第二十九章作用于血液及造血系统的药物

第二十九章作用于血液及造血系统的药物【教学要求】1熟悉促凝药与抗凝药物的作用原理、用途和主要不良反应；2了解抗贫血药的作用原理。

【课时安排】总学时：3小时【教学内容】第一节抗凝血药一、凝血酶间接抑制药肝素heparin肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，带大量的负电荷，呈强酸性。

平均分子量为12kD药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏（一）药理作用1. 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等2. 高浓度增强肝素辅助因子II(HCII)的抗凝作用HCII：灭活IIa，还可抑制V, VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和释放3. 促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和内源性组织因子通路抑制物(TFPI)而产生抗血栓作用t-PA：可激活纤溶系统TFPI：目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质4. 降血脂作用（二）体内过程1．给药途径：静脉给药2．血浆蛋白结合率：80％3．分布容积：0.05 – 0.07L/kg4．代谢：肝脏，经肝素酶分解5．t1/2：个体差异大，因剂量而异6．排泄：肾（三）临床应用1. 血栓栓塞性疾病：肺栓塞、脑栓塞2. 弥散性血管内凝血(DIC)DIC 早期：凝血期，血管内广泛凝血晚期：出血期，因凝血期消耗大量血小板、凝血因子所致。

3.心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝（四）不良反应1. 出血轻度：停药即可重度：：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白2. 血小板减少症(5-6%；与免疫反应有关)3. 其他（如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮疹和发热等）（五）药物相互作用不能与碱性药物合用低分子量肝素(Low molacular weight heparin, LMWH)分子量： < 7 kD来源：普通肝素分离或降解后分离得到特点（与普通肝素相比）：1. 出血危险减少对抗Xa/IIa活性比值增强2. 不易引起血小板减少对PF4的抑制作用减少（一）药理作用强大而持久的抗血栓作用体内过程1．给药途径：皮下注射2．达峰时间：3h临床应用1. 深部静脉血栓2. 血液透析时抗凝不良反应出血；偶见血小板减少常用品种：依诺肝素、替地肝素、达特肝素等。

二、凝血酶直接抑制药基因重组水蛭素rDNA-hirudin是水蛭的有效成分水蛭素经由基因重组技术制成（一）、药理作用1.抗凝：抑制凝血酶的水解作用（纤维蛋白、血纤肽和纤维蛋白原的降解）2.抗血栓：抑制V. VIII. XII和凝血酶诱导的血小板聚集优点（与肝素比较）；1. 抗凝作用不需ATIII存在2. 仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚3. 抗血栓作用强而持久对与纤维蛋白结合的凝血酶亦有抑制（二）、体内过程1．给药途径：静脉注射2．代谢：较少3．t1/2：1h4．排泄：肾(90-95%原型)（三）、临床应用1. 血管成形术后再狭窄，不稳定型心绞痛，急性心梗后的溶栓2. 防治弥散性血管内凝血，血透中血栓形成三、香豆素（维生素K拮抗药）背景：1820年发现圭亚那黑香豆中有此类物质。

