醛固酮拮抗剂在心衰中的应用PPT课件
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醛固酮通过与盐皮质激素受体结合而产生 作用。
醛固酮拮抗剂现有两个药物：螺内酯和伊 普利酮。
3醛固酮拮抗剂的药理学
螺内酯是一个化学结构与孕酮相似的非选择性醛固 酮拮抗剂，除有拮抗醛固酮的作用外，因为还可在 受体结合位点抑制双氢睾酮的作用以及可在外周血 中促进睾酮像雌二醇转化，故存在会引起男性乳腺 发育、性无能以及女性月经失调等副作用。
2012年欧洲心脏病学学会发表的更新指南又将醛固 酮拮抗剂治疗心力衰竭的适用人群扩展到纽约心脏
病协会心功能分级II级患者。
1 对醛固酮致病的认识
早在50年前，Luetscher 和 Johnson 就观察到在患者心力 衰竭患者的尿液中含有某种具有潴留钠离子特性的类固醇 激素。随后，Davis 等通过选择性的静脉血采样和液相色 谱法分析，确认此物质是心力衰竭是由肾上腺过度分泌的 激素，命名为醛固酮。
2 醛固酮的致病机制
2.1 水-钠潴留与促进心肌重塑作用
心力衰竭时RAAS系统激活，醛固酮合成和分泌增加且 与心力衰竭的严重程度成正比，短期内可以增加心排量 而起到代偿作用，但长期却会引起水-钠潴留、电解质 紊乱和心力衰竭加重。醛固酮可增加钾、镁排泄，加重 低钾、低镁血症，增加心力衰竭患者的室性心律失常和 猝死的危险。
慢性心力衰竭患者的基线血浆醛固酮水平与血镁水平呈显著负相关 关系。而低镁血症会导致冠状动脉痉挛而引起心肌缺血，此外，慢 性心力衰竭患者的内皮功能受损、心肌纤维化、交感神经活性增加、 副交感神经活性降低以及钾、镁的丢失使组织传导的不均一性增加， 这些均可诱发室性心律失常，从而增加心源性猝死危险。
3醛固酮拮抗剂的药理学
2 醛固酮的致病机制
2.2 醛固酮逃逸现象
ACEI已成为慢性心力衰竭治疗的基石，短期使用ACEI或血 管紧张素II受体拮抗剂（ARB）均可降低循环中的醛固酮 水平。但长期（3个月以上）使用ACEI后，循环醛固酮水 平却不能保持持续的降低而反有所增高，出现醛固酮逃逸 现象。这种现象不能用糜酶旁路来解释，且联合使用ACEI 和ARB也不能完全长期抑制醛固酮的产生.
慢性心力衰竭的有效治疗药物ຫໍສະໝຸດ Baidu
ESC、ACC/AHA及中国慢性心衰指南根据醛固酮受 体拮抗剂的循证证据，均对醛固酮受体拮抗剂在 心衰中的应用做出了建议。
人们对醛固酮致病作用已有50多年的历史，但相 关指南推荐使用醛固酮拮抗剂治疗纽约心脏病协 会心功能分级III~IV级、左心室射血分数≤35%的 重度心衰患者却仅有10年的时间。
注：糜酶旁路：长期应用ACEI时，由于AI 水平增高，人体可通过旁路（胰蛋白酶、组
织蛋白酶和糜蛋白酶等）合成AII，进而增加醛固酮的分泌。
2 醛固酮的致病机制
2.3致心肌缺血和心律失常作用
2.3.1醛固酮可因致心肌纤维化而损伤大动脉顺应性，致心肌肥厚 使冠状动脉储备能力下降；
2.3.2醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取而增强交感神经活性， 增加心率和心肌耗氧量。
1 对醛固酮致病的认识
新近进行的转基因小鼠模型试验证实，心脏特异 性的11β-羟基固醇2型脱氢酶的过度表达和盐皮 质激素受体的激活会导致心脏的向心性重塑、心 肌纤维化并诱发动物早期死亡，但给予醛固酮拮
抗剂治疗可使重塑得以改善、生存率亦得到提高。
2 醛固酮的致病机制
病理性醛固酮分泌增多对机体的损害是多方面的。 在心力衰竭患者中，醛固酮主要通过对心脏、血 管系统和肾脏的多效性作用促进重塑以及影响心 力衰竭的发生和发展。
2 醛固酮的致病机制
醛固酮在心力衰竭发生和发展中的多效性
心脏
血管系统
肾脏
心肌细胞肥厚
内皮细胞肥厚
间质纤维化
血管平滑肌细胞肥厚
冠状动脉粥样硬化 动脉粥样硬化
尿钠肽合成减少 一氧化氮的生物效应降低
去甲肾上腺素摄取减少 血管舒缩功能障碍
血小板聚集
水-钠潴留 钾、镁的丢失 肾小球硬化 肾小管间质纤维化 促进细胞凋亡和蛋白尿
4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据
治疗纽约心脏协会（New Yok Heatr Association，NYHA） 心功能分级III~IV级患者的研究。
