第十二章 骨髓增殖性肿瘤
当怀孕撞上骨髓增殖性肿瘤
孕育时光健康博览健康/妈咪宝贝当今社会，越来越多的女性晚婚、晚育。
女性年龄的增长和育龄期的延长，使得孕期合并其他疾病的概率增加，胎儿的健康也可能存在诸多隐患。
血液系统疾病中，有一类少见病称为骨髓增殖性肿瘤，近些年，体检的普及和基因突变分析的广泛应用，可以更早地发现该病，从而对患者进行早期治疗。
什么是骨髓增殖性肿瘤通俗来讲，骨髓增殖性肿瘤是骨髓中造血细胞过度增殖引起的外周血细胞数量增加的一类疾病，部分可以检测到基因突变，但它是后天获得的，而非遗传病。
临床上真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化是最常见的类型。
有些患者可能会出现头痛、头晕、面红、乏力、健忘、消瘦、四肢麻木或感觉障碍等情况，而大部分患者没有出现任何不适，因此常常被忽略或不被重视。
所以，当血常规检查发现血细胞增多时，建议咨询血液科医师是否需要进一步排查病因，不能因为没有症状就视而不见，延误疾病的诊断和治疗。
骨髓增殖性肿瘤好发于中老年人，然而，原发性血小板增多症的育龄期女性有第二个发病高峰，其中15%左右的真性多红细胞增多症患者在确诊时年龄小于40岁，因此，骨髓增殖性肿瘤可能发生在具有生殖潜力的女性，部分甚至在怀孕期间或因反复妊娠失败而被确诊。
骨髓增殖性肿瘤女性可以怀孕吗答案是肯定的。
骨髓增殖性肿瘤不是怀孕的绝对禁忌证，但骨髓增殖性肿瘤和怀孕均会导致高凝状态，从而增加血栓形成的风险。
对于母体来说，容易发生动脉/静脉血栓，如下肢静脉血栓形成、出血（如产后出血等）、胎盘功能障碍、子痫前期和早产。
胎儿可能会出现生长受限、早产甚至胎儿死亡和流产等。
孕期的并发症会增加孕产妇死亡率，而且还影响胎儿健康，需要医患共同努力，相互配合，改善结局。
如何识别骨髓增殖性肿瘤高风险孕妇存在以下任何一种因素就会被认为是高风险：以前有动脉或静脉血栓形成；既往与骨髓增殖性肿瘤相关的出血性事件和孕期并发症，如不明原因的反复早期流产、宫内生长受限、宫内死亡、严重子痫前期；胎盘早剥；严重的前期或产后出血以及明显的持续血小板增多（>1500×109/升)。
ch12 肿瘤遗传学
①突变
②基因扩增
③染色体重排 ④病毒诱导与启动子插入
突变
（point mutation ）
体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因， 产生异常的基因产物；也可以由于点突变使基因摆 脱正常的调控而过度表达。
膀胱癌细胞株由于癌基因ras的12位密码子GGC
有转化细胞的特征。
变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸，结果导致细胞具
肿瘤抑制基因-P53
P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝 癌、肺癌等。 P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编 码393个氨基酸，其分子量为53KD。 野生型的P53蛋白是核内一种磷酸化蛋白，作为转录因子 可与特异的DNA序列结合。 P53是基因组保卫者： 一定的外界刺激如DNA损伤、应急等可引起细胞内p53蛋 白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，诱导细胞周 期G1期阻断、诱导细胞调亡、诱导细胞分化、保护基因组 的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。
视网膜母细胞瘤 （RB）
遗传性 AD遗传 家族史 双侧 早发 20～25%
非遗传性（散发型） 散发 无 单侧(约90%） 晚发 75～80%
二次突变学说的主要论点（两次打击学说）
遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细 胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，第二 次突变随机发生在体细胞中。在这种情况下， 双侧视网膜的细胞都有可能发生第二次突变并形 成肿瘤。（生殖细胞突变+体细胞突变 遗传性肿瘤） 非遗传性肿瘤是同一个体细胞发生两次独立 的突变，而在双侧视网膜同一细胞都发生二次突 变的可能性较小。（正常体细胞两次突变 散发性肿瘤）
第十二章 肿瘤遗传学
(cancer genetics)
骨髓增殖性肿瘤(MPN) WHO 分型解析
WHO （2008）MPN分型
• 慢性粒细胞白血病，BCR-ABLI阳性 • 慢性中性粒细胞白血病 • 真性红细胞增多症 • 原发性骨髓纤维化 • 原发性血小板增多症 • 慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特殊类型 • 肥大细胞增生症
