恶唑烷酮类抗菌药
恶唑烷酮类抗菌新药~利奈唑胺
利奈唑胺在体内缓慢代谢为羧酸， 其抗菌作用低。在尿 中排出原型药 $!& ， 无活性代谢物 !"& ， 粪中排出代谢物 消除半衰期为 ( - ! %"& 。8# 和 8#9 分别为 %’" 和 (" *: 2 *;<， 6 ! - ! 3。 （三）年龄、 性别、 疾病对药代动力学的影响 成人中， 年龄、 性别对药代动力学性质没有影响， 无需调 整剂量。在儿童与青少年中， 各年龄组间药代动力学性质亦 无明显差异
［%’］ 感染， 利奈唑胺亦有效 。
在小鼠中性粒细胞减少症模型中， 利奈唑胺对万古霉素 耐药屎肠球菌和氨基糖苷类耐药粪肠球菌所致感染有效。 在治疗粪肠球菌软组织感染时， 利奈唑胺与万古霉素同样有
［%’］ 效 。
四、药代动力学
［)， %+］ （一）代谢与分布
人体药物代谢动力学研究结果显示， 利奈唑胺口服吸收 快速且完全， 在%F+J内 （ ! >;:） 达到峰浓度 （ " >;:） ， 其平均生 物利用度为 %’#. 。进食可使利奈唑胺峰浓度降低 +#. ， 但 对 &10、 利奈唑胺表观分布容积 ! >;:和生物利用度没有影响，
［*］ 球菌均显示了良好的抗菌作用 ， 对厌氧菌亦具抗菌活性。
革兰阳性球菌是临床常见致病菌， 且耐药性上升迅速， 甲氧西林耐药葡萄球菌、 糖肽类耐药肠球菌、 青霉素耐药肺 炎链球菌所占比例日益上升， 糖肽类中度敏感葡萄球菌也已 出现。据 %""* 年美国医院感染监测系统资料， 医院内万古
［%］ 霉素耐药肠球菌分离比例 - +’. ， 重症监护病房 （ /01） 中
恶唑烷酮类抗菌药利奈唑胺的研究进展
中国新药与临床杂志（C h i n JN e wD r u gs C l i nR e m ），2003年5月，22（5）：313-316.恶唑烷酮类抗菌药利奈唑胺的研究进展任少华1，秦丽君1，胡华成2（1.丽水市中心医院，浙江丽水323000；2.苏州大学附属第二医院，江苏苏州215004）［收稿日期］2002-05-08［接受日期］2002-09-17［作者简介］任少华（1953-），男，浙江萧山人，副主任医师，主要从事呼吸系统感染性疾病的防治研究工作。
［联系人］任少华。
P h n ：86-578-211-7438。
E -m a i l ：r r r s s s @ye a h .n e t ［关键词］感染；革兰阳性细菌；抗感染药；利奈唑胺；恶唑烷酮类；药动学［摘要］利奈唑胺属于新型恶唑烷酮类抗菌药物，在体内外对引起社区和院内各种感染的阳性细菌具有广谱抗菌作用，包括耐青霉素肺炎链球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等，其临床疗效已经得到一系列Ⅲ期临床研究的证明。
本文综述了第1个应用于临床的恶唑脘酮类药物利奈唑胺的发展历史，抗菌作用，临床试验和安全性等方面的进展。
［中图分类号］R 978.19；R 563.1［文献标识码］A［文章编号］1007-7669（2003）05-0313-04利奈唑胺（l i n e z o l i d ，P N U -100766），系第1个应用于临床的新型恶唑烷酮类（o x a z o l i d i n o n e ）抗菌药，在英美等国已相继批准上市。
利奈唑胺在体内外对可能引起社区和院内感染的各类革兰阳性球菌均具高度抗菌活性。
有关该药治疗社区获得性肺炎、院内获得性肺炎、皮肤和软组织感染等疾病的一系列Ⅲ期临床实验资料表明，利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物方案，对甲氧西林耐药葡萄球菌（M R S A ）、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎链球菌（P R S P ）等引起的感染也高度有效，而且毒性很小。
新型恶唑烷酮类抗菌药——利奈唑烷
１ ．开 发 概 况
： 唑 烷 酮类 抗 菌 药 于 １ ８ 首 次 被报 道 。 关 研 究 表 恶 ９ ７年 有 明 ，此 类 化 合 物在 体 外 对 大多 数 革 兰 氏 阳性 苗 及 在 动 物 感
利 奈 唑 烷体 外 抗 菌 谱 及 其 活 性 大 体 类 似 于 万 古 霉 素 ，
其 实验 中测 得 的 Ｍ （ 低 抑 菌 浓 度 ） 纳 如 表 １ Ｊ 最 归 。利 奈 唑 烷 也 已被 证 明 对 厌 氧 菌 具 有 活 性 ，其 中 对 脆 弱 拟 杆 菌 的 ＭＩ 为 ４ ｇ ｌ 但 利 奈 唑 烷 对 革 兰 氏阴 性 菌 基 本 上 没 有 ， ／ｍ 。 Ｕ
染 模 型 中对 具 有耐 药 性 的 葡萄 球 菌 、链 球 菌 和 肠 球 菌 显 现 活性 ，它 们 能在 细 菌生 命 周 期 的一 个 很 早 期 阶 段抑 制 细 苗 蛋 白质 合 成 ， 用 机制 独 特 。 外 研 究未 见 与 已有 抗 菌 药 问 作 体 存 在交 叉 耐 药 性 ，且 体 外 使 用 数 种 方 法 均 没 有 获得 耐 药 性 突 变菌 株 ， 引起 医药 学 界 的极 大 兴 趣 。 因 当 时所 得 化 合 故 唯 物 毒性 大 而 未 能及 时进 入 临 床 研 究 。 利奈 唑 烷是 由数 种有 前 途 实 验 化合 物 中优 选 得到 的一 个
ｎ ＾
： “ 、０ ３ －
