
磺胺类药物理化性质
弱碱性 自动氧化
杂环取代基反应
重氮化-偶合反应
酸性，成钠盐 与金属离子反应，成铜盐
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole
H2N
SO2NH
N O
CH3
曾用名新诺明(sinomine)，简称SMZ。
性质：性质同磺胺类药物理化通性。
作用：本品的抗菌谱与磺胺嘧啶相似，临床主要用于治 疗尿路感染，外伤及呼吸道感染等。本品与甲氧 苄胺嘧啶合用其作用增强，为目前应用较广的磺 胺类药物，名称为复方新诺明，又名百炎净。
课堂活动
讨论：某个医院护士给病人静脉点滴三代喹诺酮类抗菌 药时用黑色纸包裹输液瓶，有必要吗？根据我们所学的知识， 对喹诺酮类抗菌药应采取哪些避光措施？
喹诺酮类抗菌药遇光照可分解，可对病人产生光毒性反 应，使用前后均应避光。但静脉点滴时由于时间短暂，没 有必要用黑色纸包裹输液瓶。应采取避光措施是：使用前 运输和贮存时要避光，病人用药后（特别是静脉点滴该类 药物后）要避免阳光暴晒。
典型药物
诺氟沙星 Norfloxacin
O
F
COOH
HN
N
N C2H5
化学名：1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。
性 状：本品为类白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦； 在空气中可吸收少量水分。在水中或乙醇中极微溶解 氯仿中微溶，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。