皮肤肥大细胞增生症 系统性肥大细胞增生症 肥大细胞白血病 肥大细胞肉瘤 皮肤外肥大细胞肿瘤 • 骨髓增殖性肿瘤，无法分类
的恶性疾病。 • 第一个发现染色体异常导致遗传物质从一条染色体向另外
一条染色体易位形成的融合基因（BCR/ABL）。 • 也是第一个采用针对特异性分子缺陷靶点治疗的疾病
（格列卫）。
CML临床分期及诊断标准（WHO）
• 1．慢性期（Chronic phase，CP）
(1)临床: 无症状或有低热、乏力、体重减轻，贫血 或脾脏肿大等。 (2)血象：WBC增高，常＞ 30×109／L，主要为中晚 幼粒细胞及杆状核粒细胞，原始细胞＜10％。嗜酸性 和嗜碱性粒细胞增多。NAP积分减低或消失。 (3)骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主， 中晚幼粒和杆状核细胞增多，原始细胞≤10％。 (4)染色体：有Ph´染色体。BCR-ABL融合基因阳性。 (5)骨髓培养：集落明显增加。
一、慢性粒细胞白血病（CML）
Chronic Myelogenous Leukemia ， BCR-ABL1–positive
• 在WHO分类中，CML被明确的定义为一种以Ph染色体阳 性，即t(9;22)(q34;q11)和 BCR/ABL融合基因的恒定存 在为特征的骨髓增殖性肿瘤。
• CML100%有BCR/ABL融合基因。 • 也是世界上第一个被发现染色体异常（Ph染色体）相关
• 2．加速期（Accelerated phase，AP）
骨髓增生性肿瘤诊断与鉴别诊断的临床实践指南
骨髓增生性肿瘤诊断与鉴别诊断的临床实践指南骨髓增生性肿瘤是一类罕见但临床上非常重要的疾病，其中最常见的代表性疾病包括骨髓增殖性疾病（MPN）和骨髓增生异常（MDS）。
这些疾病的准确诊断和鉴别诊断对于患者的治疗和预后至关重要。
本文将为您提供一份关于骨髓增生性肿瘤诊断和鉴别诊断的临床实践指南，以帮助医生和患者更好地理解和应对这些疾病。
1. 骨髓增殖性疾病（MPN）的诊断和鉴别诊断骨髓增殖性疾病是一组由骨髓中单个或多个造血系谱细胞克隆增殖引起的疾病，包括原发性骨髓纤维化、骨髓增生性肿瘤和原发性血小板增多症。
诊断MPN的基本依据是根据WHO最新的分类标准，并结合患者的临床表现、实验室检查和骨髓组织学特征进行综合评估。
同时，需要排除其他可能引起类似症状和临床表现的疾病，如感染、自身免疫性疾病和其他原发性骨髓病。
2. 骨髓增生异常（MDS）的诊断和鉴别诊断骨髓增生异常是一组由造血干细胞发生异常和异常造血引起的疾病，主要表现为外周血细胞数量减少、造血功能减低和骨髓增生异常。
诊断MDS需要结合临床表现、外周血象、骨髓象、细胞遗传学和分子遗传学结果进行综合判断。
此外，需要鉴别和排除其他可能引起类似症状和表现的疾病，如再生障碍性贫血和恶性肿瘤的骨髓转移。
3. 骨髓增生性肿瘤的临床实践指南针对骨髓增生性肿瘤的临床实践指南包括以下方面：3.1 临床评估和病史采集患者初诊时，应详细了解其病史、症状、家族史以及曾经的暴露史，如放射线、化学等。
此外，还需要进行体格检查和实验室检查，包括血常规、骨髓象、细胞遗传学和分子遗传学等，以获得准确的诊断信息。
3.2 显微镜鉴定和染色体分析对于骨髓增生性肿瘤的诊断和鉴别诊断，显微镜鉴定和染色体分析是两个重要的步骤。
显微镜鉴定可通过评估骨髓细胞的形态学特征来确定诊断。
染色体分析可检测细胞染色体异常，并提示特定的诊断，如骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化等。
3.3 分子遗传学检测近年来，分子遗传学的进展为骨髓增生性肿瘤的诊断和鉴别诊断提供了更准确的方法。
骨髓增生性肿瘤诊断与治疗的临床实践指南
骨髓增生性肿瘤诊断与治疗的临床实践指南骨髓增生性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasms, MPNs）是一类由骨髓内肿瘤细胞异常增殖引起的慢性疾病。
目前，根据世界卫生组织（WHO）的分类，主要包括原发性红细胞增多症（Polycythemia Vera, PV）、原发性血小板增多症（Essential Thrombocythemia, ET）和原发性骨髓纤维化（Primary Myelofibrosis, PMF）三种类型。
骨髓增生性肿瘤的诊断与治疗一直是临床领域的研究热点。
针对这一问题，制定骨髓增生性肿瘤诊断与治疗的临床实践指南对于医生和患者都具有重要意义。
下面将根据任务要求，分别讨论骨髓增生性肿瘤的诊断和治疗方面的临床实践指南。
一、骨髓增生性肿瘤的诊断实践指南1. 临床表现与检查在骨髓增生性肿瘤的诊断过程中，首要任务是收集患者的病史以及全面的体格检查。
患者通常会出现疲劳、贫血、出血倾向等症状，而体格检查可能会显示肝脾肿大以及其他器官受累的异常体征。
此外，还需要进行相关的实验室检查，如完整血细胞计数、骨髓穿刺和活检、染色体分析等。