利 奈 唑 烷 已 经 过 大 量 动 物 和人 体 研 究 ， 明其 安 全 性 证 高 并 具 上述 罹 唑 烷酮 类 化 合 物 的各 种 特 性 ．已 于 ２ Ｏ Ｏ ０年 ４ 月 １ ８日被 美 国 食 品 药 品 管 理局 （ Ｄ Ｆ Ａ）批 准 用 于 治 疗 革 兰 氏阳 性 菌 ，包括 耐万 古霉 素 （ａ ｅ ｍ ｃｎ ｖ ｎｏ ｙｉ）粪 肠球 菌 （ ａ Ｖ Ｅ） （ 括 血 液 感染 病 例 ）和 耐 甲 氧西 林 （ ｔｉ ｌｎ 包 ｍｅ ｅｌ ）金 黄 色 酿 ｈ ｉｉ 脓葡萄球菌 （ Ｓ ＭＲ Ａ）所 致 院区 获 得 性 肺 炎 及 并 发 的 皮 肤 和 皮 肤组 织感 染等 。这 是 利 奈 唑 烷 在 世 界 范 围 内首 次 获 得 批 准 ， 是 Ｆ Ａ４ 也 Ｄ ０年 来 批 准 的第 一 个 用 于 治 疗 耐 ＭＲ Ａ感 染 Ｓ 的药物。 ２． 菌 活 性 抗
利奈唑胺治疗耐药肺结核致重度贫血3例分析并文献复习
利奈唑胺治疗耐药肺结核致重度贫血3例分析并文献复习聂理会王敬蔡宝云黄学锐初乃惠【摘要】目的通过病例分析及文献复习探讨利奈唑胺的血液系统不良反应。
方法收集、分析首都医科大学附属北京胸科医院2015年6 月至2016年1月收治的3例应用利奈唑胺治疗耐药结核病出现重度贫血患者的临床资料并文献复习。
结果3例患者应用利奈唑胺治疗4~12 个月出现重度贫血，停药后1.5 ~6个月血红蛋白恢复正常。
文献提示利奈唑胺引起贫血的原因与骨髓抑制有关；联合应用利奈唑胺和维生 素B6可减轻利奈唑胺的血液系统不良反应；治疗中需要监测血液系统不良反应，必要时进行血涂片及骨髓穿刺检査。
结论利奈唑胺可导致重度贫血，停药后可恢复。
【关键词】利奈唑胺；不良反应；贫血；耐药肺结核Analysis about 3 Cases of Linezolid-induced Severe Anemia and Literature Review Nie Lihui,Wang Jing,Cai Baoyun,Huang Xuerui,Chu NaihuiDepartment of Tuberculosis,Beijing Chest Hospital,Capital Medical University,Beijing 101149, ChinaCorresponding author:Chu Naihui,Email:dongchul994@【Abstract】 Objective In order to cause clinicians’concern about hematological side effect of linezolid by cases analysis and literature review. Method Collected and analysed clinical data of 3 cases of severe anemia treatmed with linezolid-containing regimens, and reviewed literatures relative to linezolid. Result 3 patients got severe anemia after using linezolid-containing regimens 4-12 months, the hemoglobins ( Hb) returned to normal after discontinuing linezolid 1.5-6 months. Combination treatment of linezolid and vitamin B6 might alleviate linezolidassociated hematologic side effect. Side effect about hematological system relative to linezolid should be surveyed, blood smear and bone marrow examination should be implemented when necessary. Conclusion Linezolid may cause severe anemia, Hb can return to normal after discontinue lizenolid reatment.【Key words 】Linezolid ; Adverse reaction ; Anemia ; Drug-resistant tuberculosis利奈唑胺是一种人工合成的噁唑烷酮类抗菌药, 对多种革兰阳性致病菌包括耐药菌所致的感染均有 很好的疗效[1]。
斯沃(利奈唑胺注射液)
斯沃(利奈唑胺注射液)【药品名称】商品名称：斯沃通用名称：利奈唑胺注射液英文名称：Linezolid Injection【成份】利奈唑胺Linezolid【适应症】本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染：1.耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症。
院内获得性肺炎，致病菌为金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感...【用法用量】复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及伴发的菌血症、院内感染的肺炎(指特定的病原体，见适应症)：成人和青少年(12岁及以上)：每12小时600mg，静脉注射或口服；儿童患者*(刚出生至11岁)：每8小时按10mg/kg静脉注射或口服。
