第八章 非镇定抗组胺药

第三步：脱去酰胺还原氰基
O
N
HN
Cl Cl
POCl3, 回流 3h,89.4%
CN N
13
12
16
第四步：腈与格式试剂加成
CN N
13
Cl BrMg
N 14
O
N
THF,45~50℃,45min. 然后2N HCl,rt,1h,89%
N
Cl
15
17
第五步：强酸关环
Cl
Cl
O N
HF/BF3
92%
BrMg
N 14
THF,45~50℃,45min. 然后2N HCl,rt,1h,89%
O N
Cl HF/BF3
92% 15
N
Cl
Cl
Cl
OO N
N Et3N,80℃,2.5h,72.5%
16
N
1 氯雷他定
N
OO
11
第一步：Ritter反应
CH3
N
CN
10
t-BuOH, 浓H2SO4 70~75℃,75min.,97%
23
COOH
19
1. LiAlH4, THF, rt,2h 2. Ac2O,吡啶，过夜
非索非那定的合成 OAc 20
PhH, AlCl3,-10℃, 45min. 5℃,20min.
OAc Cl
22
Cl O
21
AlCl3,CH2Cl2,0℃,2h
Cl O
HO
NH
OAc
CHOCH2CH2N(CH3)2
苯海拉明
S
异丙嗪
N CH2CHN(CH3)2
CH3
7
第二代抗组胺药物：
20 世纪 80 年代后生产的第 2 代抗组胺药。
阿伐司汀，阿司咪唑 、西替利嗪 、依巴 司汀，依匹司汀 、非索非那定和左卡巴 司汀，氯雷他定 、咪唑司汀和特非那定 等。
第二代无或弱的中枢作用，个别药物 （阿司咪唑、特非那定1998，1989被淘 汰）有心脏毒副作用。
5
组胺H1受体拮抗剂：分经典的和非镇静 性两类----一代和二代。
6
第一代抗组胺药物：
1937 年苯海拉明为第 1 个抗组胺药物应用于临 床以来，陆续有 50 余 种 H1受体拮抗药用于临 床。
如苯海拉明、氯苯那敏、 异丙嗪、布克力嗪、去 氯羟嗪、美喹他嗪等，
第一代易透过血脑屏障， 产生镇静和抗胆碱作用 （嗜睡的不良反应）；
N
15
N
16
N
18
第六步：N-去甲基成酰胺
N
16
N
Cl Cl
OO
Et3N,80℃,2.5h,72.5%
Cl
N
N OO
1 氯雷他定
19
地雷他定合成
氯雷ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ定N上酰胺水解
Cl
Cl
KOH,H2O/ Et OH N
回流，27h,91%
N OO
1 氯雷他定
N
2 地雷他定
N H
20
地雷他定合成：
Cl Cl
CH3
O
N 11 HN
12
Ritter反应
在强酸性溶液中，由叔醇生成的碳正离
子同质子一样，可以进攻氰基氮原子， 生成的正离子迅速加水，转变为N-烃基 取代酰胺，水解后生成胺：
(CH3)3COH
+ H+ - H2O
R C NC(CH3)3
OH
(CH3)3C+
+ RC N:
R C NHC(CH3)3 O
8
1997 年新型抗组胺药物-非索非那定问 世 ,它是作用快、疗效高、相对安全低 毒的抗组胺药。
非索非那定的开发，为寻找既无中枢镇 静作用 ,也无心脏毒性的抗组胺药物开 辟了新的途径。
9
氯雷他定
氯雷他定属哌啶类抗组胺药 ，
首先经过 CYP3A4 代谢 ,继而 经过细胞色素 P2450 同功酶 2D6 (CYP2D6)代谢。在红霉素、 酮康唑、西咪替丁作用下 ,氯 雷他定的血药浓度增加 ,活性 代谢产物增加;酮康唑是氯雷他 定代谢最强的抑制药 ,与氯雷 他定合用时代谢产物及血浆浓 度均增加 .
组胺 是一种化学介质 ,贮存在人的嗜碱粒细胞
和肥大细胞的细胞质颗粒中 ,当遇到免疫和非 免疫因素激活这些细胞时 ,就会诱导其释放 。
另外 , 淋巴细胞、巨噬细胞和其他的外周 组织可以通过组胺酸脱羧酶诱导组胺的合成， 合成的组胺并不贮存于细胞内 ,而是即刻从细 胞中释放 。
组胺在呼吸道 、皮肤含量较高。
非索非那定在1996年上市，由德国的Hoechst Marion Roussel/赫斯特公司研究开发。
HCl
HO
N
HO
COOH
3 Fexofenadine 非索非那定 22
特非那定： 1、20世纪80年代发现的第一个真正的
无中枢镇静作用的抗组胺药；作用于外周。 2、S 〉R；丁醇羟基碳为手性碳 3、酸性代谢产物有较强抗组织胺活性 4、近年发现有心脏不良反应，心脏毒性 5、1998年禁用。
Cl
N
N OO
1 Loratadine 氯雷他定
10
CH3 t-BuOH, 浓H2SO4
70~75℃,75min.,97%
N
CN
氯雷1他0 定合成
CH3
O
N 11 HN
n-BuLi,THF, -40℃,NaBr(cat)
Cl
Cl
Cl Cl
O
N
HN
12
POCl3, 回流 3h,89.4%
CN N
13
N
16
N
浓HCl,HOAc 回流，20h,93%
BrCN,PhH rt,20h,89%
N
N
17
N NC Cl
2 地雷他定
N H
地雷他定(2)的另一合成
21
非索非那定
1994年上市的特非那定是第一个非镇静抗组胺药，但 是具有心脏的毒副作用，引起心律失常，发现他的代 谢产物非索非那定具有抗组胺的活性，没有心脏的毒 副作用。
RC H2O
+
NC(CH3)3
+ H2O - H+
RCO2H + (CH3)3CNH2
13
第二步：Finklestein反应
CH3
O
N 11 HN
n-BuLi,THF, -40℃,NaBr(cat)
Cl
Cl
Cl
O
N
HN
12
14
Finklestein反应
烷基卤和另一卤化物之间发生SN2反应。
15
3
组胺受体主要有H1,H2,H3,H4,其中过敏主要与 H1 有关。
4
抗组胺药物：
作用机制： 抗组胺药物主要是通过阻断H1受体而起作用的,
临床上用于缓解过敏性疾病 ,如过敏性鼻炎、 支气管哮喘和荨麻疹、花粉过敏、枯草热、湿 疹、瘙痒症等症状 。 抗组胺药物在过敏治疗中主要集中在阻断肥大 细胞和嗜碱粒细胞释放的组胺对靶器官的作用 。
非镇静抗组胺药
1
Cl
Cl
N
N
1 Loratadine 氯雷他定
N OO
Cl
N H
2 Desloratadine 地雷他定
HCl
HO
N
HO
COOH
HO
N
2 HCl
N O COOH
3 Fexofenadine 非索非那定
4 Cetirizine dihydrochloride 西替利嗪二盐酸盐
2
组胺及组胺受体