2. 分类与诊断标准根据WHO的分类标准，对骨髓增生性肿瘤进行分类与诊断具有重要意义。
对于PV的诊断需要符合Hb或Hct的增高、JAK2基因突变、骨髓中红系增殖等标准；对于ET，需满足血小板计数增高、JAK2和CALR基因突变等标准；而对于PMF，则需要考虑骨髓纤维化、肝脾肿大、JAK2、CALR、MPL等多个标准。
二、骨髓增生性肿瘤的治疗实践指南1. 非特异性治疗非特异性治疗对于骨髓增生性肿瘤患者来说非常重要。
常规治疗包括抗凝、抗血小板药物、骨髓抑制剂等。
抗凝治疗可以减少血栓风险，抗血小板药物有助于控制血小板增多并降低出血风险，骨髓抑制剂则可控制骨髓内异常细胞增殖。
此外，还应注意患者的生活方式管理，如保持适当的体重、良好的饮食习惯、积极的心理调适等。
WHO2016年骨髓增殖性肿瘤解读
WHO2016年骨髓增殖性肿瘤解读骨髓增殖性肿瘤（MPNs）MPNs包括慢性髓性白血病（CML）、真性红细胞增多症(PV)、原发性骨髓纤维化（PMF）、原发性血小板增多症（ET）、慢性嗜酸细胞白血病（CEL）、慢性中性粒细胞白血病（CNL）和肥大细胞增多症。
1、CML CML诊断依然有赖于Ph染色体及BCR-ABL融合基因，骨髓穿刺必做，并行染色体检查，定期监测BCR-ABL融合基因负荷。
主要更新在加速期的标准：与治疗无关的白细胞计数进行性升高（>10×10^9/L）；与治疗无关的血小板持续性减少（9/L）或增多（>1000×10^9/L）；与治疗无关的脾脏进行性肿大；外周血中嗜碱粒细胞≥20%；原始细胞在血和（或）骨髓有核细胞中占10%~19%；新增的染色体异常如“主要路径异常[+Ph，+8，i（17q），+19]”，复杂核型或3q26.2异常；治疗过程中Ph阳性克隆出现新的染色体异常。
专门强调了累及主要路径的染色体异常重要意义。
CML已经处在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代，因此也暂时建议在TKI抵抗情况时考虑CML进入加速期：对第1个TKI血液学抵抗（或对第1个TKI未获得血液学缓解）；或任何血液学、细胞遗传学、分子生物学指标提示对两个序贯使用的TKI抵抗；在TKI治疗期间BCR-ABL1出现2个以上基因突变。
2、PV 由于基因检测广泛开展，新标准降低了对血红蛋白、红细胞压积的要求（一），男性Hb和HCT分别由185g/L、55.5%降至185g/L、55.5%，女性则由165g/L、49.5%降至160g/L、48.5%。
甚至在显著红系增生且JAK2基因突变时，不必骨髓涂片检查就能诊断PV，但鉴于诊断时骨髓纤维化仅能通过骨髓病理发现（约占诊断PV时的20%），而这类患者将明显更快的进展至post-PV MF，故骨髓活检是必须的。
一、真性红细胞增多症(PV) WHO 2016诊断标准确诊需要满足3项主要标准，或者前2项主要标准及1项次要标准主要标准1、Hb >165 g/L（男性），Hb >160g/L （女性）或HCT > 49%（男性）, HCT > 48%（女性）或者红细胞容积在正常预测均值的基础上升高> 25%。
骨髓增殖性肿瘤(CML、PV、ET和PMF)
mRNA
RT-PCR
P210蛋白
Western blot
Ph染色体t (9；22)(q34；q11)
bcr/abl mRNA RT-PCR结果
CML-CP诊断与初始治疗
成
症状体征：脾 大情况
脾梗塞。 3.脾肿大。胸骨中下段压痛。 4.白细胞淤滞症：呼吸窘迫、
头晕、阴茎异常勃起。
实验室检查（形态学）
血象：白细胞数明显增高 。嗜酸、嗜碱性粒细胞增 多。 骨髓象：增生极度活跃， 以粒细胞为主。原粒细胞 不超过10%，嗜酸、嗜碱性 粒细胞增多。
NAP：活性明显减低或呈阴 性反应。
细胞遗传学和分子生物学检查
CML 概 述
病因：见总论。
发病机制：
Ph染色体 t (9； 22)(q34；q11)，形成 abl/bcr融合基因，并转 录一种新的mRNA，产生异 常的蛋白质p210。
p210成为慢粒发病的 机制、诊断的特异性标志 、监测疗效和治疗的靶点 。
临床表现
1.起病缓慢。早期常无任何症状。渐出现 乏力、低热、盗汗或多汗、消瘦等代谢亢 进的表现。 2.左上腹不适、食后饱胀、
骨髓增殖性肿瘤
(myeloproliferative neoplasma ，MPN)
骨髓增殖性肿瘤概念的沿革
(myeloproliferative neoplasma ，MPN)
慢性粒细胞白血病（CML） 真性红细胞增多症（PV） 原发性血小板增多症（ET） 原发性骨髓纤维化（PMF）
Dameshek W. Blood. 1951，6(4):372-375. （1900-1969）
病例：CML
骨髓增殖性肿瘤-原发性骨髓纤维化（PMF）
骨髓增殖性肿瘤-原发性骨髓纤维化（PMF）原发性骨髓纤维化（PMF）原发性骨髓纤维化一、定义原发性骨髓纤维化（PMF）是一种造血干细胞克隆性增殖所致的MPNs，表现为不同程度的血细胞减少和（或）增多、外周血出现幼红、幼粒细胞、泪滴形红细胞、骨髓纤维化和髓外造血，常导致肝脾肿大。
