OOS 调查20110726

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对于OOS调查的评论
• 在现场检查，检察官、化学家会要求审查： • 公司的OOS SOP文件 • 请将这重要的SOP翻译成英文。 • 应包括一个涵盖OOS调查各阶段的流程图 • 关于进行的OOS调查的汇总 • 多少？是哪些产品或组分？ • 发生OOS结果占检测总数的百分比？ • 扩展到实验室外调查的OOS有多少？（i.e.不是实验室的错误） • OOS调查报告的例子：原料，APIs，药物成品等。 • 检察官需要对OOS是否正确开展调查做一个判断。
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不合格(OOS)检测结果的调查
药源药物化学 2011年8月
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OOS: 背景信息
在1990年代初期的美国：一个药品制造商不停的复测产品直到符合放行标准， 然后放行 检测记录 不合格 不合格 不合格 合格，通过 COA 是采用复测合格那批检测结果批次放行的
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复检
•
如果在识别了实验室错误的情况下，复测的结果将可 以有效地代替原始的检验结果
• 所有的原始记录仍需要保存
• 如果没有鉴别是实验室错误，则不能为了使产品通过
检验而使最初的OOS结果失效
• 所有的检测结果必须报告并使用所有数据对批放行做评估
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阶段 II: 全面调查 (QA 参与)
• 实验室的调查并不表明是实验室错误时：我们则假设检测
结果是有效的
• 全面的调查必须展开： • 按照事先写好的程序 • 由质量部门进行调查，所有相关部门参与
•
目地是找到根本原因（根本原因分析）
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重要：分析人员必须保留 测试样品制备，稀溶液和标准品溶液。 重要： 测试样品制备，稀溶液和标准品溶液。
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阶段 I: 实验室的调查
• 负责人的职责 • 客观及时的进行评估 • 与分析人员讨论分析方法，确认分析人员对该方法的了解。 • 检查原始数据，包括图谱和光谱， • 检查计算的正确性。 • 确认仪器的正常运行 • 确定使用了合适的标准品，试剂，溶液和溶剂。 • 确定分析方法已经验证并达到预期的效果 • 完整地记录和保存实验室的评估过程
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可能的实验室问题的清单
• 正确的方法吗？ • 分析人员的得到方法的培训？ • 仪器的校准/系统适应性的建立？ • 标准品是否适合？ • 称量和稀释是否操作准确 • 溶液是否在可接受的时限内分析的 • 计算是否准确和经过复核？ • 色谱图质量是否可以接受？ • 色谱图中有无干扰？ • 标准溶液是否周期性进针？ • 一般，RS运行一次，可以进5-
模板 • 如果愿意，一个公司可以用不同的方法解决GMP的问 题 • 但是，不同的方法必须遵循 GMPs才是有效的 • 因此，最好还是密切遵循 FDA的指南
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OOS调查的目的
• 确保药品的生产和检测是遵循 GMPs。 • 确保实验室的检测结果是有效的（科学合理的） • 确定导致检测结果有问题的原因，是否是： • 实验室（QC）的错误 • 生产的错误
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阶段 II: 全面调查
• 生产过程审核 • 必须全面审核生产工艺过程的记录和文件 • 全面的OOS调查记录必须 包括： • 对调查的原因的清晰的陈述 • 对可能导致问题的生产工艺步骤的概述 • 文件的审核结果，包括实际或可能的原因的结论 • 回顾以往的任何类似的问题（例如，批记录的追溯审查） • 纠正措施的描述
门决定是否放行此批次
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结果平均法：举例
– 一种药品的含量规定范围是标示值的90.0%-110.0% • 最初的OOS的结果是89.0%，两次的复测结果分别是90.0%和 91.0%，平均值是90.0%，并趋向确认最初检测是有效的。
– 问题：整体结果可接受吗？可能存在的问题在哪？
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OOS指南范围
• 覆盖了QC实验室检测的 • 活性药物成分（APIs） • 赋形剂和成品剂型的其他组成成分。 • 中控物料 • 药品 •
不包括 生物测定，如体内测定和免疫测定（为什么？）
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FDA OOS指南范围
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OOS调查阶段
• 第二阶段：全面的OOS调查 • 质量部门（QA）将正式参与 • 审核批生产记录 • 可能会复测或重新取样，但只能在一个确定好的方案或计划的情况 下进行 • 第三阶段：调查结论
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对于OOS调查的评论（继续）
• 我强烈建议也对OOT做调查。 • 这表明对品质的高度承诺。 • 如果只有少量的OOS，OOT调查能表明程序正在正确的执行。
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重要性
• 确保化学师、分析员经过良好的OOS程序的培训，他们将
10个样品。 • 玻璃器皿是干净的吗？是否A级标 准？ • 其他
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阶段 I: 实验室的调查
• 分析人员的职责
• 分析员有最高的责任，通常他/她首先遇到OOS的发生。 • 分析员需要经过良好的培训，并有执行高质量工作的资质，避免虚
假的OOS结果。
• 分析员必须意识到向负责人OOS结果的程序。 •
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FDA指南文件
• OOS是FDA的指南文件，不是要求 的指南文件， 是 的指南文件 • 指南文件不同于 指南文件不同于 不同于： • FDA法律 • FDA条例
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FDA指南文件
