第七章 外源化学物致突变作用
致突变作用
4 机体对致突变作用的影响
❖ 机体对突变DNA具有修复机制。 ❖ 机体对致突变作用的影响相当复杂,其中重要的因
素是遗传因素，包括代谢酶遗传多态性和修复功能 的个体差异。 ❖ 4.1 DNA损伤的修复 ❖ 4.2 遗传因素对致突变作用的影响
第7章 外源化学物的致突变作用
❖ 1 概述 ❖ 2 致突变作用 类型 ❖ 3 致突变作用 机制与后果 ❖ 4 机体对致突变作用的影响 ❖ 5 致突变作用 研究方法
1 概述
❖ 1.1 基本概念 ❖ 1.2 遗传学基础 ❖ 1.2.1 DNA与基因结构（自习） ❖ 1.2.2 染色质与染色体（自习） ❖ 1.2.3 体细胞与生殖细胞（自习） ❖ 1.2.4 细胞周期与细胞分裂
RNA、蛋白质和其它物质。 ❖ M期（有丝分裂期）：进行有丝分裂，一个细胞分裂成二个
子细胞。
2 致突变作用 类型
❖ 基因是DNA链上的片段序列。 ❖ 化学毒物引起基因突变作用的类型有： ❖ 2.1 基因突变 ❖ 2.2 染色体畸变 ❖ 2.3 染色体数目异常
2.1 基因突变
❖ 包括三种类型: ❖ 碱基置换 ❖ 移码 ❖ 大段损伤
碱基置换
❖ 碱基置换是DNA链上某一碱基配对性能发生 变化，使其在复制时DNA互补链配上错误的 碱基。包括：
❖ 转换：原来的嘌呤或嘧啶被另一种嘌呤或嘧 啶置换。
❖ 颠换：是原来的嘌呤被嘧啶置换或嘧啶被嘌 呤置换。
移码
❖ 移码是DNA中增加或减少了一对或几对不等 于3的倍数的碱基对(三联密码错误)所造成的 突变。
1.2.4 细胞周期与细胞分裂
毒理-人卫版第五版毒理学名解和知识点
毒理学基础名词解释：急性毒性（acute toxicity）：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。
蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。
致突变性（mutagenicity）：指引起遗传物质发生突变的能力，在一个试验群体中突变率可以定量检测。
致突变作用（mutagenesis）：广义概念是外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随细胞分裂过程而传递，突变是致突变作用的后果，包括基因突变和染色体畸变。
突变（mutation）：遗传结构本身的变化即引起的变异称为突变。
突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异，可分为自发突变和诱发突变。
自发突变是在未知因素作用下、在自然条件下发生的突变，发生率低、发生过程长，与物种进化有关；诱发突变是指认为的造成突变。
遗传毒性（genetic toxicity）：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。
遗传毒理学（genetic toxicology）研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。
基因库（gene pool）：指某一物种在特定时期中能够将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。
遗传负荷（genetic load）：指一种物种的群体中每一个携带的可以传给下一代的有害基因的平均水平。
化学致癌作用（chemical carcinogensis）：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物。
发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。
胚胎毒性：分为胚体毒性和胎体毒性或胎儿毒性。
第七章外源化学物致突变作用(共56张PPT)
2. 常用菌株：鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株为指示微生物。 目前推荐使用
TA100 TA102
特点：它主要含有混合功能氧化酶(MFO)，是国内常规应用于体外致突变试验的代谢活化系统。
第四节
机体对致突变作用的影响
对标准致突变实验组合的结果进一步研究时，可以 缺点：S9随实验动物种属或器官不同而有差异；
有些中药能够抗突变作用，而其他一些则具有诱导突变的作用，如抗肿瘤药山慈菇能诱导小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率增加；
过程。
碱基切除修复是细胞对碱基氧化损伤的主 要防御系统。
（三）核苷酸切除修复
使细胞具有从DNA上移除较大损伤。
所有生物体最常见的修复机制。基本可以修复所有种
类的DNA损伤。 过程：内切酶， ①损伤识别；②损伤两侧切除
损伤链；③切除寡聚核苷酸；④修复合成填补产 生的缺口；⑤DNA连接酶封闭，恢复原有DNA序列。
骨髓细胞微核试验的不足
某些化ห้องสมุดไป่ตู้物在骨髓难以达到有效浓度。
骨髓中的SCE是动态平衡，其不断成熟为红细胞
，红细胞又衰老死亡。 化学物毒物主要在肝脏活化，其活化中间产物可
能在到达骨髓之前消失。
仅观察体细胞其结果外推其他组织应慎重。
微核实验进展
体外微核试验：中国仓鼠肺细胞/中国仓鼠卵巢细胞/中国仓
检测化学物的致突变性的目的：
3、谷胱甘肽硫转移酶 缺点：S9随实验动物种属或器官不同而有差异；
鉴定生殖细胞和体细胞的致突变物； －基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源化学物的致突变性，是评价化学物致突变性唯一可靠的方法。
第七章外源化学物致突变作用
熟悉：化学毒物的致突变作用及其后果. 了解：机体对致突变作用的影响.
