女性复发性自然流产的相关因素及治疗进展

女性复发性自然流产的相关因素及治疗进展修 霞,陶华娟,齐 峰,王 敏 (潍坊市妇幼保健院,山东 261011)

中图分类号:R714 21 文献标识码:A 文章编号:1006-9534(2008)01-0125-02

关于人类生殖的机制非常复杂,尤其是免疫因素的作用。临床上有10%到15%的妊娠出现自然流产[1]。复发性自然流产(RSA)是指孕20周前发生妊娠丢失连续3次或3次以上者。在生育年龄的妇女中发生率为1%到2%[2,3]。

1.复发性自然流产(RSA)的病因

孕早期因染色体异常出现自然流产者占所有自然流产的50%至60%[4],包括染色体数量异常,易位和嵌插[5]。曾有建议用精液质量评估来查找RSA的原因[6]。子宫发育畸形和宫颈机能不全的孕妇容易并发流产和早产,占R S A病例的15%~27%[5-7]。

激素水平的改变是R S A的病因之一。低水平的孕酮使子宫内膜成熟不足从而影响卵子的发育和着床。在不明病因的RSA病例中,免疫因素占80%以上[8]。抗磷脂抗体与R S A发病关系的发现为预防该病发生迈出了重要一步。

据估计,在不明原因的RSA病人中,同种免疫因素占40%~60%[9]。最初的表现就是母体对外源性胚胎产生免疫反应。当抑制细胞数量降低,而能够攻击胚胎的自然杀伤细胞(NK)活性增加时,早期流产的几率随之增加[10]。理论上的治疗方案就是应用性伴侣或供体的淋巴细胞来抑制NK 细胞的活性,使胚胎的发育成为可能[11]。

其他因素,例如年龄和以往流产次数也被怀疑与R S A 发病有关。但在不明原因的R S A妇女中,免疫因素最为常见[12]。

尽管这种理论有一定的可行性,但是目前发现经过正规治疗的一部分女性仍然发生习惯性流产。因此推测可能存在其它一些更为复杂的因素,也可能是多种因素联合作用导致了不良后果。

2.对RS A患者的病因检测

(1)基因检查进行夫妇双方染色体核型分析。

(2)激素检测通过测定月经前3到5天血清孕酮或/和子宫内膜组织检查。对于病因已明确的患者(例如,未发现有自身免疫因素的)建议她们怀孕,并推荐她们使用天然孕酮(从月经周期的第二阶段开始每天100m g)。当确定为怀孕时,剂量应当加倍,并且一直持续到怀孕的第16周。

(3)通过测定血清促甲状腺素(T S H)和游离甲状腺素(FT4)的水平来评估甲状腺的功能。如果诊断为甲低或甲亢,则分别应用甲状腺素替代疗法或抗甲状腺药物治疗。

(4)糖尿病的诊断,通过测定血糖含量和糖耐量试验。确诊后可通过调节饮食或必要时应用胰岛素治疗。

(5)通过培养支原体和淋球菌,或者通过免疫荧光和/或免疫酶学研究来确定是否有母体感染(如梅毒、弓形虫)。当确定为感染时,可应用广谱抗菌药或抗寄生虫药治疗。

(6)子宫发育畸形可通过妇科查体和/或超声和/或子宫诊断。可能时,同时行必要的外科手术纠正。

(7)自身免疫因素可应用EL IS A(酶联免疫吸附分析)来检测抗磷脂抗体(aCL)IgG和Ig M的活性。用白陶土凝固时间(K CT)和/或罗素毒时间 1.2(稀释到50%)来检测狼疮抗凝物(LA C)的活性。

3.R S A患者的免疫治疗

应用免疫荧光法来检测抗核抗体和抗DNA抗体。应用阿司匹林和低分子肝素作为基础治疗。通过亚淋巴细胞毒性交叉实验,如女性血清与男性淋巴细胞交叉实验阴性时可证实同种免疫因素的存在。在免疫治疗之前,夫妇双方均行乙肝、丙肝病毒、H I V抗体、梅毒螺旋体及查格斯病的监测。如果诊断成立,即行免疫疗法:将男性淋巴细胞以80106/m l的浓度注入女性皮内,两次注射时间间隔4~6个周,重复进行交叉实验。局部有反应的女性接受两次强化免疫疗法,再进行一次新的交叉实验进行评估。对伴侣的淋巴细胞不产生免疫反应(即交叉实验阴性)的女性或两次强化注射均未出现局部反应的女性,可同时用无亲属关系的供体及伴侣的淋巴细胞进行两次免疫治疗。在交叉实验阴性以后,可建议病人怀孕。

4.R S A患者的其他综合治疗

免疫因素是最常见的原因,它对于女性生殖健康非常重要。当单一同种免疫因素或激素或解剖因素联合存在时,妊娠结局会更好。所有被建议怀孕的女性可以尝试接受少量天然孕酮治疗。因此,所有确诊为激素异常的女性可以治愈,在同种免疫+激素因素的群体中,能够产生更好的结果。

同样要考虑解剖因素。由解剖结构异常引起的R S A在文献中仍然存在争议[5-7]。然而,如确诊为子宫隔膜,息肉,肌瘤或宫颈机能不全时,要给予相应的治疗,可能对妊娠结局有利,这和其他专家报道结果相一致[13-14]。