二、发病机制þ骨髓造血干细胞异常克隆引起纤维母细胞反应性增生。
þ增生的血细胞异常释放血小板衍化生长因子（ PDGF ）及转化生长因子（ TGF-β ）等，刺激成纤维细胞分裂增殖及胶原合成增多，并在骨髓基质中过度积聚。
þ肝、脾、淋巴结内的髓样化生是异常造血细胞累及髓外脏器的表现。
þ约50%的纤维化期PMF病人存在JAK2V617F 点突变。
三、临床表现1.贫血和脾大压迫引起的各种症状：乏力、食欲减退、左上腹疼痛2.代谢增高表现：低热、盗汗、体重下降等3.骨骼疼痛和出血4.痛风、肾结石四、实验室检查（一）血液1.正常细胞性贫血，外周血有少量幼红细胞。
2.成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞。
3.白细胞数增多或正常，可见少数原始及幼粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。
4.晚期白细胞和血小板减少。
5.血尿酸增高。
（二）骨髓穿刺常呈干抽。
疾病早期骨髓有核细胞增生，但后期显示增生低下。
骨髓活检可见大量网状纤维组织，根据活检结果可将PMF分为4级（三）染色体无Ph染色体；半数以上病人有JAK2V617F 突变。
（四）脾穿刺表现类似骨髓穿刺涂片，提示髓外造血，巨核细胞增多最为明显且纤维组织增生。
（五）肝穿刺有髓外造血，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。
（六）影像学检查1.X线检查平片：þ早期可见骨小梁模糊或磨玻璃样改变；þ中期呈现骨硬化现象；þ晚期在骨密度增高的基础上出现颗粒状透亮区。
2.磁共振成像对PMF的早期诊断敏感度很高。
五、诊断和鉴别诊断（一）诊断（2016 WHO诊断标准）pre-PMF 确诊需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准1.主要指标: ①骨髓活检有巨核细胞增生和异型巨核细胞，常常伴有网状纤维或胶原纤维化，或无显著的网状纤维增多（≤MF-1），巨核细胞改变必须伴有以粒细胞增生且常有红系造血减低为特征的骨髓增生程度增高。
骨髓增殖性肿瘤
• 触诊脾肿大
CML诊断标准
• 临床表现 • 实验室检查
✓ 血常规：各阶段粒细胞增高，以中晚幼粒为主，嗜碱性粒细胞增 高
✓ 骨髓：各阶段粒细胞增高，以中晚幼粒为主，嗜碱性粒细胞增高 ✓ 细胞遗传学检查：Ph+ ✓ 分子水平检测：bcr/abl+ • 排除其它骨髓增殖性疾病
CML的诊断分期
完全CyR（CCyR） 部分CyR（PCyR） 次要CyR（mCyR） 微小CyR（miniCyR） 无CyR
分子学反应
主要分子学反应（MMR） 分子学反应MR4 分子学反应MR4.5 分子学反应MR5 分子学无法检测（UMRD）
Ph+细胞=0 Ph+细胞1%~35% Ph+细胞36%~65% Ph+细胞66%~95% Ph+细胞> 95%
• 立即中断服用伊马替尼，严密监测母亲疾病状况，必要时时采取白细 胞分离术（适用于妊娠全程）和/或干扰素α（妊娠3个月后）等治疗， 直至分娩。生产后，避免哺乳，尽早重新开始服用伊马替尼。
• 孕3个月以上者继续服用伊马替尼并继续妊娠，同时严密监测胎儿发 育情况，一旦发现可识别的异常则终止妊娠。
伊马替尼治疗中，男性患者配偶的妊娠
目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估
方式，建议对高危患者采用更为积极的治疗和监测。
14
Chin J Hematol,August 2016,Vol. 37,No.8
CML-CP患者初始诊疗流程图
依据患者个体状况、基础疾病、合并用药以及治疗目标选择恰当的一线治疗药物
成人
CML 慢性期
n 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用
内科学(第9版)第六篇 血液系统疾病 第十二章 骨髓增殖性肿瘤
芦可替尼用于对羟基脲无应答或不耐受的病人。
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第二节
原发性血小板增多症
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内科学（第9版）
一、定义
原发性血小板增多症（ET）为造血干细胞克隆性疾病，外周血血小板计数明显增高而功能异常，骨
内科学（第9版）
一、定义
简称真红，是一种以获得性克隆性红细胞异常增多为主的慢性骨髓增殖性肿瘤（MNs）。 其外周血血细胞比容增加，血液粘稠度增高，常伴有白细胞和血小板增高、脾大，病程中可出现
血栓和出血等并发症。
二、发病机制
为获得性克隆性造血干细胞疾病，90％～95％病人都可发现 JAK2 V617F 基因突变。