第一节 概述
案例 1 食品的致突变性
人类的食物中存在某些致突变的化合物。 在这些化合物中，除了本来就存在食品中 外，有相当一部分是在烹调加工过程中形 成的。
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
蛋白质含量最高的肉类在烹调时可形成大 量致突变物。这是由于蛋白质热解时可形 成许多含氮的杂环物质，提供了致突变物 的前体。
案例2 化妆品的致突变性
由于育发、染发、烫发、脱发、美乳、健 美、除臭、祛斑和防晒的化妆品属于特殊 用途化妆品。由于配方中含有特殊的功效 成分如育发剂中含有氮芥、染发剂中含有 邻苯二胺，这些物质在体现功效的同时， 常具有强致突变性，其安全性日益收到重 视。卫生部对特殊用途化妆品的安全性评 价有明确规定，Ames试验是试验组合中的 必做项目。
第七章 外源化学物致突变作用
一般毒性作用 特殊毒性作用
（致畸、致突变、致癌）——“三致”作用
致突变作用---造就了“蜘蛛侠”？
现实生活中……
2公斤重的太空茄
经历过太空遨游的辣椒种子，经宇宙射线照射大多发生了遗传性基因突变。 太空椒的培育利用了可遗传的变异：基因突变
目的要求
表 21-2 点突变的类型(以 Tyr 的密码子为例)
外源化学物致突变作用
遗传毒理学主要研究内容： 致突变作用及机制； 应用检测系统发现和探究致突变物； 提出评价致突变物健康危害的方法。
32
Mismatch (about 1/1000 base additions)
A A C T GG C Wild type
T T GA CCG
A A C T GG C
AACT AGC
3'
5'
A A C T GG C
T T GA TC G
MUTANT T T GA T CG
DNA replication
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一、基因突变
基因突变（gene mutation）：指基因中DNA序列的变化。因为 基因突变限制在一个特定的部位，故称为点突变(point mutation)。
突变基因：存在突变的基因 野生型基因：没有发生突变的基因
基因突变可分为两种类型： 碱基置换(base substitution) 移码突变 (frame shift mutation)
普遍存在的未知因素作用下，自然条件下发生的突变。 特点：发生过程长，频率极低 , 与物种的进化有关。
诱发突变 (induced mutation)
人为的造成突变 。它已被农、林、牧、渔业和园艺学家利用 来培育和选择新种或良种。
特点：发生过程短，频率高，既可被人类利用，也可能对人 类产生危害。
29
突变的分类
基因突变 (gene mutation)： 一个或几个DNA 碱基对的改变。用光学显微镜观察不 到，必须通过生长发育、生化、形态等表型改变来判断。
第七章外源化学物致突变作用详解演示文稿
第二十七页，共100页。
染色体插入和重复示意图
染色体的臂间倒位
第二十八页，共100页。
染色体相互易位示意图
第二十九页，共100页。
三、非整倍体和多倍体 (aneuploidy and polyloid) 细胞的染色体数目不同于正常的染 色体数目。 或称为基因组突变（genomic mutation) 即基 因组中染色体数目的改变 • 染色体数目异常以二倍体细胞为标准进行命 名。 • 非整倍体指增加或减少一条或几条染色体； • 多倍体指以染色体组为单位的增加。
变作用。这项研究结果不但有助于研究基因的本 质和基因如何控制代谢作用及个体发育，有利于 通过突变基因进行染色体结构分析研究，而且在 诱变育种发展农业生产方面也有重要意义。
1946年获诺贝尔
生理学医学奖。
第五页，共100页。
突变作用的研究史
20世纪50年代，Watson 和Crick阐明了DNA的结构，为研 究突变机理开辟了一条新的途径。
指染色体结构改变，它是指遗传物质大的改变。一般可用 光学显微镜检查适当有丝分裂中期的染色体来发现。分染 色单体型畸变和染色体型畸变。
结构异常:缺失 (deletion)
重复 (duplication) 倒位 (inversion)
易位 (translocation)
第二十六页，共100页。
染色体缺失及环状染色体的形成图
产生原因：基因重组、基因突变、染色体成分 改变、细胞质变化。
• 突变（Mutation）遗传物质自身发生改变 及其引起的变异。分为自发突变和诱发突 变
第九页，共100页。
• 遗传毒理学 (genetic toxicology) 属毒理学下属三级学科,是研究化学性和 放射性物质对机体遗传物质的损害作用 （致突变作用）及可能引起的健康效应。
第七章__化学毒物致突变作用(1)
能引起妊娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物称为致畸 物。它通过胎盘直接作用于发育的胚胎和胎儿而产生后果。通过
动物试验和体外致畸试验方法，可检测外源化学物能否引起胚胎
毒性或后代畸形。
第一节
