拟胆碱抗胆碱药.ppt

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拟肾上腺素药
• 证明肾上腺提取物有升压作 用 – 1895 Oliver • 将活性成分命名为肾上腺 素，并合成 – 1899 Abel, Stolz • 交感神经节后神经元的化学 递质
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• 通过兴奋交感神经发挥作用的药物 – (拟交感神经药) 拟交感胺 儿茶酚胺 • 工具药： – 肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素
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• 光学异构体与受体结合光学异构体与受 体结合
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• 还原性：邻苯二酚
空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质 – 日光、热及微量金属离子能加速氧化 – 成红色的肾上腺素红
•水溶液露置空气及日 光中，会氧化变色
– 加入焦亚硫酸钠等抗 氧剂，可防止氧化
– 储藏时应避光并避免 与空气接触
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• 水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化 – 速度与pH有关 在pH4以下, 速度较快 • 水溶液应注意控制pH • 消旋后活性降低 – 药典控制旋光度
– 莨菪烷（Tropane）骨架 –3α位羟基为莨菪醇（托品）（endo) –3β位羟基为伪莨菪醇(exo) ������ 手性碳: C1、C3和C5 ������ 内消旋而无旋光性 – 莨菪酸 （托品酸，Tropic acid）–α-羟甲基苯乙酸 – ������天然的（-）-莨菪酸为S-构型 – 莨菪碱（-）-莨菪碱（天仙子胺）–即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的 酯 – 外消旋体 Atropine是莨菪碱的外消旋体 – 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 – 抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱
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• 代谢过程
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• 作用：同时具有较强的α和β受体的兴奋作用 – 用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的 • 急救 – 可制止鼻粘膜和牙龈出血 – 与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少 • 手术部位的出血
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SAR
天然和合成药物均以R构型为活性体
β-苯乙胺的结构骨架 碳链增长或缩短均使作用降低
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•相似的拟肾上腺素药
• （Norepinephrine，NE） 交感神经节后神经元的化学递质 在突触前神经细胞内生物合成
去甲肾上腺素
去氧肾上腺素
间羟胺
甲氧明
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•生物前体生物前体-多巴
• 广泛使用的拟肾上腺素药物之一 • 对心脏β1 受体的激动作用较强 • 用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克 • 在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、 还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药称生 物前体前药，简称生物前体
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• 作用特点:选择性β2受体激动药 – 扩张支气管作用明显 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久 – 对心脏β1受体激动作用较弱， 增强心率的作用为Isoproterenol的1/7 • 应用:治疗支气管哮喘
– 哮喘型支气管炎 – 肺气肿患者的支气管痉挛等
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克仑特罗
• 瘦肉精
让食肉者得病 今年11月7日，广东河源市的林女 士在市场买回一些猪肉，回家就做了个 莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、 四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人 一样被送进医院的还有河源市的400多 位市民。“河源毒猪肉事件”震惊国内。 2天以后，河源市的执法部门查封了市 内3家养猪，拘留了4名涉案嫌疑人，他 们给生猪喂食了含有“瘦肉精”的饲料。 猪肉瘦了，市民中招了。实际上在此之 前大约3个月，浙江也曾发生过180名市 民食用喂食“瘦肉精”的猪肉而集体中 毒的事件。而在此后的调查中发现，市 场上猪肉中“瘦肉精”含量超标并不是 偶然现象
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• 应用： – 支气管哮喘 – 过敏性反应 – 低血压 – 及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞 • 用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心 悸等反应
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麻黄素的特殊管理
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• 远离毒品，珍爱生命 • 甲基苯丙胺(冰毒)
• 摇头丸
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沙丁胺醇
• 叔丁氨基的作用 • 选择性
α受体效应
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多巴酚丁胺
β1受体激动剂，对心排血量低的休克和心衰患者有效 – 但二者均作用短暂 – 口服无效
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盐酸麻黄碱
• 化学名:（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐 酸盐 • 结构特点:2个手性中心，四个异构体 – (-)Ephedrine – (＋)Ephedrine – (-）伪麻黄碱（Pseudoephedrine） – (＋)Pseudoephedrine • 均具肾上腺素作用，但强度不同
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• 活性随链长度增加而迅速下降 • 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原 子才能获得最大拟胆碱活性 • –(H-C-C-O-C-C-N)-
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拟胆碱药物的构效关系
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常见的胆碱受体激动剂
卡巴胆碱
毛果芸香碱
毒覃碱
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乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 –延长并增强乙酰胆碱的作用������ • 间接拟胆碱药 –治疗重症肌无力和青光眼 –新近用于抗老年性痴呆
• 吸收代谢：口服后在肠内部分被破坏 –口服剂量远大于注射剂量 尿液内无原型药物排出 –两个代谢物
溴化3-羟基苯基三甲铵
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•AChE处于酰化态无活性 •复能 –乙酰化酶可迅速经水解重新产生原 来的活性AChE和乙酸 •开发抗胆碱酯酶药具重要意义
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程
过渡态A不稳定
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• 酰化酶水解过程非常缓 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 –有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂
• α 受体： 去甲肾上腺素> 肾上腺素> 异丙肾上腺素 • β受体： 异丙肾上腺素> 肾上腺素> 去甲肾上腺素腺素
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肾上腺素受体激动剂的用途