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内科学（第9版）
四、实验室检查
（四）基因检测
多数病人造血细胞存在 JAK2 V617F 基因突变。
（五）骨髓细胞体外培养 确认是否有内源性红细胞集落形成。
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重点难点 熟悉 骨髓增殖性肿瘤的定义，分类，临床表现，诊断与鉴别诊断， 治疗 了解 骨髓增殖性肿瘤的病理生理和辅助检查，预后
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第一节
真性红细胞增多症
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第十二章
jak2突变与骨髓增殖性肿瘤研究进展
JAK2突变与骨髓增殖性肿瘤研究进展摘要：骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPNs）是一系或多系分化相对成熟的骨髓细胞不断克隆增殖所致的一组肿瘤性疾病的统称，病变多发生在多能干细胞水平。
自从2005年ASH会议报告JAK2突变与MPNs的关系以来，JAK2突变的研究一直是近几年ASH会议的热点，本文就JAK2突变的研究进展作一综述。
骨髓增殖性疾病（myeloproliferative disorders，MPD）是一组以相对成熟的粒系、红系、巨核系细胞肿瘤性增殖为特征的疾病，1951年由William Dameshek最先提出，包括慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia [具有费城染色体，BCR/ABL融合基因阳性]）、慢性中性粒细胞白血病（chronic neutrophilic leukemia）、慢性嗜酸性粒细胞白血病/嗜酸性粒细胞增多综合症（chronic eosinophilic leukemia and the hypereosinophilic syndrome；CEL/HES）、真性红细胞增多症（polycythemia vera）、慢性原发性骨髓纤维化伴髓外造血（chronic idiopathic myelofibrosis [with extramedullary hematopoiesis]）、原发性血小板增多症（essential thrombocythemia）、慢性骨髓增殖性疾病，未分类（chronic myeloproliferative disease, unclassifiable）[1]。
2008年新修订的WHO分类中已将MPD改为骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN），包括慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia [具有费城染色体，BCR/ABL融合基因阳性]），慢性中性粒细胞白血病（chronic neutrophilic leukemia），真性红细胞增多症（polycythemia vera），原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis），原发性血小板增多症（essential thrombocythemia），慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指（chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified CEL-NOS），肥大细胞增多症（mastocytosis），骨髓增殖性肿瘤，未分类(myeloproliferative neoplasms, unclassifiable)[2]。
骨髓增殖性肿瘤MPN分类和诊断标准
CML 诊断标准：
典型的临床表现，合并Ph染色体或BCR-ABL融合 基因阳性即可确定诊断。
CML的分期标准：
(1)慢性期： 未达到诊断加速期或急变期的标准。
(2)加速期：
符合下列任何一项：①治疗无效的白细胞进行性 增多和或脾脏增大；②治疗无效的持续血小板减 少(PLT<100×109／L)或增高(PLT>1000×109／L)； ③克隆演变；④外周血嗜碱粒细胞≥20%；⑤外 周血或骨髓中原始细胞占10%-19%。
命名上，骨髓增殖性疾病已经改变为骨髓增殖性 肿瘤。
肥大细胞增生症已经归入MPN中
以前某些符合慢性嗜酸粒细胞白血病诊断标准的 病例如今可能被归入伴有嗜酸粒细胞增多及 PDGFRA，PDGFRB或FGFR1异常的髓系或淋系肿瘤。 若未查出这些重排且无BCR/ABL融合基因，则这 些病例应归入CEL，非特指型。
遗传学演进通常预示疾病进展，可表现为脏器进 一步增大，血细胞数增多或减少，骨髓纤维化或 发育异常。外周血或骨髓中原始细胞占10%-19% 通常提示疾病的加速期，20%或以上则诊断为急 变期。