一、基本概念
概
述
生物在世代繁衍中存在着遗传与变异，它是普遍存在于生物界
的生命现象。在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异，这
而涉及两条染色单体，称为染色体型畸变(chromosome-type
aberration)。
染色体结构异常的类型：
(1)缺失(deletion)：染色体上丢失了一个片段。
(2)重复(duplication)：在一套染色体里，一个染色体片段出现 不止一次。 (3)倒位(inversion)：一个染色体片段被颠倒了，如颠倒的片段 包括着丝点，称为臂间倒位(pericentric inversion)；如不包 括着丝点则称为臂内倒位(paracentric inversion)。
酸，形成双螺旋结构。基因
(gene)是DNA分子中最小的完整功能单位基因的基本作用在于决 定蛋白质的一级结构，即每个基因决定一条多肽链或者说一个基 因决定一种酶。基因是生物遗传信息的携带者，细胞或生物体的 一套完整单体的遗传物质称基因组(genome)。 2.染色质与染色体 在间期细胞的细胞核中，通过光镜可见一种能被碱性染料着 色的物质，即染色质(chromatin)。它由DNA、组蛋白、非组蛋白 及少量的RNA组成，形似串珠状的复合体。
每个子细胞各具有与亲代细胞完全相同的染色体。
减数分裂(meiosis)指通过两个细胞周期使染色体数目减少一
半的细胞分裂方式。它是一种特殊的有丝分裂。其细胞核分裂两
次，而染色体只复制一次，经过分裂后染色体数目减少一半，变 成单倍体(haploid)。
8第七章外源化学物致突变作用8-1
意义：遗传使物种保持相对稳定，变异使物种不断进化。
3.突变(mutation)：发生频过率程低长，
遗传物质本身的变化及引起的变异。
自发突变：物种进化
突变 诱发突变
物理、化学、生物等环境因素引起。
新品种培育、选择、改良 人类健康危害
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用光学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
非整倍体(aneuploidy)：指增 加或减少一条或几条染色体; 如单 体、三体、四体、缺体等，由于有 丝分裂或减数分裂过程中染色体不 分离造成。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍 增加。三倍体、四 倍体，由于细胞核 分裂和细胞分裂不 同步所致。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
基因突变的案例
——多毛症
丹尼一家五代人都患有这种“狼 人综合征”，他和26岁的哥哥拉里 从小便被当成“怪物”，被关进笼 子中四处展出。
多毛症基因曾是人类身 上的一种“失传基因”。当远 古时代的人类还是长满毛发的 灵长类动物时，身上就存在着 这种基因，但当人类渐渐进化 后，这种基因变得不再需要， 就开始发生突变而“关闭”。 然而丹尼的家族不知何故，他 们体内被“关闭”的多毛症基 因现在又被“打开来了”。 “狼人综合征”非常罕 见，患病概率只有100亿分之 一，且没有根治办法。
外源化学物致突变作用
17
外源化学物致突变作用
染色体的结构异常的类型
1.稳定性畸变： 可通过细胞分裂而传递下去的畸变类型。
(1) 缺失(deletion)：染色体上丢失了片段。 ①末端缺失:ABCDE→ABCD ②中间缺失:ABCDE→ABCE
(2) 重复(duplication)：染色体连续出现两段或两段以上完全相同的 片段。
注：A、B、C、D代表非同源染色体
2020年4月25日星期六3时4分28秒
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外源化学物致突变作用
Take a break
2020年4月25日星期六3时4分28秒
25
外源化学物致突变作用
第三节
化学毒物致突变作用的机制及后果
2020年4月25日星期六3时4分28秒
26
外源化学物致突变作用
一、引起突变的DNA变化
2020年4月25日星期六3时4分28秒
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外源化学物致突变作用
碱基置换的后果
➢同义突变(missense mutation)：指没有改变基因产物氨基 酸序列的改变
➢错义突变(synonymous mutation)：指碱基序列的改变引起 了产物氨基酸序列的改变
➢无义突变(nonsense mutation)：指某个碱基的改变使代表 某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子，导致 多肽链在成熟之前终止合成的改变
ABCDE→ABCDEde
(3) 倒位(inversion):染色体片段在染色体内作180°的颠倒。 根据倒位的染色体有无着丝点分为臂间倒位与臂内倒位。
