盐酸环丙沙星药物研制

药物中间体环丙胺的合成

简介：环丙胺是一种重要的医药合成中间体，用于合成环丙沙星、恩氟沙星、斯帕沙星等抗菌药物；也是合成环丙草胺、环丙津等化学除草剂的合成原料。

合成工艺：γ-丁内酯为起始原料,经开环、醇酯化、环合、酰胺化, 然后在次氯酸钠碱液中经Hoffman降解生成环丙胺。

工作情况：1992年在太原制药厂参与该项目，已过去有20多年，当时作为该项目工艺员，参与到环丙胺的小试和中试放大，尤其在中试车间做了很多工作，并带领三个班组10多人做了中试生产工作。

本项目做了以下改进：当时γ-丁内酯经HCl开环是国内普遍采用的合成方法，但要用到高压反应，所以采用的工艺是先SOCl2开环生成γ-氯代丁酰氯，再酯化、环合、酰胺化、Hoffman降解生成环丙胺。只要常压下即可反应，但反应时间较长，尤其酯化要十几个小时。当时做了大量工艺摸索提高总收率，经五步骤反应下小试总收率为46%左右，中试放大要低2-3%。盐酸环丙沙星作为国家”八五”攻关项目最终投产，形成年产量1500吨中间体。

麦草畏除草剂合成：

简介：麦草畏（Dicamba）,化学名是3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸，是一种转基因作物抗性除草剂，主要用于小麦、玉米除草，随着耐麦草畏作物的开发，其市场前景广阔，目前已处于快速增长期。

合成工艺：以2,5-二氯苯胺为原料经重氮化、水解、Kolbe-Schmidt反应羧基化、成醚、水解得到麦草畏。

工作进展：

2，5-二氯苯胺高温水解过程复杂，生成的苯酚不能有效分离，会和重氮盐反应生成偶氮产物，所以当时做了大量工艺摸索，采用反应液底部通蒸汽和蒸馏同步进行，最终2，5-二氯苯酚收率达到80-85%。

在第二步羧基化反应需要高温、高压进行（150℃，6MPa），且反应时间长，初期反应时间有10多个小时，且为可逆反应，单程收率只有45%左右，经不断工艺摸索，反应单程收率达到理论值，且很好的回收未反应苯酚，使总收率达到80%左右。

第三步是甲基化反应，目前采用的甲基化试机主要是硫酸二甲酯，实验用硫酸二甲酯可以达到85%收率，但硫酸二甲酯属于剧毒，碳酸二甲酯反应活性差，本研究采用氯甲烷做甲基化试剂，但问题是氯甲烷在碱性条件下消耗太大，反应又在高压下进行，所以改造高压釜装置，在反应过程中同步通入氯甲烷气体以减小消耗。使得氯甲烷消耗量成倍减小，收率不变。麦草畏已经对原料成本、生成设备、生成工艺做了评价。

2,4-二氯苯氧乙酸（简称2,4-D）合成

简介：2,4-二氯苯氧乙酸（简称2,4-D），是一种新型抗性除草剂，新安化工2015年新立项课题，

合成工艺: 分两步，第一步是苯酚和氯乙酸钠在碱性条件下反应生成苯氧乙酸，第二步是苯氧乙酸再和氯气反应生成2,4-二氯苯氧乙酸产品。

存在问题及解决方法：第一步合成存在问题是氯乙酸钠在碱性条件下长时间反应（大概2小时），会大量水解，造成单耗增加。长时间反应后氯乙酸消耗较大。配制氯乙酸钠后尽快加入苯酚，调节合适PH值使反应尽量少消耗氯乙酸钠，使氯乙酸消耗减少30%左右。第二步苯氧乙酸和氯气反应在无水醋酸中进行，反应条件很难控制，很容易生成2，5-二氯苯酚等异构体，采用在线液相色谱仪及时检测出生成物，摸索出较好工艺条件。

但目前此项目还是存在氯化收率不稳等问题，目前暂时搁置。

草铵膦除草剂的合成

介绍：草铵膦（Glufosinate-ammonium），别名:4-[羟基(甲基)膦酰基]-DL-高丙氨酸; CAS号: 77182-82-2，分子式: C5H18N3O4P，分子量: 215.19。属于（灭生性）触杀型除草剂。草铵膦开发于上世纪80年代，是世界大吨位的农药品种，也是世界第二大转基因作物耐受除草剂，德国拜耳公司的草铵膦系列产品销售额年均约3.1亿美元。

工作进展：草铵膦合成步骤复杂，草铵膦合成工艺分为三个部分，分别是甲基亚膦酸二乙酯部分、草铵膦盐酸盐部分、草铵膦铵盐部分。主要工作是做了甲基格式试机的制备和甲基磷酸二乙酯的合成，格式化反应是自由基反应，反应强放热难控制，对原料和溶剂水分要求高，通过不断摸索工艺，较好掌握了格式试剂制备方法。由于二酯的热稳定性差，对空气水分有很敏感，所以对精馏塔的性能和操作控制要求都很高。后来订制了真空保温塔体，通过验证达到了很好的效果，精馏后二酯中间体含量为95%左右，四氢呋喃＜1%，物料回收率80%左右。

草铵膦项目总收率达到了40%以上，原料成本可控制在8万/吨，和同行业比还是不错的，此项目在宁夏生产基地上项目，但因市场原因现在项目暂停。

新型氧化铁/氧化钙脱硫剂

简介：本项目属于国家“九五攻关项目”，是硕士研究生期间课题，本脱硫剂用于IGCC燃气轮机发电用煤气中H2S气体的脱除。

项目难点及进展：单纯氧化铁脱硫剂因在脱硫-再生循环过程中会体积不断收缩膨胀，会在10多个循环过程后破碎不能再使用，本课题引进氧化钙分子，和氧化铁复配使用后，因分子结构上的互补，使得脱硫剂循环使用寿命延长1倍以上，且节约了成本。本项目后来获得国家科技进步二等奖，并在IGCC电厂得到应用。

纳米碳酸钙的聚合物包覆

简介：本项目目是博士研究生期间课题，属于浙江省自然科学基金。

项目难点及进展：纳米碳酸钙团聚情况严重，团聚后纳米粒子难以体现其纳米特性，纳米粒子的分散是纳米技术难点，本项目创新点是采用原位聚合方法，将改姓后纳米粒子在聚合反应过程中被剥离分散于聚合物中，采用此方法能够将纳米碳酸钙有效分散到PMMA等聚合物中，并在5%较少添加量下拉伸、抗冲等性能得到一定提高。后采用含有双键偶联剂改姓碳酸钙，在原位聚合反应中可以和MMA 等聚合物单体发生接枝反应从而起到剥离分散作用。

离子交换树脂合成

简介：在英国漂莱特工作期间，主要在中国德清工厂和英国卡迪夫实验室做新型离子交换树脂的合成研究，在中国工厂实验室半年期间，学习了以苯乙烯、丙烯酸、丙烯酰胺等单体，采用分散聚合法合成了阳离子、阴离子、螯合等类型树脂。学习了各种类型离子交换树脂的合成工艺；后去英国卡迪夫总部实验室，继续学习各种离子交换树脂的合成，并承担了一种特种阳离子交换树脂的合成，并达到了交换容量、粒径分布等各项指标，在中国工厂做了中试生产。