基因与老年痴呆症

基因与老年痴呆症

[摘要]随着老龄人口的增加，老年痴呆症的并发率越来越高。对广大老年人来说，该病已经对他们安享晚年构成了严重的威胁。目前，老年痴呆症已经成为了继心血管疾病、恶性肿瘤、脑卒中之后老年人的第四大杀手。所以对老年痴呆症的研究特别是运用先进的遗传学的研究技术跟方法显得尤为重要。找到跟该病相关并起作用的基因，就能为预防该病的发生做巨大贡献。科学家研究100多年来，虽然还没能找到治疗该疾病的特效方法，但是已经找到了与该疾病相关的几种基因。载脂蛋白位于21号染色体，早老素1(PS-l)基因位于14号染色体，早老素2(PS-2)基因位于1号染色体，这些基因的突变将导致家族性老年痴呆的发生。这些基因大多数都是在环境的相关作用下，导致了疾病的发生。

[关键词]老年痴呆症遗传学基因

一．背景

老年痴呆症，即阿尔茨海默病 ( Alzheimer’S disease，AD)，是一种以记忆障碍为核心的慢性、进行性老年疾病，主要神经病理特征为老年斑、神经原纤维缠结和神经元丢失。随着人口老龄化进程的加速，A D患病率逐年增高。阿尔茨海默病,俗称老年痴呆症,是一种会导致人的认知记忆、定向、判断和推理等功能衰退的神经系统退行性疾病。一般在老年人中发病率较高,截止2006年,全球已经有2. 66亿的阿尔茨海默病患者。我国的统计数据显示,2010年我国的老年痴呆症患者己超过600万人。预计2050年,全世界每85人就有一个阿尔茨海默病患者。阿尔茨海默病己经成为仅次于心血管病、癌症和脑卒的第四大死亡杀手,随着我国人口的老龄化,阿尔茨海默病逐渐成为我国老年人的最大阻碍。同时,也对世界各国老年人的健康造成威胁。目前,许多成功的人士同样受到阿尔茨海默病的影响,如前诺贝尔物理奖得主高锟和美国前总统罗纳德·里根。阿尔茨海默病逐渐引起人们的高度关注,成为社会的热点问题。阿尔茨海默病患者的记忆力逐渐衰退甚至丧失,认知功能受阻。

老年痴呆症已经成为了社会上普遍的现象，但是目前医学界还未找到有效的治疗方法。研究该疾病100多年来，科学家以及发现：遗传性老年痴呆约占所有发病人数的5%以下，且病发时间比非遗传痴呆症提前，往往在40-50岁就显示出痴呆综合征。而医学遗传学的目的，就是分析与研究基因变异与人类健康和疾病关系。基因是我们血脉相传的纽带，它不仅决定了我们的外貌体征，也蕴含了我们家族以及决定我们生、老、病、死的遗传信息。发

现疾病基因并应用于疾病的超早期预警，以便早期及时的采取干预措施，防止和推迟疾病的发生或及时采用靶向治疗方法来治疗疾病。遗传学研究的发展，最根本的技术之一是疾病基因的DNA测序和基因序列分析，以确定DNA片段的核苷酸序列和疾病的SNP位点，为疾病的诊断和治疗、疾病的干预等提供理论依据和技术支持。因此，研究并了解基因与老年痴呆症的关系将会为医学界找出治疗方法提供巨大的贡献。

那究竟它们之间有着什么样的关系呢？是什么基因在从中作梗呢？

二．与老年痴呆症有关的基因

绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是老年痴呆症的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，该病可能是常染色体显性基因所致。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的。