建议疗程：连续治疗10-14天。
万古霉素耐药的屎肠球菌感染及伴发的菌血症：成人和青少年(12岁及以上)每12小时600mg，静脉注射或口服；儿童患者*(刚出生至11岁)：每8小时按10mg/kg静脉注射或口服。
建议疗程：连续治疗14-28天。
单纯性皮肤和皮肤软组织感染：成人：每12小时口服400mg；青少年(12岁以上)：每12小时口服600mg；5-11岁儿童：每12小时按10mg/kg口服；【不良反应】成年患者：在疗程最长达28天的7个III期阳性药物对照的临床研究中，入选了2046例患者以评价各种剂型斯沃的安全性。
在这些研究中，按不良事件的严重程度统计，85%的斯沃不良事件为轻至中度。
下表为发生率超过2%的不良事件。
斯沃最常见的不良事件为腹泻(发生率为2.8-11.0%)，头痛(发生率为0.5-11.3%)和恶心(发生率为3.4-9.6%)。
斯沃阳性药物对照的临床研究中，成年患者中发生率≥2%的不良事件：斯沃组n=2046，所有对照药组n=2001(对照药包括头孢泊肟200mg每12小时口服1次；头孢曲松1g每12小时静脉注射1次；克拉霉素250mg每12小时口服1次；双氯西林500mg每6小时口服1次；苯唑西林2g每6小时静脉注射1次；万古霉素1g每12小时静脉注射1次)腹泻：斯沃组8.3%，所有对照药组6.3%；头痛：斯沃组6.5%，所有对照药组5.5%；恶心：斯沃组6.2%，所有对照药组4.6%；呕吐：斯沃组3.7%，所有对照药组2.0%；失眠：斯沃组2.5%，所有对照药组1.7%；便秘：斯沃组2.2%，所有对照药组2.1%；皮疹：斯沃组2.0%，所有对照药组2.2%；头晕：斯沃组2.0%，所有对照药组1.9%；发热：斯沃组1.6%，所有对照药组2.1%。
新型恶唑烷酮介绍
第四章新型噁唑烷酮类抗药菌药物多年来随着抗生素在全球的普及和不断被人滥用，无论革兰氏阳性菌或阴性细菌均已出现耐药趋向，革兰氏阳性细菌的耐药问题更为严重。
据世界卫生组织估计，每天大约有5万人死于感染性疾病，感染性疾病从新成为威胁人类健康和社会发展的主要问题。
世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE），耐药性肺炎链球菌，多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌（VRE）是当前临床中存在的主要问题。
尤其是耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，突破了严重感染患者治疗的“最后手段”。
面对这种困境，专家们提出“更新战略”，就是用“新一代”的抗生素替代“老”的品种。
世界许多制药公司都在积极寻找能对付耐多种抗生素的耐药细菌的新型药物。
噁唑烷酮就是一类极有发展前景的新型全合成抗菌剂。
Drug Resistance in Hospital-Acquired InfectionsDrug/Pathogen Resistance(%)Vancomycin/enterococci 24.7Methicillin/S.aureus 53.6Methicillin/Coag.-neg.S.aureus 88.2Imipenem/P.aeruginosa 16.4Quinolone/P.aeruginosa 23.03rd-gen.ceph. /P.aeruginosa 20.63rd-gen.ceph. /Enterobacter 33.1SCIENCE 2004,303,1798噁唑烷酮类抗菌药物的发展NSOC l OC H 3OSHO H 2NOOXH A CO C H 3O Dup105 X=S Dup721 X=CNON H A CO ONON H A CONH OOH A CC HNH A CO OFNH A CO NFH OO123451978年，美国杜邦公司科学家报道噁唑烷酮衍生物1在控制细菌引起的植物疾病方面的应用 。
恶唑烷酮类抗菌药
Antibacerial oxazolidinone agents
背景
➢ 由于病原菌对现有抗菌药产生了耐药性，因 此寻找结构新颖、性能独特的新结构类型的 抗菌药物备受关注
➢ 近年来合成抗菌药物的研究热点包括恶唑烷 酮类oxazolidinones等
背景
➢ 早在1987年杜邦公司就合成了恶唑烷酮类化合物 Dup721和Dup，但在I期临床试验中因毒性问题而被终 止
➢ 美国普强公司在Dup721的基础上进行结构改造， 成功开放了两种新的恶唑烷酮类高效抗菌药
✓ 利奈唑酮linezolid，利奈唑胺（2000年，美国上市） ✓ 羟哌恶酮eperezolid，依哌唑胺 ✓ 它们既可以口服，也可以注射
作用机制
➢ 与现有抗菌药不同
➢ 作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段
➢ 对革兰阳性菌及耐药肠球菌等的感染均有显 著疗效
➢ 临床用于耐药革兰阳性菌引起的感染性疾病、也 可用于外科感染性疾病的治疗
利奈唑酮Linezolid
➢ 结构
O O HN CH3
N
O
N
O
F
➢ 化学名：
❖ （S）-[N-3-（3’-氟-4‘-吗啉基）苯基-2-氧代-5-恶唑 烷基]甲基乙酰胺
❖ (S)-[N-3-(3’-Fluro-4’-morpholino)phenyl-2oxo-5-oxazoly]methyl acetamide
作用机制：
新型细菌蛋白合成抑制剂，作用于细菌50s核 糖体亚基，不影响肽基转移酶活性