MPN分类
慢性粒细胞白血病，BCR/ABL阳性（CML） 真性红细胞增多症（ PV） 原发性血小板增多症（ET） 原发性骨髓纤维化（PMF） 慢性中性粒细胞白血病（CNL） 慢性嗜酸性粒细髓增殖性肿瘤，不能分类（MPN，U）
PV、ET、PMF诊断流程已经做了重大改变，包括 JAK2基因及类似的活化突变以及骨髓活检的相关 组织学特点作为诊断标准。
诊断ET的血小板的阈值已经降至≥450×109/L。
提出慢粒加速期诊断标准的同时，附加了防止误 解的说明，即它们未经PTKI治疗时代的的充分评 估。研究PTKI治疗与加速期相关性正在进行当中， 修订可能是必要的。
生活养生-什么是骨髓增殖性肿瘤
文章导读骨髓增殖性肿瘤是比较少见的一种疾病，发病率比较低，很多人不是很了解，到底什么是骨髓增殖性肿瘤呢，其实骨髓增殖性肿瘤就是因为骨髓细胞出现了不断的过度的增长的一种疾病，骨髓的作用是造血的，一旦出现骨髓增殖性肿瘤，肯定会因为造血功能的紊乱，出现各种血液性的疾病，危害性非常大。
临床上根据增生为主细胞系列的不同分为4种：①以红细胞系增生为主者称真性红细胞增多症。
②以粒细胞系增生为主者称慢性粒细胞性白血病(CML）。
③以巨核细胞系增生为主者称原发性血小板增多症。
④以原纤维细胞增生为主者称原发性骨髓纤维化症。
本组疾病原因未明，多见于中老年人。
CML见白血病。
下面介绍另3种。
真性红细胞增多症是不明原因的全身红细胞总量明显地高于正常，俗称多血症，30％病人并发骨髓纤维化，最后引起骨髓衰竭，约10％病人演变成急性白血病。
本病起病缓慢，由于循环中红细胞和血液粘稠度均增高，则引起头痛头晕，有的可发生出血和血栓。
可有血压增高和脾肿大，外周血血红蛋白高达18～23克／分升，血球压积55％～80％，同位素测定红细胞容量增加（每千克体重男≥36毫升，女≥32毫升），血氧饱和度＞92％，除外其他继发性红细胞增多症后即可诊断。
放血为方便易行的对症疗法，可在短期内使血容量降至正常，放射性核素磷或羟基脲和马利兰均有明显疗效。
原发性血小板增多症较少见，其特征是血小板显著增多，伴有出血或血栓形成。
男女发病率为2∶1。
8％病人发生骨髓纤维化，10％病人演变成急性白血病。
本病起病缓慢，脾脏可肿大，外周血血小板计数持续增高超过600×109／升，而血小板粘附、聚集和第3因子功能可减低，除外其他骨髓增殖性疾病和反应性血小板增多后即可诊断。
血小板计数＞1000×109／升，合并出血者，可用单采机迅速除去血中过多的血小板，羟基脲、马利兰或23磷有满意疗效。
原发性骨髓纤维化症是病因不明的骨髓弥漫性纤维组织增生症，伴有髓外造血（或称髓样化生），主要在脾脏，也可在肝和淋巴结。
骨髓增殖性肿瘤JAK2和CALR基因突变双表达3例报告并文献复习
骨髓增殖性肿瘤JAK2和CALR基因突变双表达3例报告并文献复习骨髓增殖性肿瘤JAK2和CALR基因突变双表达3例报告并文献复习摘要：骨髓增殖性肿瘤是一类由于造血干细胞异常克隆增殖导致的骨髓细胞增生性疾病，其包括原发性骨髓纤维化、血沉增加性纤维化以及原发性血小板增多症。
多个研究表明，JAK2和CALR基因在骨髓增殖性肿瘤发病机制中起关键作用。
本文通过对3例骨髓增殖性肿瘤患者的基因突变检测以及文献复习，探讨骨髓增殖性肿瘤中JAK2和CALR基因突变的临床特点、诊断价值与治疗意义。
1. 引言骨髓增殖性肿瘤是一类造血干细胞异常增殖所致的克隆性骨髓疾病，其临床表现和病理特征多样。
目前已明确多个基因与骨髓增殖性肿瘤发病相关，其中JAK2和CALR基因突变是最常见的。
2. 方法本研究选取了3例诊断为骨髓增殖性肿瘤的患者，进行了基因突变检测。
利用PCR技术扩增患者骨髓细胞DNA中的JAK2和CALR基因特定区域，通过DNA测序方法检测突变情况。
同时，通过复习相关文献，总结并分析其与临床特点、诊断和治疗的关系。
3. 结果3例骨髓增殖性肿瘤患者均检测到了JAK2和CALR基因的突变。
其中一例患者突变类型为JAK2基因V617F突变，另外两例患者突变为CALR基因的突变。
4. 讨论JAK2基因突变是骨髓增殖性肿瘤中最常见的突变类型，其突变率高达95%。
而CALR基因突变则较为少见，大约占10-15%。
研究表明，JAK2和CALR基因突变在骨髓增殖性肿瘤的发生和发展中起到重要作用。
JAK2基因突变能够激活JAK-STAT信号通路，促进造血干细胞的异常克隆增殖，从而导致骨髓增殖性肿瘤的发生。
而CALR基因突变则可能通过其他未知机制参与疾病的发展。
基于以上结果，JAK2和CALR基因突变检测已经成为骨髓增殖性肿瘤的重要辅助诊断手段。
在临床上，通过检测这两个基因的突变，可以帮助鉴别骨髓增殖性肿瘤与其他类似疾病的差异，并作为治疗策略制定的依据。
骨髓增殖性肿瘤病变的鉴别诊断和治疗办法
骨髓增殖性肿瘤病变的鉴别诊断和治疗办法引言骨髓增殖性肿瘤病变是一种罕见但严重的疾病，常常导致骨髓中恶性细胞的异常增殖。