另一方面,如存在同种免疫+自身免疫因素,非免疫因素和其他因素(基因,多联合因素,及不确定因素)的女性,妊娠结局较差。

目前的研究已经证实抗磷脂抗体和RSA之间存在一定关系[15]。另外已有报道阿司匹林和肝素的联合应用可有效地降低54%的流产率[10-12]。研究发现与自身免疫因素有关的妊娠结局与其它文献报道结果一致,约50%以上的女性能够正常分娩[16]。

我们认为,同种免疫因素是引起R S A的一个主要因素,它常被描述为!原因不明∀,这与其他研究相一致。显然,当免疫因素和其他因素同时存在时,危险性增加,需要增加新的治疗。同种免疫和自身免疫因素联合,非免疫因素和其他因素的分类对妊娠结局无影响。!其他∀因素很复杂,因为它包括未确定因素,几个因素联合或基因因素。这一组女性没

措施及基因治疗在我们国家的不可行性,因此,其复杂性决定了其不良妊娠结局。

5.结论

年龄超过40岁,免疫因素(尤其是自身免疫因素)和两个或两个以上其它因素并存会造成不良妊娠结局。

参考文献

[1]Z i na m an M J,et a.l E sti m ates of hum an fertilit y and p regnancy loss

[J].Fertil S teri,l1996,65(3):503-9.

[2]Cou la m CB.Unexp l ai n ed recurren t p regnancy l oss:ep il ogue[J].C li n

ObstetGyn eco,l1986,29(4):999-1004.

[3]Regan CL,et a.l Redu ced fet al expos u re to asp i ri n us i ng a n ovel con

troll ed-release preparati on i n nor motens i ve and hyperten si ve preg n anci es[J].Br J Obs t et Gynaeco,l1998,105(7):732-8.

[4]Bou e J,B ou A,Laz ar P.Retros p ecti ve and p rospecti ve ep i d e m i o l og i ca l

st ud ies of1500karyotyped s pon taneou s human aborti ons[J].Teratol ogy,1975,12(1):11-26.

[5]H arger J H,A rcher DF,M archese SG,M uracca-C le m ens M,Garver

KL.Eti ology of recu rrent p regn ancy l osses and outcom e of s ub s equ ent pregnancies[J].ObstetGyn eco,l1983,62(5):574-81.

[6]Rob i nson W P,et a.l Ske w ed X i nacti vati on and recurrent spontan eous

aborti on[J].Se m i n Rep rod M ed,2001,19(2):175-81.

[7]Stray-Pedersen B,Stray-Ped ers en S.E tiol ogi c f actors and subse

quent rep roductive perf or m ance i n195coup l es w it h a p ri or h i story of

h ab i tual ab ortion[J].Am J ObstetGyneco,l1984,148(2):140-6.

[8]M cIn t yre J A,C ou l a m CB,Fau l k W P.R ecurren t spontaneous abortion

[J].Am J Reprod I mm uno,l1989,21(3-4):100-4.[9]Ober C,K arri son T,Ode m RR,et a.l M ononu clear-cell i m m un i sation

in p reventi on of recu rren tm iscarriages a rando m ised tri al[J].Lancet, 1999,354(9176):365-9.

[10]Kw ak J Y,G il man-S ach s A,M orettiM,B ea m an KD,Beer AE.N at

u ral k iller cell cyt otox i cit y and paternal l ymphocyte i m mun iz ati on i n wo m en w it h recu rren t s pon taneou s abortions[J].A m J Reprod I mm u no,l1998,40(5):352-8.

[11]M o w bray J F,G i bb i ngs C,L i ddell H,Regi na l d P W,Under w ood J L,

B eard R W.Controll ed trialof treat m ent of recu rrent s pon taneou s abor

ti on by i m m un i sati on w it h pat ernal cells[J].Lan cet,1985,1(8435): 941.

[12]Co w chock FS,Sm it h J B.Pred ictors f or li ve b irth after un exp l ai n ed

s pontaneous aborti on s:correl ations bet w een i m m unol ogic t est results, obstetri c h ist ories,and outco m e of next p regnancy w it hou t treat m ent [J].Am J Ob stet Gyneco,l1992,167(5):1208-12.

[13]Knudsen UB,H ansen V,Juu lS,S ech er NJ.Prognos i s of a ne w preg

nancy f o ll o w i ng p rev i ous spontaneous aborti on s[J].Eu r J Obstet Gy n ecol Reprod B i o,1991,39(1):31-6.

[14]Bussen S,S i atterli n M,S teck T.E ndocri ne abnor m aliti es du ri ng t h e

follicu l ar phase i n w o m en w ith recurrent spontaneous aborti on[J].

H um R eprod,1999,14(1):18-20.

[15]Dud ley DJ,Branch D W.Ne w app roaches to rec u rrent pregnancy l os s

[J].C li n ObstetGyneco,l1989,32(3):520-32.

[16]Em ps on M,Lass ere M,C raig J C,Scott J R.Recurrent pregnancy loss

w it h anti phospholi p i d an ti body:a syst e m ati c revie w of t herap euti c tri al s[J].ObstetGyn eco,l2002,99(1):135-44.

收稿日期:2007-06-12

E

E

E

E