抑制mRNA与核糖体连接，阻止70s起始复合物 的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成
O O HN CH3
N
O
N
O
F
利奈唑胺治疗多重耐药革兰阳性细菌性心内膜炎的研究进展
自20世纪90年代以来，多重耐药的革兰阳性细菌感染，如耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐青霉素肺炎球菌(PRP)及耐糖肽类金葡菌(GISA)等感染的发生率迅速上升[1]。
由于多重耐药性革兰阳性细菌感染的治疗难度大，病死率高，因此倍受关注。
近年研制的喹奴普丁-达福普丁、达托霉素、利奈唑胺等新型抗生素使因多重耐药性革兰阳性细菌感染而导致的严重后果大幅减小。
本文综述了利奈唑胺治疗多利奈唑胺治疗多重耐药革兰阳性细菌性心内膜炎的研究进展苗 丽，邓万俊(南华大学附属南华医院，湖南衡阳 421002)摘要: 利奈唑胺是新型口恶唑烷酮类抗生素，可口服，也可静脉应用。
其口服生物利用度为100%，组织穿透能力强，即使在心脏瓣膜或赘生物上其局部浓度亦高。
利奈唑胺与其他抗生素无交叉耐药性。
虽然体外试验表明利奈唑胺主要是抑菌性的，但其对多重耐药革兰阳性菌，如凝血酶阴性葡萄球菌(CNS)、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)等均有抗菌活性。
已经证实，利奈唑胺能有效治疗动物模型实验性IE。
利奈唑胺治疗人类IE时，既有成功也有失败的报道。
一般来说，利奈唑胺耐受性好。
长期治疗偶可引起可逆性骨髓抑制，如贫血及血小板减少。
最近美国心脏学会(AHA)公布的指南建议，虽然利奈唑胺不作为IE治疗的一线药物，但对多重耐药革兰阳性菌株引起的IE，尤其对“标准疗法”有禁忌证或治疗失败，或不能耐受糖肽类抗生素者来说，还是一个重要的治疗选择。
关键词：革兰阳性细菌；心内膜炎；利奈唑胺；糖肽中图分类号：R978.1+9 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2007)06-0272-05Progress in Linezolid Treatment of Infective Endocarditis Caused by Multidrug-resistant Gram-positive BacteriaMIAO Li , DENG Wan-jun(Affiliated Nanhua Hospital, Nanhua University, Hengyang 421002, China)Abstract: Linezolid, a new oxazolidinone antibiotic that demonstrates a hundred percent of oral bioavailability, has been clinically available in both oral and intravenous formulation. It possesses a characteristic of high tissue penetration, even in cardiac valves and vegetations, which allows high local concentration of the antibiotic to be achieved. Linezolid has no cross-resistance with other classes of antibiotics. Despite in vitro the drug appears to be predominantly bacteriostatic, it shows activity against multidrug-resistant gram-positive organisms, including coagulase-negative staphylococci, methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococcus. It has shown the efficacy for infective endocarditis (IE) in animal models, but both successes and failures have been reported for human IE cases treated with linezolid. Overall, linezolid is well tolerated. Rare complications, such as reversible myelosuppression with anemia and thrombocytopenia, have been associated with prolonged linezolid therapy. The guidelines published recently by the American Heart Association (AHA) recommend linezolid as an important therapeutic option for the treatment of IE caused by multidrug-resistant gram-positive organisms, especially for the treatment of those patients who can not tolerate glycopeptides, or to whom standard therapy is contra-indicated or unsuccessful. However, it should not be regarded as first-line treatment.Key words: gram-positive organisms；endocarditis；Linezolid；glycopeptides·药学进展·收稿日期：2007-06-20作者简介：苗丽，在读硕士研究生，主要从事心内科临床及电生理研究。