• 指南代表了FDA的对一个主题的当前意见。 • 指南文件为开展这个讨论的主题，提供了一个GMP的
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阶段 I: 如果是实验室的错误
• 这意味着实验室中存在一些问题 • 通常，这应导致偏差调查
• 确定根本原因 • 基于根本原因，制定一个纠正及预防措施 （CAPA） • CAPA可能包括（根据根本原因）
• 变更记录或SOP • 需要变更控制 • 实验室工作人员的再培训 • 培训需要有培训记录 • 变更检验记录 • 内容更清晰 • 添加信息 • 需要变更控制
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阶段 I: 实验室的调查
• 实验室调查指南的总结 • 实验室错误应该相对较少。 • 如果实验室错误发生了，则应采取合理的步骤改正并做好记录。 • 培训 • 仪器维修和保养 • 其他 • 如果有明显的证据证明存在实验室错误，实验室结果应宣布无效
（结果可以会被忽略或舍弃） • 当证据不确凿时，必须进行全面的调查（第二阶段）。
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复检和重新取样
• 复检：对于相同批次的均匀物料的同一个样品进行检测（例如， 原
使用样品的重新称量） • 复检是需事先经过质量部门批准的。 • 复检可能通过第二个分析员检测（不同于最初的分析员） • 复检可能会在另一个仪器上检测 • 应该有一个复测次数限制（不是“检测直到合格） • SOP中应该包括复测的次数限制，应该包括什么情况下停止复测而 使产品进行评估。
阶段I: 实验室错误? 是 或 否
• 目的：确定检测结果是否: • 清楚显现实验室错误（检测结果无效）
• • • •
称重 稀释 污染 其他
或
• 显然是有效的检测结果，因此是生产的错误
• 但是，有时没有明确的结论。。。
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阶段 I: 实验室的调查
关于OOS的小测试： 1. 在得到不合格检测结果之后，一个样品能复测多少次？ 2. 化学师/分析员没有通知管理层能否决定重新进样HPLC 分析样品？ 3. 举一些明显实验室错误的例子，除了前一页中提到的3 种情况。
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阶段 I: 实验室的调查（总体）
• 调查必须 • 彻底 • 及时 • 公正 • 记录完整 • 科学合理
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阶段 I: 实验室的调查(细节)
• 对实验室的数据准确度的初步分析 • 保留所有样品，检测溶液，稀释溶液，直到结果放行。 • 分析人员和负责人均应参与到实验室调查中。 • 这样可以有效的发现可能存在的错误来源。
• 最初的OOS的结果是80.0%，两次的复测结果分别是85.0%和
105.0% 105.0%，平均值仍是90.0% 90.0%
– 问题：整体结果可接受吗？可能存在的问题在哪？
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统计溢出值检测
– 一般，不使用溢出值检测拒绝OOS数据（例如迪克森测试） – 实验室必须提供所有的数据给QA进行评估。
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检测结果报告：平均法
– 平均结果：在最初的检测和OOS调查的过程中，检验数据平均法的
使用有时得当有时不得当。
是适用的
– 一般，在HPLC含量检测中，同一份样品配制重复进样的平均结果
例如，含量的结果是峰面积（1）和峰面积（2）的平均值，这是 一次检测和一个结果。 – 测量旋光度（或pH），经常涉及到2个或3个读数的平均：这是一次 检测和一个结果，是适用的。
• 适用于所有实验室检测结果中超出规定标准的情况。
• OOS原则也适用于OOT(超趋势) 的检测结果
• 一个好的GMP对于关键数据（如检测数据）进行趋势分析，建立
OOT的限度。 • 指南论述： • 如何进行OOS的结果调查 • 实验室人员的职责 • 实验室的阶段调查 • 额外检测（什么时候停止） • 调查扩展到实验室外 • 最终结果的评估
•
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不适当的结果平均法
– 在OOS调查中，原始检验结果（造成OOS）与额外的
复测或重新取样的结果平均是不适用的
结果
• 如果只报告平均结果，这样隐藏了OOS的结果
• 这使得一个不合格的结果和合格的结果的平均值得到一个合格
– 实验室必须报告所有的检测及评估结果，质量控制部
然而，产品不是真正的符合标准。 是人为地检测使产品合格的
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OOS: 背景信息
• 法院案例：US vs. Barr Pharma (Barr 决定） • 结果，在1998年FDA发布了关于OOS的指南草案 • 最终指南在2006年10月发布。 • http://www.fda.gov/cder/guidance/3634fnl.htm
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阶段 I: 实验室的调查
• 实验室调查的方法 • 溶液重新进样，确定是否是仪器故障 • 检测稀释液，确定是否是存在称量/稀释错误
• 峰面积比=稀释比例
• 如果是用萃取液，再萃取现有的溶液，确定是否萃取完全。
• 从历史数据看，是否结果遵循一个趋势
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失败的结果报告给经理。
• 如果分析人员不去报告OOS 结果, 将使OOS程序的目的无法达到 • 化学师、分析员与负责人、经理之间需要建立信任
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OOS调查的三个阶段
• 第一阶段：实验室的调查 • 确定是否是实验室的错误 • 同时涉及分析员和实验室负责人 • 如果发现实验室错误，调查可能会结束。 • 如果不是实验室的错误，将扩展到第二阶段的调查。
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阶段 II: 全面调查 : 重新取样
•
重新取样：检测的样品来自：
1. 2.
来自其他件原始样品 从该批产品中重新抽取样品 最初样品的配制不得当 该批次样品本身不均匀 最初的取样方法不适合
–wenku.baidu.com
• • •
用此方法可以得出结论，例如：
–
只有在复测不能给出结论的情况下，考虑重新取样 检测。
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