ABCDEFG→ABCEDFG
(4) 易位(translocation):非同源染色体间相互交换了染色体片段。 ABCDE→ABCIJ FGHIJ→FGHDE
卫生毒理学基础习题集带答案(人卫版)
毒理学基础习题集主编周建伟刘起展主审王心如南京医科大学公共卫生学院二 00 四年四月前言《毒理学基础习题集》是南京医科大学公共卫生学院组织编写的第四版《毒理学基础》的配套教材。
习题内容主要依据第四版《毒理学基础》的内容编写而成，旨在帮助学生更深刻理解教材内容，提高学生的应试能力，同时本书也可作为教师的教学辅导用书。
本书编写还参照了国家执业医师资格考试大纲的内容与范围。
因此，本书还可作为参加国家执业医师资格考试的参考用书。
考试是评定应试者知识结构与能力、检查教学效果、客观进行教育评估的重要手段。
因此，在毒理学基础的学习过程中，有必要编写一本适应考试需要的教材。
本书的主要试题类型包括客观题和主观题，客观题即选择题，其覆盖的知识面较宽，能检查应试者对知识的记忆、理解、分析、综合和应用等能力，并且评卷比较客观。
主观题指名词解释、问答题和论述题。
主观题有助于学生掌握基本理论、基本知识、基本技能，突出教材重点，考查学生应用能力。
因水平有限，本书中错误与疏漏难免，恳切希望各院校老师和读者提出宝贵意见。
使用说明1. A 型题（单项最佳选择题）每道试题由一个叙述性题干和四个供选择的备选答案组成。
备选答案中只有一个是最佳选择，称为正确答案，其余三个均为干扰答案，从中选择最佳2. B 型题（配伍题）B 型题的基本结构是先列出五个备选答案，接着是至少二道用数字标明的试题，需从备选答案中为每题配一个最合适的答案。
3. 名词解释解释名词时，只需对该词作出明确解释，不需进一步讨论。
4. 问答题对问答题只需以简明扼要的语言回答内容的要点，不需展开讨论。
5. 论述题论述题则需进一步展开讨论。
目录前言 (1)目录 (2)第一章绪论 (2)第二章毒理学基本概念 (3)第三章外源化学物在体内的生物转运与转化 (10)第四章毒性机制 (18)第五章外源化学物毒性作用的影响因素 (19)第六章化学毒物的一般毒作用 (22)第七章外源化学物致突变作用 (29)第八章外源化学物致癌作用 (39)第九章发育毒性与致畸作用 (48)第十章管理毒理学 (52)第一章绪论【A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是A．核素B．细菌C．病毒D．各种化学物质2．外源化学物的概念A．存在于人类生活和外界环境中B．与人类接触并进入机体C．具有生物活性，并有损害作用D．以上都是【B 型题】【名词解释】1.毒理学2.现代毒理学3.卫生毒理学4.管理毒理学【问答题】1.毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2.卫生毒理学的研究方法有哪几种？3.描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4.毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
外源化学物致突变的类型
外源化学物致突变的类型
外源化学物致突变的类型是指由外部来源的化学物质引起的突变。
这些物质大多数是有毒或半有毒的有机化合物，如氯代烃、硝酸盐、三氯乙烯等，但也有一些无毒的有机化合物，如脲等。
它们通常是在生物体内以不同的形式存在的，如气体、固体或液体，可以通过呼吸、皮肤吸收、摄食或其他方式进入生物体，并在生物体中潜伏。
在环境中，外源化学物质可以与其他物质如酶、受体、DNA、RNA等发生反应，从而诱导突变。
它们可以分子水平上的改变DNA的结构，使碱基对改变，催化DNA的解裂或重新结合，改变DNA序列，从而引起基因变异。
例如，环氧化物可以与DNA的磷酸碱基发生反应，使DNA发生脱氧核苷酸，使基因转录失活，从而引起基因突变。
此外，外源化学物质还可以通过蛋白质结构、信号传感和信号转导等其他方式来改变基因表达水平，从而引起基因突变。
例如，环境污染物尼古丁可以通过多种机制影响蛋白质的结构和功能，导致蛋白质结构变异，从而引起基因突变。
外源物质致突变的类型还有其他一些，包括光照致突变、放射性致突变、自由基致突变等。
其中，自由基致突变是指由于自由基的作用，使DNA碱基对发生变化，使DNA
发生解离或重新结合，从而引起基因突变。
自由基可以来自氧化剂，如氧、氧化硫、过氧化氢等，也可以来自环境污染物，如氯代烃、苯等。
总之，外源化学物致突变的类型包括但不限于有毒或半有毒的有机化合物，光照致突变，放射性致突变，自由基致突变等。
这些物质可以通过多种机制和方式来改变基因结构，引起基因突变，从而影响生物体的表型。
毒理学基础学习知识名词解释和简答题
毒理学基础学习知识名词解释和简答题名词解释绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对⽣物体损害作⽤的学科。