浅析利福霉素类多粘菌素类恶唑烷酮类抗生素 ppt课件
▪ 9、肾功能减退者不需减量。在肾小球滤过 率减低或无尿患者中利福平的血药浓度无 显著改变。
▪ 10、服药后尿、唾液、汗液等排泄物均可 显桔红色。
▪ 4、高胆红素血症系肝细胞性和胆汁潴留的 混合型，轻症患者用药中自行消退，重者
需停药观察。血胆红素升高也可能是利福 平与胆红素竞争排泄的结果。治疗初期2～ 3个月应严密监测肝功能变化
▪ 5、单用利福平治疗结核病或其他细菌性感 染时病原菌可迅速产生耐药性，因此该品 必须与其他药物合用。治疗可能需持续6个 月～2年，甚至数年。
▪ 对需氧革兰阴性菌如脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌 亦具高度抗菌活性。利福平对军团菌属作用亦良好，对沙眼衣原体、 性病淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均具抑制作用。细菌对利福霉素类 抗生素有交叉耐药。利福平与依赖DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结 合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过 程，使DNA和蛋白的合成停止。
利福平 Rifarnpin
▪ 利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌 活性。该药对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆 菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。利福平对需氧革兰阳性 菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链 球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜 杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等。
水杨酸异烟肼（力克 肺疾，Pa）。
用法用量
▪ 1、抗结核治疗：成人，口服，一日0.45g～ 0.60g，空腹顿服，每日不超过1.2g；1个月 以上小儿每日按体重10～20mg/kg，空腹顿 服，每日量不超过0.6g。
利奈唑胺的临床应用治疗药物监测实施细则
利奈唑胺的临床应用治疗药物监测实施细则利奈唑胺是一种合成的噁唑烷酮类抗菌药物，用于治疗革兰氏阳性球菌及结核分枝杆菌等引起的感染。
1、NMPA批准的适应证利奈唑胺用于严重的革兰阳性球菌感染，包括社区获得性肺炎（肺炎链球菌、MSSA）、医院获得性肺炎（MSSA、MRSA、肺炎链球菌）、非复杂的皮肤及软组织感染（MSSA、化脓性链球菌）、复杂的皮肤及软组织感染（MSSA、MRSA、化脓性链球菌、无乳链球菌）、万古霉素耐药的屎肠球菌感染（VRE）。
2、超说明书用药WHO在2016年的《耐药结核病治疗指南》中将其归为MDR-TB的核心治疗药物。
2019年的《WHO耐多药或利福平耐药结核病治疗指南》中，将利奈唑胺调整到治疗耐药结核病A组的核心药物。
3、利奈唑胺作用机制利奈唑胺作用于50S亚基上核糖体23S结合位点（P位点），抑制70S 起始复合物的形成，作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，最终产生抑菌作用。
临床用药评价公众号：有研究表明，利奈唑胺在内毒素或病原体的刺激下能够抑制免疫细胞的吞噬能力、细胞因子的合成和分泌以及免疫相关基因在mRNA水平的表达。
4、利奈唑胺药动学特点（1）吸收：口服生物利用度100%，不受食物、抗酸药物影响。
口服1-2h 可达Cmax，口服峰Cmax约12～21mg/L。
临床用药评价公众号：静脉给药Cmax 约13～15 mg/L。
（2）分布：利奈唑胺为亲水性抗菌药物，血浆蛋白结合率31%，表观分布容积40～50L。
在肺上皮细胞衬液、肺泡巨噬细胞渗透性良好，在皮肤及软组织药物浓度高，同时其脑脊液穿透性较好。
（3）代谢：主要经肝脏代谢（50%~70%），但不通过人体细胞色素P450酶代谢，也不抑制人体细胞色素同工酶活性。
在体内代谢为两个无活性产物（氨基乙氧基乙酸、羟乙基氨基乙酸）。
（4）排泄：利奈唑胺约35%以原型经肾排泄，非肾脏清除率为65%；t1/2为3.5～6h。
5、利奈唑胺血药浓度监测（1）监测原因：利奈唑胺的药品说明书推荐成人标准剂量为600 mg q12h，说明书建议轻、中度肾功能不全患者无须调整剂量。
合成抗菌药医学知识培训
• 5）磺胺类药物旳酸性离解常数(pKa)与抑菌作用旳强度 有亲密旳关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。
