Z07—消化系统药物

基]硫代]乙基]-N-氰基胍
➢ 历史上第一个年销售额超过10亿美元的药物(重磅炸
弹药物)。
➢ 对湿热稳定；在过量稀盐酸中，氰基水解。
➢ 鉴别反应：与铜离子结合生成蓝灰色沉淀；灼热放
出硫化氢气体，使 醋酸铅试纸显黑色。
➢ 副作用：具有抗雄激素作用。
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呋喃类—雷尼替丁 Ranitidine
➢ 第二代H2受体拮抗剂，与西咪替丁的结构差异： 1. 以呋喃环代替西咪替丁的咪唑环，为了保持碱性，
在噻唑环上引入胍基； 2. 并以氨磺酰脒置换了西咪替丁的氰基亚胺基。 ➢ 作用强效，不良反应少，无抗雄激素活性，不影响
肝药酶代谢。
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哌啶甲苯醚类
罗沙替丁
拉呋替丁
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H2受体拮抗剂的结构特点
➢ 结构由三部分组成： ✓ 碱性或碱性基团取代的
芳杂环(咪唑、呋喃、 噻唑) ✓ 中间连接链(4原子链， 通常2位含硫) ✓ 含氮平面极性基团(胍、 脒、乙烯二胺)
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H2受体拮抗剂的构效关系
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Biblioteka Baidu 二、质子泵抑制剂
➢ 质子泵(H+/K+-ATP酶)：H+/K+-ATP酶分布于胃壁 细胞表层，具有排出H+、Cl-，重吸收K+的作用。 表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作 用是不断循环进行的，因此H+/K+-ATP酶又称为 质子泵。
甲硫米特
西咪替丁
➢ 因此设想在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的 氰基和硝基，降低胍基的碱性。合成了甲硫米特的 硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮抗活性。
➢ 其中氰胍衍生物西咪替丁活性最强，且无甲硫米特 的毒副作用，成为选择性的强效H2受体拮抗剂。
➢ 西咪替丁的发现，是合理药物设计的一个成功范例。
➢ 硫代布立马胺的pKa与组胺相似，活性比布立马胺 略高。
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H2受体拮抗剂的研发历程
硫代布立马胺
甲硫米特
➢ 在之前的研究发现，5-甲基组胺是一个高选择性的 组胺H2受体激动剂。因此在硫代布立马胺咪唑环的 5 位增加甲基，得到甲硫咪特。
➢ 生理pH下，甲硫咪脲的[1, 4]异构体占优势。 ➢ 但是在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞
在呋喃环上引入二甲氨亚甲基； 2. 并以硝基甲叉基置换了西咪替丁的氰基亚胺基。 ➢ 鉴别反应：灼热放出硫化氢气体，使 醋酸铅试纸显
黑色。 ➢ 副作用小，无西咪替丁的抗雄激素作用。
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噻唑类—法莫替丁 Famotidine
➢ 第三代H2受体拮抗剂，与西咪替丁的结构差异： 1. 以噻唑环代替西咪替丁的咪唑环，为了保持碱性，
缺乏症，试验被迫终止。
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H2受体拮抗剂的研发历程
甲硫米特
脲/胍衍生物
➢ 这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而 寻找非硫脲结构的H2受体拮抗剂。
➢ 用性质类似的脲基和胍基来取代甲硫米特的硫脲基， 但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生物因胍基 的碱性太强造成活性降低。
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H2受体拮抗剂的研发历程
➢ 以组胺的结构为基础，改变侧链，得到具有激动/拮 抗双重作用的N-脒基组胺。
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H2受体拮抗剂的研发历程
N-脒基组胺
布立马胺
➢ 研究发现，侧链柔性很重要，减少侧链正电荷及增 加侧链长度会使活性增强。
➢ 将侧链胍基换成碱性较弱的甲基硫脲基，并将侧链 延长为四个碳原子，得到布立马胺。
➢ 布立马胺对H2受体有较好的拮抗活性和选择性，对 研究H2受体与胃酸分泌之间的相关性提供了充分的 事实证据。
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抗胃溃疡药物
1. 抗酸药
➢ 是一类碱性药物，通过中和胃酸发挥作用，只能 缓解症状。
➢ 常用药物：碳酸氢钠、氢氧化铝。
2. 抑酸药
➢ 胃酸的分泌与组胺H2受体，乙酰胆碱M受体和胃 泌素受体有关。最终通过胃质子泵即H+/K+-ATP 酶将H+泵向胃腔。
➢ 抑酸药以上述受体或酶为作用靶点：M受体拮抗 剂、组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等。
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胃溃疡的成因
防御因子
防御因子 ✓黏膜、黏液 ✓十二指肠的反馈抑制
✓HCO3✓前列腺素
攻击因子
攻击因子 ✓胃酸、胃蛋白酶的分泌
✓胃窦部的体液性分泌 ✓黏膜的损伤 ✓幽门螺杆菌
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抗胃溃疡药物
➢临床对抗溃疡药物的要求
1. 缓解症状(疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热) 2. 治愈率高(现已达90%) 3. 防止复发和并发症 4. 免除药物的副反应 5. 价廉易得
第七章 消化系统药物 Digestive System Agents
药物化学教研室 丛蔚
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本章主要内容
31 抗溃疡药 2 止吐药 3 促胃动力药 4 肝胆疾病辅助治疗药物
2
第一节 抗溃疡药
Anti-ulcer Agents
3
消化性溃疡
➢ 消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是 由胃液的消化作用引起的黏膜损伤。
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H2受体拮抗剂的研发历程
➢ 组胺在生理pH下，以 [1, 4]异构体为主。 ➢ 而布立马胺在生理pH下，咪唑环主要以离子化形式
存在，[1, 4]异构体较少。 ➢ 这可能与布立马胺侧链是中等程度的供电子基有关。
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H2受体拮抗剂的研发历程
布立马胺
硫代布立马胺
➢ 将布立马胺侧链中的一个次甲基换成电负性较大的 硫原子，形成含硫四原子链，得到硫代布立马胺。
源性组胺涉及变态反应，损伤和 胃分泌的生理调节。 ➢ 组胺H1受体：参与变态反应，是 抗过敏药的作用靶点之一。 ➢ 组胺H2受体：在胃壁细胞存在的 有关胃酸分泌的组胺受体，是抗 溃疡药的作用靶点之一。
组胺
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H2受体拮抗剂的研发历程
组胺
N-脒基组胺
➢ 1964年，以药物学家James Black博士为首的研究小 组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。
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抗胃溃疡药物
3. 黏膜保护药
➢ 保护胃和十二指肠黏膜，加强黏膜防御功能 ➢ 米索前列醇、枸橼酸铋钾
4. 抗幽门螺杆菌感染药
➢ 幽门螺杆菌感染可促使胃酸分泌增加，导致胃炎、 胃溃疡和十二指肠溃疡。
➢ 三联疗法：抑酸药/铋剂+合成抗菌药+抗生素
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一、H2受体拮抗剂
➢ 组胺的作用 ✓ 在20世纪40年代，人们就知道内
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项目启动 1964
1966
咪丁硫脲 Burimamide
第一个先导化合物 甲硫咪脲 Metiamide
1968
1970
1972
1974
1976
1978
西咪替丁
I 期临床
英国上市 美国上市
Cimetidine
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①咪唑类—西咪替丁 Cimetidine
➢ 化学名：N’-甲基-N’’ -[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