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主要药物
• 肾上腺素 • 盐酸麻黄碱 • 沙丁胺醇
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肾上腺素
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• 化学名：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚 • 结构特点：邻苯二酚，苯乙胺，手性碳 R构型Adrenaline为左旋体 – 活性比右旋体约强12倍 – 消旋体的活性只有左旋体的一半 • 理化性质： 消旋化而致活性降低 1，还原性: ，继而聚合成棕色多聚体 2，酸碱性：pKa(HB+)10.6 ; pKa(HA)8.9 3，消旋化
β受体效应
当取代基逐渐增大， α受体效应减弱，β受体效应则增强。 无取代基，仅α受体效应
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• N-取代基作用的解释 • 在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨 酸残基 • 旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基 – 而a受体结合部位没有这样的口袋 • 取代基增大有助于 – 和β受体的疏水键合 – 使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形 成氢键
• 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体 –稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 –降低血压������ • 治疗重症高血压（见“心血管系统药物”） • 神经肌肉阻断剂：
– – – – 与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 骨骼肌松弛作用 （肌肉松弛药）
• 极性与血脑屏障 –氧桥→亲脂性↑→中枢作用↑ –羟基→极性↑→中枢作用↓ • 中枢作用 –东莨菪碱〉Atropine 〉山莨菪碱
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• 药效基本结构
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右旋氯筒箭毒碱
• 第一个非去极化型肌松药，作用较强 –曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、 士的宁中毒等 –因麻痹呼吸肌的危险，已少用 • 注射液多用于腹部外科手术 –应用前须做好急救准备 –重症肌无力和支气管哮喘者忌用
拟胆碱药 Cholinergic Drugs
外周神经系统药物
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• 化学递质 –躯体神经 –交感神经节前神经元 –全部副交感神经
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氯贝胆碱 • 溴新斯的明
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• 乙酰胆碱无临床实用价值 • 十分重要的生理作用������ • 选择性不高������ • 极易被水解 –在胃部酸水解 –在血液化学或胆碱酯酶水解
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•M胆碱受体拮抗剂
–抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、 胃液） –散大瞳孔 –加速心律 –松弛支气管和胃肠道平滑肌等 •消化性溃疡 ������ •散瞳������ •内脏绞痛等（平 滑肌痉挛）
•N胆碱受体拮抗剂
•神经节N1受体阻断剂
–（心血管药物） •神经肌肉接头处N2受体阻断剂 –（肌松药）
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• 军用毒气
–塔崩
–沙林
–梭曼
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新斯的明作用特点
• AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶 –由于氮上孤电子对，复能需要几分钟 乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。 –导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰 胆碱的作用
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抗胆碱药
• 胆碱受体拮抗剂 • 作用 –阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 • 治疗 –胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 M胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂（N1) 神经肌肉阻断剂(N2)
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溴新斯的明
• 三部分ຫໍສະໝຸດ Baidu成：
季铵碱阳离子
氨基甲酸酯
芳香环
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毒扁豆碱
• 西非洲出产的毒扁豆中生物碱 –临床上第一个抗胆碱酯酶药 • 在眼科使用多年，治青光眼 –因选择性低，毒性较大，现已少用 • 易穿过BBB，发挥中枢拟胆碱作用 –不具季铵离子，脂溶性较大 –急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂
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• 代谢: 口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液 吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化 79%以原形经尿排泄 • 作用较持久 – 因代谢、排泄较慢 – t1/2为3-4h • 作用特点： 混合作用型药物– 对α和β受体均有激动作用 呈现出松弛支气管平滑肌；收缩血管，兴奋心脏等 作用；具中枢兴奋作用
• 临床用作麻醉辅助药 19
硫酸阿托品
• 历史悠久的药物（毒物） –颠茄(Atropa belladonna L.) –曼陀罗(Datura stramonium L.) –莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger)
•1831年分离 •1880年阐明结构
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• 化学名：（±）-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环 [3.2.1]-3-辛酯硫酸盐水合物 • 结构特点：
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阿托品
• 理化性质： 1. 碱性Kb=4.5*10-5，pKa(HB+) 9.8 2. 水解性: 碱性时易水解–成莨菪醇和消旋莨菪酸 –遇碱性药物（如硼砂）可引起分解 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 –pH 3.5~4.0 最稳定 3. 鉴别反应 Vitali反应;重铬酸钾氧化;生物碱显色剂
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• Vitali反应 莨菪酸的特征反应 –初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失 –称Vitali反应
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• 作用： 临床用于 –散瞳 –平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 –有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等 常引起多种不良反应 –由于药理作用广泛
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• 类似物 • 氢溴酸东莨菪碱
氢溴酸山莨菪碱
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结构与中枢作用的关系
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•
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• 麻黄素:（-）Ephedrine 为1R,2S • β-碳与Norepinephrine的R构型相同 活性最强，为临床主要药用异构体
• 伪麻黄素:（+）Pseodoephedrine（1S,2S） – 只有间接作用 – 中枢副作用也较小 • ������ 复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