3、抗菌增效剂
• 抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用 时，所产生旳治疗作用不小于二个药物分别给药 旳作用总和。
OC
OCH
OC
NH2 R
3、抗菌增效剂N NH2 N
美替普林 R= CH2
ONCHH32
N SCH3 R 溴莫普林 R=
CH2
OCH3
Br
NH2 OCHN3
OCH3
OCH3
OCH3
溴莫普林
O CH 3
林 R= CH四2氧普林
SCH3 R= C溴H2莫普 林 OCRH=2CH2OCHC3 H2
Br
• 溴对莫二普氢林 叶为 酸OC溴 还H3 取原代酶甲旳氧克基制旳作OOCCHH甲用33 氧比苄甲啶氧苄旳衍啶强生O物3C倍H，3 。
合成抗菌药医学知识 培训
本章主要内容：
第一节 合成抗菌药 第二节 抗结核药 第三节 合成抗真菌药
第一节 合成抗菌药
一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂 二、喹诺酮类抗菌药 三、恶唑烷酮类抗菌药
一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂
• 磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为磺胺，是一 类具有对-氨基苯磺酰胺构造旳合成抗菌药物。
OCH3
4. 磺胺类药物和抗菌增效剂旳作用机制
磺胺类药物
H2N
SO2NHR
OH
N N
H2N
N
N H
CH2NH
SO2NHR
伪二氢叶酸
OH
糖肽类、恶唑烷酮类及氨基糖苷类抗菌药
恶唑烷酮类
作用机制
O 利奈唑胺
是继磺胺和喹诺酮后，第三类合成抗菌药 阻止形成70S始动复合物，影响细菌蛋白质合 成起始阶段，从而抑制蛋白质合成。其它抑制 蛋白质合成的抗生素主要是抑制细菌蛋白的延 长合成，与利奈唑胺的机制不同。所以，利奈 唑胺和其它类别抗生素几乎没有交叉耐药
抗菌谱
O 需氧的和兼性的革兰阳性致病菌： 屎肠球菌（万古霉素耐药的菌株） 金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的菌株） 链球菌（包括对青霉素耐药的菌株）
临床应用
O 耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧 西林耐药葡萄球菌、肠球菌属及耐青霉素肺炎 链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患 者的严重革兰阳性菌感染。
O 粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者。 O 口服万古霉素用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭
菌所致伪膜性肠炎患者。
O 持续性非卧床腹膜透析相关腹膜炎、血管导管 类败血症等首选万古霉素。
临床应用
O 万古霉素耐药的屎肠球菌引起的感染，包 括伴发的菌血症
O 复杂性和非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 O 社区获得性肺炎 O 院内获得性肺炎
用法用量
口服生物利用度高，组织分布好，受肾功能影响小， 肾功能不全无需调整剂量
临床应用注意事项
O 不良反应较轻，最常见的不良事件为腹泻 、头痛、恶心，85%的不良事件为轻至中度 ，可能会出现血小板减少，多与疗程相关( 通常疗程均超过2周)，有发生骨髓抑制报道 ，停药后可恢复
Q6h
16-
负荷剂量10mg/kg Q12h
儿 4周以下：初始剂量 24mg/kg/日， 给药3次，维持量 中度
QD，重度
< 1周者 10mg/kg Q12h
滴
感染 10mg/kg QD
抗菌药物概论(糖肽类、恶唑烷酮类、四环素类、替加环素、多黏菌素、磷霉素)
抗菌药物临床应用基础篇“看药”之道3——抗菌药物概论（糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类、替加环素、多黏菌素、磷霉素、呋喃妥因、硝基咪唑类）常见用药疑问MRSA肺部感染，利奈唑胺更有优势吗？选药要考虑哪些方面呢？目录CONTENTSPART 03 多黏菌素PART 02 四环素及甘氨酰环素类PART 01 糖肽类、噁唑烷酮类PART 04 磷霉素、呋喃妥因PART 05 硝基咪唑类作用机理及包含的品种（去甲）万古霉素替考拉宁磷霉素利奈唑胺多黏菌素四环素类替加环素呋喃妥因硝基咪唑类抗菌药物的耐药机制✓肠球菌对万古霉素耐药✓核糖体保护蛋白-四环素类交叉耐药机制靶位结构的改变✓主动外排泵-四环素类交叉耐药、替加环素耐药渗透屏障作用✓嗜麦芽窄食单胞菌、粘液性铜绿假单胞菌对多种抗菌药物耐药生物被膜形成耐药机制汪复,张婴元.