它包括多种类型的肿瘤，如骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）和骨髓纤维化等。
这些疾病具有不同的发病机制和临床特点，因此在诊断和治疗方面需要进行鉴别。
鉴别诊断临床表现骨髓增殖性肿瘤病变的临床表现与病变类型密切相关。
常见的症状包括贫血、出血倾向、反复感染、全身乏力、骨痛和淋巴结肿大等。
然而，这些表现并不具有特异性，因此临床症状往往不能单独用于鉴别诊断。
骨髓检查骨髓检查是确诊骨髓增殖性肿瘤病变的关键步骤，可以通过骨髓细胞分类和染色体分析来确定病变类型。
例如，在MDS中，骨髓检查通常会显示异常的造血细胞分布和形态，以及染色体异常。
而在AML中，骨髓检查可能呈现为大量的白血病细胞和幼稚细胞。
分子生物学检测近年来，分子生物学技术在骨髓增殖性肿瘤病变的鉴别诊断中发挥了重要作用。
例如，通过检测是否存在特定基因突变，可以确定病变类型。
例如，在AML中，FLT3-ITD和NPM1突变是常见的突变，其检测可以用于诊断和预后评估。
治疗办法骨髓增殖性肿瘤病变的治疗办法多样化，具体取决于病变类型、患者的年龄和健康状况等因素。
抗癌药物治疗抗癌药物治疗是骨髓增殖性肿瘤病变的常规治疗方法之一。
常用的化疗药物包括阿糖胞苷、氟达拉滨和环磷酰胺等。
这些药物通过抑制肿瘤细胞的增殖和分化，从而达到治疗的效果。
骨髓移植对于某些高危和晚期骨髓增殖性肿瘤病变患者，骨髓移植可能是一个有效的治疗选择。
骨髓移植可以替换患者的异常骨髓造血系统，并提供正常造血干细胞，从而恢复患者的免疫功能和造血功能。
靶向治疗近年来，靶向治疗在骨髓增殖性肿瘤病变的治疗中显示出了很大的潜力。
靶向药物可以针对肿瘤细胞中的特定靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
例如，在AML中，已经开发出了多种靶向药物，如FLT3抑制剂和IDH抑制剂。
支持治疗在治疗骨髓增殖性肿瘤病变的过程中，及时有效的支持治疗也是非常重要的。
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内科学（第9版）
五、诊断和鉴别诊断
（二）鉴别诊断 1.继发性红细胞增多症：①慢性缺氧状态，如高原居住、肺气肿、发绀性先天性心脏病、肺源性 心脏病、慢性风湿性心脏瓣膜病等。
②大量吸烟使碳氧血红蛋白增高和异常血红蛋白病引起组织缺氧。 ③分泌EPO增多的情况，如肾囊肿、肾盂积水、肾动脉狭窄等或患肝癌、 肺癌、小脑血管母细胞瘤、子宫平滑肌瘤等肿瘤时。 2.相对性红细胞增多症：见于脱水、烧伤和慢性肾上腺皮质功能减退而致的血液浓缩。
5.肝脾大：是本病的重要体征；脾大多为中、重度肿大，表面平坦，质硬，引起腹胀、纳差、便秘； 若发生脾梗死，则引起脾区疼痛。 6.其他：高尿酸血症，继发性痛风、肾结石及肾功能损害；高血压病；皮肤瘙痒。
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四、实验室检查
（一）血液 红细胞计数增高至（6～10）×1012/L，血红蛋白增高至（170～240）g/L，呈小细胞低色素性
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四、实验室检查
（四）基因检测
多数病人造血细胞存在 JAK2 V617F 基因突变。
（五）骨髓细胞体外培养 确认是否有内源性红细胞集落形成。
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五、诊断和鉴别诊断
（一）诊断 1.主要诊断指标 : ①血红蛋白，男性＞165g/L，女性＞160g/L，或者血细胞压积，男性＞0.49， 女性＞0.48，或者红细胞容积超过平均正常预测值的25%。
三、临床表现
1.神经系统表现 头痛、眩晕、多汗、疲乏、健忘、耳鸣、眼花、视力障碍、肢端麻木与刺痛等症状。 2.多血质表现 皮肤和黏膜红紫，尤以面颊、唇、舌、耳、鼻尖、颈部和 四肢末端为甚，眼结膜充血。
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三、临床表现
3.血栓形成、栓塞和出血：血栓形成和梗死常见于脑、周围血管、冠状动脉、门静脉、肠系膜等； 出血仅见于少数病人。 4.消化系统：消化性溃疡。
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一、定义
原发性血小板增多症（ET）为造血干细胞克隆性疾病，外周血血小板计数明显增高而功能异常，骨
髓中巨核细胞增殖旺盛，约50％～70％病人有 JAK2 V617F 基因突变。
二、临床表现
起病缓慢，早期可能无任何临床症状，仅在做血细胞计数时偶然发现。 出血或血栓形成为主要临床表现，可有疲劳、乏力，脾大。
第十二章
骨髓增生性肿瘤
第一节 真性红细胞增多症（PV） 第二节 原发性血小板增多症（ET） 第三节 原发性骨髓纤维化（PMF）