1999年发表的RALES研究是历史上第一个考察在标准治疗 方法基础上加用醛固酮拮抗剂治疗严重心力衰竭患者疗效 的临床研究。入选1663例NYHA心功能分级III-IV、 LVEF≤35%的患者。平均随访24个月后，与单用标准疗法 相比，加用螺内酯治疗能降低31%的全因死亡率，同时降 低因心力衰竭的住院率、因心血管事件的住院率和心脏相 关死亡率，且使用β-受体阻滞剂治疗者仍可加用螺内酯 治疗而获益。平均每9个坚持加用螺内酯治疗2年的患者中 就有1人因此而获救。
3醛固酮拮抗剂的药理学
伊普利酮是一个选择性醛固酮拮抗剂。与螺内酯相 比，其对雄激素受体、糖皮质激素受体和孕酮受体 的亲和力弱100-1000倍。因此使用伊普利酮治疗不 会出现螺内酯样的抗雄激素副作用。
4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据
至今已有数个醛固酮拮抗剂进行过用于治疗 心力衰竭和左心室射血分数（left ventricular ejection， LVEF）下降患者的随机、对照研究。
醛固酮拮抗剂在心力衰竭 治疗中的应用
慢性心力衰竭的有效治疗药物
β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在 慢性心力衰竭治疗中的基石地位已无庸置疑。
然而，β受体阻滞剂和ACEI对肾素-血管紧张素-醛固 酮（RASS）系统的阻滞仍是不完全的。血管紧张素I 仍可经旁路降解为血管紧张素II，并使醛固酮水平增 高，对心衰产生不利的影响。因此，醛固酮受体拮抗 剂的使用应对心衰患者有所帮助。
以后研究发现，在心力衰竭患者中，尽管最大限度地阻断 了肾素-血管紧张素系统，但血清醛固酮水平仍然升高 （这就是所谓的“醛固酮逃逸”现象），其升高程度与疾 病的严重性和预测的死亡率相关。研究认为醛固酮是一个 可促进心室和血管重塑以及心力衰竭进展的强有力的介质。
1 对醛固酮致病的认识
醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其病理性增加 与肾上腺分泌增多、组织器官自分泌和肝脏清除 率下降等有关。在心力衰竭患者中，促进醛固酮 分泌的主要因素包括血管紧张素II、血清钾浓度 和促肾上腺皮质激素水平等，而醛固酮对心脏具 有促进心肌细胞肥大和间质纤维化的作用。
醛固酮拮抗剂现有两个药物：螺内酯和伊 普利酮。
3醛固酮拮抗剂的药理学
螺内酯是一个化学结构与孕酮相似的非选择性醛固 酮拮抗剂，除有拮抗醛固酮的作用外，因为还可在 受体结合位点抑制双氢睾酮的作用以及可在外周血 中促进睾酮像雌二醇转化，故存在会引起男性乳腺 发育、性无能以及女性月经失调等副作用。
2012年欧洲心脏病学学会发表的更新指南又将醛固 酮拮抗剂治疗心力衰竭的适用人群扩展到纽约心脏
病协会心功能分级II级患者。
1 对醛固酮致病的认识
早在50年前，Luetscher 和 Johnson 就观察到在患者心力 衰竭患者的尿液中含有某种具有潴留钠离子特性的类固醇 激素。随后，Davis 等通过选择性的静脉血采样和液相色 谱法分析，确认此物质是心力衰竭是由肾上腺过度分泌的 激素，命名为醛固酮。
2 醛固酮的致病机制
2.1 水-钠潴留与促进心肌重塑作用
心力衰竭时RAAS系统激活，醛固酮合成和分泌增加且 与心力衰竭的严重程度成正比，短期内可以增加心排量 而起到代偿作用，但长期却会引起水-钠潴留、电解质 紊乱和心力衰竭加重。醛固酮可增加钾、镁排泄，加重 低钾、低镁血症，增加心力衰竭患者的室性心律失常和 猝死的危险。
慢性心力衰竭患者的基线血浆醛固酮水平与血镁水平呈显著负相关 关系。而低镁血症会导致冠状动脉痉挛而引起心肌缺血，此外，慢 性心力衰竭患者的内皮功能受损、心肌纤维化、交感神经活性增加、 副交感神经活性降低以及钾、镁的丢失使组织传导的不均一性增加， 这些均可诱发室性心律失常，从而增加心源性猝死危险。
3醛固酮拮抗剂的药理学
2 醛固酮的致病机制
2.2 醛固酮逃逸现象
ACEI已成为慢性心力衰竭治疗的基石，短期使用ACEI或血 管紧张素II受体拮抗剂（ARB）均可降低循环中的醛固酮 水平。但长期（3个月以上）使用ACEI后，循环醛固酮水 平却不能保持持续的降低而反有所增高，出现醛固酮逃逸 现象。这种现象不能用糜酶旁路来解释，且联合使用ACEI 和ARB也不能完全长期抑制醛固酮的产生.