实用抗感染治疗学（第2版）糖肽类、噁唑烷酮类糖肽类、噁唑烷酮类抗菌谱MSSA （14237株）与MRSA （7327株）对抗菌药的耐药率（%）102030405060708090100万古霉素利奈唑胺替考拉宁利福平左氧氟沙星环丙沙星庆大霉素T M P -S M Z 克林霉素红霉素青霉素苯唑西林•未发现万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药的菌株•MSSA 用苯唑西林、头孢唑啉杀菌作用更强%糖肽类、噁唑烷酮类抗菌谱(2280株)和甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌(8521株)对抗菌药的耐药率（%）102030405060708090100万古霉素利奈唑胺替考拉宁利福平庆大霉素左氧氟沙星环丙沙星克林霉素T M P -S M Z 红霉素青霉素苯唑西林•万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药率低•凝固酶阴性葡萄球菌要注意排除污染%糖肽类、噁唑烷酮类抗菌谱102030405060708090100替考拉宁万古霉素利奈唑胺呋喃妥因磷霉素氨苄西林氯霉素左氧氟沙星环丙沙星庆大霉素利福平红霉素•屎肠球菌对抗菌药的耐药率高于粪肠球菌%株)和屎肠球菌(9885株)对抗菌药的耐药率（%）糖肽类、噁唑烷酮类糖肽类、噁唑烷酮类万古霉素颜青等，临床药物治疗学-感染性疾病汪复,张婴元.实用抗感染治疗学（第2版）糖肽类、噁唑烷酮类共性：MRSA 、MRCNS 、氨苄西林耐药肠球菌属及青霉素耐药肺炎链球菌所致感染。
恶唑烷酮类抗菌药的研究进展
作者简介杨娜，女，硕士生E-mail:ynyangna@ 通讯作者尤启冬,男，博士生导师，研究方向：药物化学E-mail:youqd@收稿日期2011-04-13修回日期2011-05-22＊噁唑烷酮类抗菌药的研究进展杨娜，尤启冬*中国药科大学药物化学教研室，南京210009摘要噁唑烷酮类化合物是一类新型的治疗细菌性感染的化学全合成药物，并得到了广泛的研究与发展。
在Linezolid （利奈唑胺）被美国FDA 批准上市后，又有Radezolid （雷得唑来）和Torezolid 进入临床研究。
本文对近年来噁唑烷酮类抗菌化合物的发展进行了综述，并着重介绍了目前在临床研究的两个噁唑烷酮类抗菌药Radezolid 和Torezolid 。
关键词噁唑烷酮；抗菌活性；利奈唑胺；雷得唑来中图分类号R914.5；R978文献标志码A 文章编号1673-7806（2011）04-332-05抗生素和合成抗菌药物是目前人类治疗细菌感染性疾病的首选药物。
在我国，抗菌药物被过度使用甚至滥用的情况已很突出。
据统计，临床上用于预防性抗菌药物处方占抗菌药物总消耗量的50％以上，而其中确实为细菌感染者仅占极少数。
抗生素的过多使用甚至滥用，使得细菌耐药问题日益严重。
其中，革兰阳性菌（G +）的耐药问题尤为严重，例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA ）和表皮葡萄球菌（MRSE ），耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP ）及耐万古霉素的肠球菌（VRE ）等，这些耐药菌的出现严重降低了现有药物的疗效，导致患者治疗时间的显著延长和死亡率的提高。
在限制抗菌药物临床使用的同时，开发全新结构和独特作用机制的抗菌药物是解决细菌耐药性问题的根本出路[1-2]。
噁唑烷酮类化合物是一类新型的治疗细菌性感染的抗菌药，可抑制蛋白质合成的起始阶段并很少出现交叉耐药性，由于具有独特的作用机制而备受人们关注。
第一个噁唑烷酮类抗菌剂—Linezolid(利奈唑胺)，已于2000年4月在美国批准上市，用于治疗多重耐药G +菌引起的感染[3]。
利奈唑胺的临床药学 王汝龙
（八）注意事项
一、一般情况 使用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中
毒的报道。在报道的病例中，病人反复出 现恶心和呕吐。患者在接受利奈唑胺时， 发生反复恶心或呕吐、有原因不明的酸中 毒或低碳酸血症，需要马上接受医学评价。
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五、非复杂性的皮肤和皮肤结构感染，由金 黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株） 或化脓链球菌引起。
六、社区获得性肺炎包括合并有的菌血症， 由肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株 MDRSP），或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧 西林敏感的菌株）所致。
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（六）安全性和不良反应 良好的耐受性
II期和III期临床试验中发生率 2%的不良事件，并与对照药*比较
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用药后时间(小时)
* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。
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二、分布：
动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快 速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结 合率约为31％且有浓度依赖性。健康志愿者在稳态时， 利奈唑胺的分布容积平均为40－50L。
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二、利奈唑胺的化学结构
3’-氟苯-4’-吗啉
恶唑烷酮
5-次甲基乙酰胺