有新刈草香味、巧克力香味。

其抗凝作用主要是从牛吃了腐败的苜蓿后出血死亡的事件中得到启发。

最初得到的是双香豆素，曾用来作用出血性毒鼠药。

华法林warfarin（一）药理作用体内抗凝作用，无体外抗凝作用机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II, VII, IX, X活化过程中所需维生素K氧化还原酶（二）、体内过程1．给药途径：口服且吸收完全2．血浆蛋白结合率：99％3．达峰时间：0.5-4h4．代谢：肝脏5．t1/2：42-54h6．排泄：肾（三）、临床应用1. 心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术2. 防止髋关节手术静脉血栓3. 预防复发性血栓栓塞（四）、不良反应出血严重时应停药，并给予维生素K（五）、药物相互作用1. 体内维生素K含量降低，本药作用增强2. 血小板抑制药可与本类药发生协同作用3. 水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度）4. 水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药作用增强（抑制肝药酶）5. 苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）第二节抗血小板药 Antiplatelet Drugs一、抑制血小板代谢酶的药物（一）环氧化酶抑制药阿司匹林 aspirim1．药理作用抑制血小板功能（抑制参与血栓素A2(TXA2)的生成过程中环氧化酶）2．临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）（二）前列腺素类依前列醇 epoprostanol, PGI2人工合成的前列腺素类，活性最强的血小板聚集抑制药1．药理作用(1). 强大的抗血小板聚集作用(抑制参与cAMP生成的环腺苷酸酶)(2). 松弛平滑肌扩张肾血管和支气管2．体内过程(1) 给药途径静脉给药(2) t1/2 3min3．临床应用(1). 体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向(2). 肺动脉高压和呼吸困难综合征4.不良反应(1). 血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等(2). 胃肠道反应（三）磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫（潘生丁）dipyridamole1.药理作用抑制血小板聚集(磷酸二酯酶抑制药；增强内源性PGI2活性；增强腺苷活性) 机制：1. 增加血小板内cAMP浓度2. 增加PGI2活性3. 抑制腺苷再摄取4. 轻度抑制血小板环氧化酶2.体内过程(1)给药途径：口服但吸收缓慢(2)血浆蛋白结合率：91-99％(3)生物利用度：27-59％(4)达峰时间：1-3h(5)代谢：肝脏(6)t1/2 ：10-12h(7)排泄：胆汁3．临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用4．不良反应(1) 胃肠道反应(2) 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等(3) 诱发心绞痛二、特异性抑制ADP活化血小板的药物噻氯匹定 ticlopidine（一）药理作用抗血小板聚集作用机制：1. 抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体(GPIIb/IIIa)上纤维蛋白原结合位的暴露2. 抑制ADP诱导的?颗粒分泌3．拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制（二）体内过程1．给药途径：口服2．t1/2：8-12h3．排泄：肾（三）临床应用血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病（四）不良反应1. 中性粒细胞减少（2.4％）（用药3个月内定期检查血象）2. 腹泻(20%)2. 轻度出血、皮疹、肝毒性三、血小板GPIIb/IIIa受体阻断药阿昔单抗abciximab药理作用抗血小板聚集（血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体）机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸多肽（RGD)药理作用抗血小板聚集机制：抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合第三节纤维蛋白溶解药 Fibrinolysin一、纤溶酶原激活药链激酶 streptokinase天然的溶栓药，为一种非酶性单链蛋白，现用为基因工程技术制成重组链激酶（一）药理作用溶栓（间接激活纤溶酶）（二）体内过程1．给药途径：静脉给药2．t1/2：23min（三）临床应用血栓栓塞性疾病急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等（四）不良反应1. 出血2. 过敏反应尿激酶 Urokinase由人尿或肾细胞培养液提取的天然溶栓药。

中国古代及现代民间用童子尿治疗内伤所致瘀血。

其有效成份即为尿激酶。

（一）药理作用溶栓（直接激活纤溶酶原）（二）体内过程1．给药途径静脉给药2．t1/2 16min（三）临床应用血栓栓塞性疾病（四）不良反应出血但较链激酶轻，无过敏反应茴香酰化纤溶酶原－链激酶激活剂复合物Anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex, APSAC（一）药理作用溶解血栓（激活血栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原）（二）体内过程1．给药途径：一次静脉注射2．t1/2：90-105min（三）临床应用血栓栓塞性疾病（四）不良反应过敏反应；出血性脑卒中组织型纤溶酶原激活药Tissure type plasminogen activator, t-PA（一）药理作用血栓溶解（选择性纤维蛋白溶栓药，裂解纤溶酶原精氨酸－缬氨酸处肽键）（二）体内过程1．给药途径：静脉给药2．t1/2：5-10min（三）临床应用血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）（四）不良反应出血；过敏反应；低血压第三代溶栓药利用基因重组技术，改良天然溶栓药，使之溶栓选择性提高，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应二、去纤维蛋白药安克洛酶 ancrod马来西亚蛇毒中提取的蛋白水解酶（一）药理作用血栓溶解（酶解血浆中纤维蛋白原；促进血管内皮释放组织型纤溶酶原激活物）（二）临床应用防治血栓栓塞性疾病（三）不良反应出血但较少；有弱抗原性；孕妇禁用第四节促凝血药 Coagulant一、促进凝血因子活性的凝血药维生素K vitamin K（一）药理作用活化凝血因子II, VII, IX, X前体的羧化酶的辅酶（二）临床应用用于维生素K缺乏引起的出血1.低凝血酶原血症(吸收和利用障碍)。

如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者2. 长期口服广谱抗生素、新生儿出血3. 口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血（三）不良反应1. 局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等（静注过快）2. 溶血和高铁血红蛋白症二、抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸 tranexamic acid（一）药理作用凝血（竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合（结构类似赖氨酸））（二）体内过程1．给药途径：口服但吸收缓慢而不完全2．生物利用度：30-50％3．达峰时间：2-5h4．代谢：肝脏5．t1/2：1-3h6．排泄：肾（二）临床应用1. 纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血2. 一般慢性渗血（三）不良反应1. 胃肠道反应2. 血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓3. 视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压氨甲苯酸Aminomethylbenzoic acid* 抗纤溶，但抗纤溶活性低于氨甲环酸* 临床应用同氨甲环酸* 不良反应较轻三、其它促凝血药酚璜乙胺（止血敏）：收缩毛细血管，减少毛细血管脆性二乙酰胺乙酸乙二胺：t-PA抑制药三、凝血因子制剂凝血酶原复合物prothrombin complex concentrate(一)药理作用促进凝血含凝血因子II, VII, IX, X及少量其他血浆蛋白（二）临床应用乙型血友病；肝脏疾病；出血（香豆素类过量及维生素K依赖凝血因子缺乏）（三）不良反应发热、畏寒等过敏反应，有传播乙肝和其他血源性疾病可能§4 抗贫血药一、概述１贫血：血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常称为贫血。