2、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对⽣物系统的损害作⽤，⽣物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2 3、替代法（alternatives）：⼜称“3R”法，即优化试验⽅法和技术，减少受试动物数量痛苦，取代整体动物实验的⽅法。
⼀．毒理学基本概念1、易感⽣物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的⽣物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产⽣反应能⼒的指标。
2、外源化学物（xenobiotic）：是在⼈类⽣活的外界环境中存在可能与机体接触并进⼊机体在体内呈现⼀定⽣物学作⽤的化学物质，⼜称为“外源⽣物活性物质”。
3、⽣物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过⽣物学屏障进⼊组织或体液后，对该外源化合物或其⽣物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。
4、暴露⽣物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
5、效应⽣物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的⽣化、⽣理、⾏为或其他改变的指标，包括反映早期的⽣物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提⽰与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
6、阈值（threshold）：为⼀种物质使机体开始发⽣效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发⽣，⽽达到阈值时效应将发⽣。
7、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表⽰。
8、⽣物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作⽤部位的部分。
毒理-人卫版第五版毒理学名解和知识点
毒理学基础名词解释：急性毒性(acute toxicity)：是指机体(实验动物或人)一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。
蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。
致突变性(mutagenicity)；指引起遗传物质发生突变的能力，在一个试验群体中突变率可以定量检测。
致突变作用(mutagenesis)：广义概念是外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力, 而且此种改变可随细胞分裂过程而传递，突变是致突变作用的后果，包括基因突变和染色体畸变。
突变(mutation)：遗传结构本身的变化即引起的变异称为突变。
突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异，可分为自发突变和诱发突变。
自发突变是在未知因素作用下、在自然条件下发生的突变，发生率低、发生过程长，与物种进化有关：诱发突变是指认为的造成突变。
遗传毒性(genetic toxicity)：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。
遗传毒理学(genetic toxicology)研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。
基因库(gene pool)：指某一物种在特定时期中能够将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。
遗传负荷(geneticload)：指一种物种的群体中每一个携带的可以传给下一代的有害基因的平均水平。
化学致癌作用(chemical carcinogensis)：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物，发育毒理学(developmentaltoxicology)：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。
胚胎毒性：分为胚体毒性和胎体毒性或胎儿毒性。
食品毒理学第七章外源化学物的致癌作用
食品毒理学第七章外源化学物的致癌作用第七章外源化学物的致癌作用肿瘤指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物，在人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。