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目前上市的恶唑烷酮类药其基本结 构是恶唑环并在5位上具有5-次甲基乙酰 胺侧链，3位上具有3’-氟苯基侧链。
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中文名 利奈唑胺 依哌唑胺
外文名 Linezolid Eperzolid
只有利奈唑胺已上市。
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Байду номын сангаас
三、抗菌药的作用机制
最常见的治疗相关性不良反应包括：
万古霉素、替考拉宁与利奈唑胺比较
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁与利奈唑胺的比较编者按：我科临床药师参与查房过程中发现多例患者应用万古霉素过程中出现肾功损害，以致患者治疗过程中断，临床治疗过程中药学选择出现困扰，针对此问题查阅相关文献，对常用治疗革兰氏阳性球菌感染抗菌药物分析比较如下：万古霉素：是微生物发酵产生的天然抗生素，是第一个临床应用的糖肽类抗生素,也是糖肽类抗生素的代表药物，有50年临床应用经验,是治疗MRSA/MRCNS (耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌)感染的一线用药，迄今国内未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌。
1.抗菌谱：对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，包括：葡萄球菌属，链球菌属，肠球菌属；革兰阳性杆菌：棒状杆菌；厌氧菌，艰难梭菌；对革兰阴性菌没有活性。
对凝固酶阴性葡萄球菌和厌氧菌的作用比替考拉宁强。
2.药代：原型经肾脏排泄，体内几乎不代谢，血清蛋白结合率55%，半衰期短4-6h。
吸收后能迅速分布到各个组织，但在胆汁中含量低，不易穿透血脑屏障，但在有脑炎时容易渗入炎性部位。
3.适应症：适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染。
万古霉素是作为导管相关感染经验性治疗的首选药物。
口服仅用于难辨艰难梭菌引起的伪膜性肠炎。
成人1次0．5g，每6小时1次，（每日量不可超过4g）。
单独给药：主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。
联合用药：泰能联合万古霉素鞘内给药治疗严重颅内感染——有明确的疗效；头孢硫脒与万古霉素联合应用时金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌的体外抗菌效应明显加强，MIC明显降低；丹参酮与万古霉素联合使用具有相加作用，丹参酮对MRSA有抑制作用等。
4.不良反应：1）与输注速率相关的不良反应：<30分，荨麻疹，面部潮红、红斑、低血症、心动过速以及红人综合症2）耳毒性（血药浓度>80ug/ml）：耳鸣、眩晕、高频听力丧失、会话听力下降、头痛、眼球震颤、平衡与共济失调；常用方案未见血浓>80ug/ml，故耳毒性罕见3）肾毒性（谷浓度>15ug/ml）：肾损害发生率增高，但评价肾损害时需考虑低血症及其它药物引起的肾毒性，为可逆性，通常为一过性增高血清肌酐值，与氨基糖苷肾毒性相比，稳可信肾毒性潜在可能性较低。
恶唑烷酮类抗菌药物的合成
究 热 点 。 嗯 唑 烷 酮 类 抗 菌 药 是 继 磺 胺 类 和 喹 诺 酮 类
Ｚ ｖ ｘ 。这是 过 去 ３ 年 里 出现 的 唯 一 一 类结 构 全 新 ｙ ｏ ０ 的 化 学 全 合 成 抗 菌 药 物 。主 要 用 于 治 疗 由耐 药 革 兰 阳性 菌 引起 的 感 染 性 疾 病 。该 药 对 骨 骼 、肺 部 、脑
耐 甲氧 西林 金 黄 色葡 萄 球 菌（ ＭＲＳ ，表 皮 葡 萄球 菌 Ａ）Ｈ （ Ｓ） ＭＲ Ｅ ，耐 青 霉素 肺 炎 链球 菌 （ＲＳ ） Ｐ Ｐ ，耐 万 古霉 素
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恶唑烷酮类抗菌药
Antibacerial oxazolidinone agents
• 背景 由于病原菌对现有抗菌药产生了耐药性， 因此寻找结构新颖、性能独特的新结构类 型的抗菌药物备受关注 近年来合成抗菌药物的研究热点包括恶唑 烷酮类oxazolidinones等
早在1987年杜邦公司就合成了恶唑烷酮类化 合物Dup721和Dup105，体外研究没有发现细 菌对它们产生抗药性，但在I期临床试验中因 毒性问题而被终止 美国普强公司在Dup721的基础上进行结构改 造，成功开放了两种新的恶唑烷酮类高效抗 菌药： 利奈唑酮linezolid，利奈唑胺 羟哌恶酮eperezolid，依哌唑胺 它们既可以口服，也可以注射
• 作用机制 与现有抗菌药不同 作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段 对革兰阳性菌及耐药肠球菌等的感染均有 显著疗效
• 利奈唑酮Linezolid 结构
N O F
O N
HN O
CH3
化学名：
（S）-[N-3-（3’-氟-4‘-吗啉基）苯基-2-氧代-5恶唑烷基]甲基乙酰胺 (S)-[N-3-(3’-Fluro-4’-morpholino)phenyl-2oxo-5-oxazoly]methyl acetamide