重点难点
熟悉 骨髓增殖性肿瘤的定义，分类，临床表现，诊断与鉴别诊断， 治疗
了解 骨髓增殖性肿瘤的病理生理和辅助检查，预后
第一节
真性红细胞增多症
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一、定义
③不能满足BCR-ABL+CML、PV、PMF、MDS和其他髓系肿瘤的WHO诊断标准 ④有JAK2、CALR 或 MPL 基因突变。
2.次要诊断指标：有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。 3.诊断条件：符合4项主要标准或前3项主要标准和次要标准即可诊断。
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四、诊断和鉴别诊断
（二）鉴别诊断 1.继发性血小板增多症 慢性炎症疾病、急性感染恢复期、肿瘤、大量出血后、缺铁性贫血、脾切除术后或使用肾上腺素 后。 2.其他骨髓增殖性肿瘤
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三、实验室检查
（三）基因
约半数病人存在 JAK2 V617F 突变。
（四）细胞遗传学 有助于排除其他的慢性髓系疾病，如Ph染色体阳性有助于诊断CML等。
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四、诊断和鉴别诊断
（一）诊断 1.主要诊断指标 : ①血小板计数持续≥450×109/L。
②骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多， 粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度（1级）增多。
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六、治疗
（一）静脉放血 每隔2～3天放血200～400ml，直至血细胞比容在0.45以下。 （二）血栓形成的预防 口服小剂量阿斯匹林50～100mg/d长期预防治疗。 （三）细胞减少性治疗 羟基脲于对羟基脲无应答或不耐受的病人。
第二节
原发性血小板增多症
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三、实验室检查
（一）血液 血小板（1000～3000）×109/L，涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶见巨核细胞碎片。 聚集试验中血小板对胶原、ADP及花生四烯酸诱导的聚集反应下降，对肾上腺素的反应消失。 白细胞增多（10～30）×109/L之间，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。 半固体细胞培养有自发性巨核细胞集落形成单位（CFU-Meg）形成，有利于本病的诊断。 （二）骨髓 各系明显增生，以巨核细胞和血小板增生为主，巨核细胞体积较大，多为成熟型。 骨髓活检有时伴轻至中度纤维组织增多。
②骨髓活检提示相对于年龄而言的全髓细胞高增生，包括显著的红系、粒系增生 和多形性、大小不等的成熟巨核细胞增殖。
③存在 JAK2 V617F 突变或者 JAK2 外显子12的突变。
2.次要诊断指标：血清EPO低于正常值。 主要标准②在以下情况不要求：如果主要标准③和次要标准同时满足，且血红蛋白男性＞185g/L， 女性＞165g/L，或血细胞压积男性＞0.55，女性＞0.49。 3. 诊断条件：符合3项主要标准，或前2项主要标准和次要标准则可诊断。
简称真红，是一种以获得性克隆性红细胞异常增多为主的慢性骨髓增殖性肿瘤（MNs）。 其外周血血细胞比容增加，血液粘稠度增高，常伴有白细胞和血小板增高、脾大，病程中可出现
血栓和出血等并发症。
二、发病机制
为获得性克隆性造血干细胞疾病，90％～95％病人都可发现 JAK2 V617F 基因突变。
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（由于缺铁），红细胞比容增高至0.6～0.8。 网织红细胞计数正常。 白细胞增多至（10～30）×109/L，中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高。 可有血小板增多，可达（300～1000）×109/L。
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四、实验室检查
（二）骨髓 各系造血细胞都显著增生，脂肪组织减少，粒红比例常下降，巨核细胞增生常较明显；铁染色显 示贮存铁减少。 （三）血液生化 血尿酸增加。 可有高组胺血症和高组胺尿症。 血清维生素B12及维生素B12结合力增加，血清铁降低。 EPO减少。