化学致癌物(chemical carcinogen)是指具有化学致癌作用的化学物质。
第一节化学致癌机制一、化学致癌作用——多因素、多基因参与的多阶段过程致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响二、与致癌作用有关的代谢活化与灭活：前致癌物近致癌物终致癌物三、化学致癌作用的分子机制：（一）基因突变：碱基对的组成或排列顺序发生变化（二）基因扩增和过表达：（三）基因重排：（四）染色体易位：（五）截断形式多肽表达：四、化学致癌过程：启动阶段促癌阶段演进阶段（initiation）（promotion）（progression）组1，对人类是致癌物。
对人类致癌性证据充分者属于本组。
组2，对人类是很可能或可能致癌物。
又分为两组，即组2A和组2B。
组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。
组2B，对人类是可能(possible)致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。
组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。
组4，对人类可能是非致癌物。
1第二节化学致癌物的分类IARC(国际癌症研究所)将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报告)和对实验动物致癌性资料分为四级：致癌性证据充分、致癌性证据有限、致癌性证据不足及证据提示缺乏致癌性。
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• 遗传负荷（genetic load）
是指在一种物种群体中每一个携带的可遗传给下一代的有 害基因的平均水平。 突变负荷：是指由于基因的致死突变或有害基因突变产生 而降低了适合度，给群体带来的负荷。 分离负荷：是指由于杂合子（Aa）和杂合子（Aa） 之间的婚配，后代中必将分离而产生一部分适合 度降低的纯合子（aa），因而导致群体的适合度
突变作用的研究史
美国遗传学家。1911～1916年间，马 勒是摩尔根果蝇小组的一个重要成员，他的 主要工作是研究果蝇的遗传交换这是染色体 遗传学说的重要基础，其内容已概括在果蝇 小组成员合写的《孟德尔式遗传的机制》 (1923)一书中。1927年，他发现了 X射线 的诱变作用。这项研究结果不但有助于研究 基因的本质和基因如何控制代谢作用及个体 Hermann Joseph Muller 发育，有利于通过突变基因进行染色体结构 分析研究，而且在诱变育种发展农业生产方 (1890～1967) 面也有重要意义。
• 颠换 (transversion)嘌呤取代嘧啶；嘧啶取代嘌呤。
• 移码突变 (frameshift mutation) 指发生一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以 致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码， 并转译成为不正常的氨基酸。
• 基因突变的特点： 1 是具有一定发生概率的偶发事件；
• 致突变作用 (Mutagenesis) 外来因素（化学物）引起细胞核中遗传 物质发生改变的能力，且此种改变可随 细胞分裂过程而传递。
• 遗传毒性 (genetic toxicity) 指对基因组的损害能力，包括对基因组 的毒作用引起的致突变性及其他各种不 同效应。 • 致突变性 (Mutagenicity) 是精确的概念，指引起遗传物质发生突 变的能力，在一个实验群体中突变率可 以定量检测。 二者既有联系又有区别
2 其发生率可受内外环境影响； 3 具有可逆性； 4 具有可遗传性。
二、染色体畸变（chromosome aberration） 指染色体结构改变，它是指遗传物质大的改变。一 般可用光学显微镜检查适当有丝分裂中期的染色体 来发现。分染色单体型畸变和染色体型畸变。
结构异常:缺失 重复 倒位 易位
(deletion) (duplication) (inversion) (translocation)
是一种比较普遍的修复机制。 其过程是：切→补→切→缝 由专一性核酸内切酶催化，在离损伤处附近 切断；由DNA聚合酶在断口处进行DNA合成； 由5′核酸外切酶将损伤部位切掉；由连接 酶将新合成的DNA链与原来的链连接。 切除修复有核苷酸切除修复和 碱基切除修复两种。
核 苷 酸 切 除 修 复
碱 基 切 除 修 复
二、常见致突变试验
（一）细菌回复突变试验
• Definition: The Ames Test is named after its developer, microbiologist Bruce Ames. • It is a test that measures a chemicals mutagenic strength in a bacterial cell.