2.1.载脂蛋白APOE

美国俄克拉荷马的科学家认为是人体内载脂蛋白酶E2(简称为APOE2)的过分活跃导致了老年痴呆症的发生。老年痴呆症中，患者大脑的斑点影响了正常思维活动，这些斑点是一种小型“β—淀粉样蛋白”沉积而成的。 Aβ具有神经细胞毒性，如果Aβ在大脑中，特别是在与认知记忆密切相关的部位如海马区和大脑皮层，发生异常积累和聚集时，就会导致这些部位的神经元细胞发生功能紊乱和死亡。当神经元的死亡数量达到一定程度后，就会使人的认知记忆发生障碍，从而发生老年痴呆症。这种β蛋白由一种名为app的蛋白质分裂得到，而载脂蛋白酶E2就是加速app蛋白质分裂为孛他蛋白的罪魁祸首。张云武教授所在的实验室一直致力于从基因和蛋白水平上揭示引发老年痴呆症的原因，已经发现和鉴定了一些能够通过影响Aβ生成、参与老年痴呆症发生的新基因蛋白。他言简意赅地介绍了他的研究成果：“简而言之，我们的研究发现，CUTA这个蛋白可以影响Aβ的生成。CUTA如果发生异常，就可能通过影响Aβ在大脑中的水平，导致疾病发生。”因为载脂蛋白APOE：Apo E是一条含 299个氨基酸的多肽链，有i种异构体E2，E3，E4 ，所以除了E2之外，还有其它的蛋白酶。三者之间的差别是多肽链上一级结构的l12 和 1 5 8 位上的氨基酸结构的不同。Apo E3的112位是半胱氨酸，158位是精氨酸。Apo E2 两个位点均为半胱氨酸，Apo E4两位点上均为精氨酸。Apo E位于19号染色体上。若携带一个εe4等位基因，发病风险增加2-3倍。携带两ε4 等位基因，发病风险增加 12～15倍。Apo E 4 与50％的老年痴呆发病有关。84与降压药的协同作用可以降低痴呆和 AD的发病风险，84可部分的降低雌激素对AD

的保护作用。一个可疑的患病个体携带ε4，预测的准确性可达94％～98％。

2.2线粒体外膜转位酶TOMM40

TOMM40;TOMM40名为线粒体外膜转位酶，编码为TOMM40蛋白。该蛋白参与胞质内外地交换。可以提前5-7年预测老年痴呆症的发病时间。TOMMO40与Apo E连接于19号染色体上，其核苷酸T(poly-T)的重复个数，与发病的年龄密切相关。Apo E3/3 可连接含有 1 2 —1 6个poly—T的TOMM40,也可连接含29～37个poly — T的TOMM40。A poE3与含有短片断 poly— T的TOMM40相联接，其发病时间一般在77岁以后。当Apo E 3与含有长片断 poly — T的TOMM40相连接,其发病时间大都在70岁以前,而 ApoE4只与含有长片断poly— T 的TOMM40连，且其与90％的LOAD发病有关。另外，对中年人的LOAD的预测性研究表明。TOMM40的poly-T长度的基因多态性，也与中年人的记忆力相关。长于21个poly-T的TOMM40的基因携带者的记忆力，较短于21个poly-T的TOMM40的基因携带者的记忆力差。老年痴呆的前期症状往往在中年时就有所表现，表现为记忆力和认知能力的减退。对中年人进行头部CT研究发现，在大脑的楔前叶和腹后扣带回的位置，长poly-T的中年人较短poly-T的中年人的灰容量明显减小。

2.3 APP、PSEN1和PSEN2基因

研究报道，有50%的早发型老年痴呆患者，在APP、PSI和PS2 有基因突变。早发型老痴呆的发病年龄在29-62岁之间，其平均年龄为44岁。

早老素基因大因1（PSEN1）位于人类的14号染色体上，编码早老素蛋白1 。该蛋白可以将化学信号由神经细胞外转移到胞内，与大脑和脊髓的神经细胞的生长和成熟有关。该基凶有超过150个基因突变位点与早发型老年痴呆有关，且 7 0 ％的早发型老年痴呆患者有该位点的突变。发生突变的PSEN1会导致APP蛋白的分解异常,而产生过多的 B 一淀粉样蛋白。该蛋白在脑内的斑块状沉积是导致神经元死亡和老年痴呆症状及体征的原因。有25种APP基因的突变会导致早发型老年痴呆,约有 1 0 —1 5 ％的早发型老年痴呆与 A P P 基因的突变有关。APP基因的突变会导致 B 一淀粉样蛋白的增加或是一些个更长或是粘性更大的多肽产生。这些异常的蛋白在大脑中形成蛋白斑块。

PSEN2基因有11种突变与早发型老年痴呆有关。两种常见的PSEN2突变分别是：1 4 1 位的天门冬氨酸突变为异亮氨酸和239的甲硫氨酸突变为缬氨酸。这两种突变都会干扰前淀粉样蛋白的代谢，从而在大脑巾形成斑块，造成细胞毒性。但是，同一家族中，PSEN2的基因型的突变会导致阿尔茨海默病的发病年龄不同。而其他的环境素也会影响发病。

2.4肥胖基因