慢性心力衰竭的有效治疗药物ຫໍສະໝຸດ Baidu
ESC、ACC/AHA及中国慢性心衰指南根据醛固酮受 体拮抗剂的循证证据，均对醛固酮受体拮抗剂在 心衰中的应用做出了建议。
人们对醛固酮致病作用已有50多年的历史，但相 关指南推荐使用醛固酮拮抗剂治疗纽约心脏病协 会心功能分级III~IV级、左心室射血分数≤35%的 重度心衰患者却仅有10年的时间。
注：糜酶旁路：长期应用ACEI时，由于AI 水平增高，人体可通过旁路（胰蛋白酶、组
织蛋白酶和糜蛋白酶等）合成AII，进而增加醛固酮的分泌。
2 醛固酮的致病机制
2.3致心肌缺血和心律失常作用
2.3.1醛固酮可因致心肌纤维化而损伤大动脉顺应性，致心肌肥厚 使冠状动脉储备能力下降；
2.3.2醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取而增强交感神经活性， 增加心率和心肌耗氧量。
1 对醛固酮致病的认识
新近进行的转基因小鼠模型试验证实，心脏特异 性的11β-羟基固醇2型脱氢酶的过度表达和盐皮 质激素受体的激活会导致心脏的向心性重塑、心 肌纤维化并诱发动物早期死亡，但给予醛固酮拮
抗剂治疗可使重塑得以改善、生存率亦得到提高。
2 醛固酮的致病机制
病理性醛固酮分泌增多对机体的损害是多方面的。 在心力衰竭患者中，醛固酮主要通过对心脏、血 管系统和肾脏的多效性作用促进重塑以及影响心 力衰竭的发生和发展。
2 醛固酮的致病机制
醛固酮在心力衰竭发生和发展中的多效性
心脏
血管系统
肾脏
心肌细胞肥厚
内皮细胞肥厚
间质纤维化
血管平滑肌细胞肥厚
冠状动脉粥样硬化 动脉粥样硬化
尿钠肽合成减少 一氧化氮的生物效应降低
去甲肾上腺素摄取减少 血管舒缩功能障碍
血小板聚集
水-钠潴留 钾、镁的丢失 肾小球硬化 肾小管间质纤维化 促进细胞凋亡和蛋白尿
4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据
治疗纽约心脏协会（New Yok Heatr Association，NYHA） 心功能分级III~IV级患者的研究。
1999年发表的RALES研究是历史上第一个考察在标准治疗 方法基础上加用醛固酮拮抗剂治疗严重心力衰竭患者疗效 的临床研究。入选1663例NYHA心功能分级III-IV、 LVEF≤35%的患者。平均随访24个月后，与单用标准疗法 相比，加用螺内酯治疗能降低31%的全因死亡率，同时降 低因心力衰竭的住院率、因心血管事件的住院率和心脏相 关死亡率，且使用β-受体阻滞剂治疗者仍可加用螺内酯 治疗而获益。平均每9个坚持加用螺内酯治疗2年的患者中 就有1人因此而获救。
3醛固酮拮抗剂的药理学
伊普利酮是一个选择性醛固酮拮抗剂。与螺内酯相 比，其对雄激素受体、糖皮质激素受体和孕酮受体 的亲和力弱100-1000倍。因此使用伊普利酮治疗不 会出现螺内酯样的抗雄激素副作用。
4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据
至今已有数个醛固酮拮抗剂进行过用于治疗 心力衰竭和左心室射血分数（left ventricular ejection， LVEF）下降患者的随机、对照研究。
醛固酮拮抗剂在心力衰竭 治疗中的应用
慢性心力衰竭的有效治疗药物
β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在 慢性心力衰竭治疗中的基石地位已无庸置疑。
然而，β受体阻滞剂和ACEI对肾素-血管紧张素-醛固 酮（RASS）系统的阻滞仍是不完全的。血管紧张素I 仍可经旁路降解为血管紧张素II，并使醛固酮水平增 高，对心衰产生不利的影响。因此，醛固酮受体拮抗 剂的使用应对心衰患者有所帮助。
以后研究发现，在心力衰竭患者中，尽管最大限度地阻断 了肾素-血管紧张素系统，但血清醛固酮水平仍然升高 （这就是所谓的“醛固酮逃逸”现象），其升高程度与疾 病的严重性和预测的死亡率相关。研究认为醛固酮是一个 可促进心室和血管重塑以及心力衰竭进展的强有力的介质。
1 对醛固酮致病的认识
醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其病理性增加 与肾上腺分泌增多、组织器官自分泌和肝脏清除 率下降等有关。在心力衰竭患者中，促进醛固酮 分泌的主要因素包括血管紧张素II、血清钾浓度 和促肾上腺皮质激素水平等，而醛固酮对心脏具 有促进心肌细胞肥大和间质纤维化的作用。