按生物学意义
致突变作用
缺失 重复 倒位：臂间、臂内 异位： 非整倍体 数目异常 多倍体
结构改变
染色体畸变
第三节 外源化学物致突变作用的 机制与后果
• 直接作用于DNA 染色体畸变 • 干扰有丝分裂 倍体 • 非遗传物质损伤 诱导基因突变和
诱导非整倍体和多
一、引起突变的DNA变化 遗传物质损伤
• (一) 碱基损伤 1. 碱基错配
3. 错配修复 (mismatch repair) 它可以识别并除去错配的碱基对。 4. 双链断裂修复 是一种耐受过程。 5. 交联修复 1）无误交联修复 2）易误交联修复 化学致突变作用的模式 损伤-〉修复-〉突变
二、遗传因素对致突变作用的影响
个体因素影响致突变作用有两个方 面，一是先天性，即遗传因素；二是后 天性，不同生活方式。
一、基因突变（gene mutation）
基因中DNA序列的改变。也称为点突变
（point mutation）
• 分类
按突变发生的原因：自发和诱发 按基因结构改变类型：碱基置换和移码突变 按突变的生物学意义：同义、错义、无义。
• 碱基置换 (base—pair substitution) 指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。 • 转换 (transition)嘌呤互相取代；嘧啶互相取代。 • 对生物损害的后果取决于其在蛋白质合成过程中 错义和无义密码的多少。同义突变
第五节 观察外源化学物致突变 作用的基本方法
一、观察项目的选择
• 遗传学终点（genetic endpoint）：遗传学实验观 察到的现象所反应的各种事件。 • 遗传学终点分类： 共4类 1）基因突变；2） 染色体畸变；3）染色体组畸变；4）DNA损伤 • 遗传学实验配套原则：遗传学终点齐全；包括真 核细胞和原核细胞；生殖细胞和体细胞俱在；体 内实验和体外实验相结合，体外实验要有活化系 统。
降低。
(二) 体细胞突变
• 后果有肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及畸 形等，最受关注的是肿瘤。 • 突变在癌发生过程中的中心作用的重要 证据来自于癌基因和抑癌基因的分子生 物学研究。
第四节 机体对致突变作用的影响
遗传物质在所有物种中能世代相传的原因：
1）DNA执行高度保真的复制，对复制中的错误能 及时纠正，即通过修复而达到高度保真； 2）机体已进化有多种机制修复DNA损伤以保护亲 代DNA链，使其免受化学毒物的作用而发生改变。
2. 3.
平面大分子嵌入DNA链 碱基类似物的取代
（9-氨基丫叮）
4. 碱基的化学结构改变或破坏
（亚硝酸盐使腺嘌呤和胞嘧啶发生氧化脱氨、甲醛）
• （二）DNA链受损 1. 二聚体的形成 当细胞或机体受到紫外线刺激。 2. DNA加合物（DNA adducts）形成 活性化学物与细胞大分子之间通过共价键
2. 染色质与染色体
染色质：在间期细胞的细胞核中，由DNA、 组蛋白及少量的RNA组成。 染色体：在细胞分裂时，染色质螺旋化形成。
思考：染色体与基因的关系？ 3. 体细胞与生殖细胞
体细胞：多是二倍体细胞，含有两组完全相同的染色体，其 遗传损伤不会遗传给下一代。 生殖细胞：是单倍体，其染色体改变及突变可传给下一代。Leabharlann 染色体缺失及环状染色体的形成图
染色体插入和重复示意图
染色体的臂间倒位
染色体相互易位示意图
三、非整倍体和多倍体 (aneuploidy and polyloid) 细胞的染色体数目不同于正常的染 色体数目。 或称为基因组突变（genomic mutation) 即基 因组中染色体数目的改变 • 染色体数目异常以二倍体细胞为标准进行命 名。 • 非整倍体指增加或减少一条或几条染色体； • 多倍体指以染色体组为单位的增加。
二、基本概念
• 变异（Variation）生物体亲代与子代间 或子代个体间不同程度的差异。
产生原因：基因重组、基因突变、染色体成分 改变、细胞质变化。
• 突变（Mutation）遗传物质自身发生改 变及其引起的变异。分为自发突变和诱 发突变
• 遗传毒理学 (genetic toxicology) 属毒理学下属三级学科,是研究化学性和 放射性物质对机体遗传物质的损害作用 （致突变作用）及可能引起的健康效应。
机体修复DNA损伤的机制分为两大类：
损伤耐受机制和修复机制
一、DNA损伤的修复
1.直接修复 存在于多数生物体内，主要 依赖酶作用。 1）光复活（光裂合酶） 2）“适应性” 反应 鸟嘌呤O-6位被烷化，易造成碱基错配。 将鸟嘌呤O-6位甲基转给O-6甲基鸟嘌呤DNA甲基化转移酶，鸟嘌呤恢复正常。
2.切除修复 负责较大范围损伤的修复机制， 它是一个多步骤的修复过程。
人群出生发病率：1/700～1/900。如小头，枕部扁平，项厚，眼裂小，外侧上斜，内眦 深，眼距宽，马鞍鼻，口常半开，舌常口外，手指短粗，掌纹有通贯，小指内弯等。50% 合并先天性心脏病、消化道畸形、白血病等。
自发 按发生原因 诱发 转换 点突变
基因突变
按结构改变 移码突变 同义 错义 无义
颠换
1）与微管结合蛋白结合 2）非特异性地作用与微管，使其蛋白质变性 3）使微管失去定向能力
• 中心粒移动受阻
三、其他的改变
• DNA复制的高保真性 与DNA复制相关酶 类的损伤； • 修复 与DNA修复相关的酶受损。
四、突变的后果
(一) 生殖细胞突变
• 基因库（gene pool）
某物种在特定时期中能将遗传信息传递给下一代的处于生 育年龄的群体所含基因总和。
第一节 概述 一、突变作用的研究史
个性独特的三驾马车
斯特蒂文特 卡尔文· 布里奇斯 赫尔曼· 约瑟夫· 穆勒
摩尔根（1866—1945），美国著名遗传 学家，现代遗传学奠基人之一，提出了 遗传学三条基本定律中的基因连锁互换 定律，确立了基因作为遗传单位的基本 概念，并因此而获得1933年诺贝尔生理 学和医学奖。
三、遗传学基础
1. DNA与基因
A gene is defined biochemically as a segment of DNA (or,in a few cases, RNA) that encodes the information required to produce a functional biological product. From .L .Nelson, M.M.Cox, Lehninger Principles of Biochemistry,
Rosalind Franklin
• 1969年，Hollaender主持下在美国成立了环境 诱变剂协会(Environmental mutagen society,EMS)。 • 遗传毒理学形成为独立学科。 • 国际癌症研究中心(IARC)证明人类癌症约有 90%与化学物(包括药物)有关，并明确指出致 癌剂中90%也是致突变剂。 • Ames方法的建立和应用，在环境致突变物和 致癌物的筛选方面取得了很大进展。