白细胞介素

白细胞介素-21研究进展

摘要：白细胞介素-21(Interleukin21，IL-21)[1]是一种新发现的细胞因子，主要由活化的CD4+T 细胞分泌，与IL-2、IL-15、IL-4等细胞因子具有高度同源性。IL-21的受体广泛分布在脾、胸腺、淋巴结等器官和组织，可调控T细胞、B细胞增殖，增强自然杀伤（NK）细胞等的活性。并促进机体由先天性免疫向适应性免疫的转变。本文就IL-21及其受体的产生、分子结构、生物学作用及与疾病关系的研究进展作一综述。

关键词：白细胞介素-21；生物学作用；疾病

白细胞介素-21（IL-21）是最近命名的Ⅰ型细胞因子，由活化的CD+4T细胞合成，包括133个氨基酸残基和4个螺旋结构[2]，与IL-2、IL-15同为细胞因子受体γc家族的单链蛋白质[3]。IL-21通过特异性结合IL-21R介导多种生物学效应:IL-21对不同阶段的B、T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞均起作用，在特定的刺激物存在时，可促进B、T淋巴细胞和NK等细胞增殖。近年的研究证实，IL-21及其受体选择性地在淋巴组织特别是NK细胞、B淋巴细胞、T细胞、树状突细胞、巨噬细胞和内皮细胞中表达[2]，参与对多种免疫细胞的调节，尤其与NK细胞的功能调节密切相关，是NK细胞发挥抗肿瘤作用中起关键作用的因子。可见，IL-21有望成为临床一个重要的免疫治疗药物。

1IL-21的分子结构和基因

IL-21基因定位于人染色体4q26-q27，与IL-2、IL-15在同一染色体上，距IL-2基因大约180 kb，距IL-15则较远[4]。Asao等[5]报道IL-21cDNA共642个核苷酸，其中自42位至535位核苷酸为编码区，美国国立医学图书馆的注解组报道IL-21cDNA为617位核苷酸，去除了最后25个核苷酸。IL-21开放阅读码框编码162个氨基酸的多肽前体，在31位G1y处被酶切后形成131个氨基酸残基成熟的IL-21蛋白质。成熟的IL-21含有四螺旋族细胞因子结构域，该结构域与IL-2、IL-4、IL-15的四螺旋族细胞因子结构域有较高的同源性。IL-21与IL-15在相同的位置有两对相同的半胱氨酸，其中一对在IL-2、IL-4、GM-CSF中具有保守性，另一对则为IL-21与IL-15所特有，表明IL-21与IL-15是结构上最相近的细胞因子。并且机体在正常情况下，IL-21的表达量很少，在模拟T细胞活化的条件下可诱导IL-21的高水平表达。

2IL-21的生物学活性

2.1对T细胞的作用

IL-21能明显增强抗CD3mAb诱导的T细胞增殖，并增加CD8+T细胞的活化、增殖和效应功能，但在不同T细胞亚群或在不同状态下IL-21的反应不一致,它可和IL-4、IL-6等一起诱导Th细胞向Th2应答分化，抑制Th1应答，调节Th1/Th2的比例,保持机体的免疫自稳平衡。IL-21可促使T细胞分泌IFN-γ；IL-21能通过STAT4途径来抑制天然T前体细胞IFN-γ的产生，抑制IFN-γ对前体T细胞向Th1细胞分化的促进作用[6]。Kasaian等[7]研究报道，IL-21可促进抗CD3抗体活化的胸腺细胞、成熟外周血T细胞的增殖，在无抗CD3抗体的刺激下，IL-21与IL-2、IL-15、IL-7协同作用可促使外周血T细胞增殖；IL-21能影响T细胞初次免疫应答及效应T细胞的功能，在再次免疫

应答过程中，IL-21单独作用或者与IL-2、IL-15协同作用可增强细胞毒性T细胞的胞毒活性并促其分泌IFN-γ，IFN-γ可上调肿瘤细胞表面MHCI类分子的表达，增强对杀伤细胞的敏感性，同时IL-21也能拮抗IL-15介导的CD44hi CD8+记忆T细胞的增殖，并抑制记忆T细胞表面的一些受体复合物(如IL-2、IL-15、IFN-γ受体)的表达。Eberl等[8]的研究表明IL-21能诱导Vγ9/Vδ2T细胞形成CD45RO+记忆性T细胞，其主要表达CD62L、CD81和CCR7，但不分泌TNF-α、IFN-γ或IL-4。

2.2对B淋巴细胞的作用

IL-21随着周围免疫共刺激物的性质不同，对B细胞增殖的影响也不同。单用IL-21不能使静止期B细胞发生增殖，当IL-21与抗CD40抗体协同作用时，可刺激B细胞的增殖。但是，对于抗IgM抗体和IL-4诱导的B细胞增殖，IL-21却具有抑制作用[9]。Parrish等[2]的研究表明IL-21能显著提高抗CD40 mAb诱导的B细胞增殖和亲和力，抑制由IgM和IL-4诱导的B细胞增殖，Suto等[10]发现IL-21能下调IL-4诱导的IgE的产生，但不影响IL-4和其他Th2细胞因子的分泌；另一方面，IL-21能恢复过高的嗜酸性粒细胞数量，而且抑制其向组织的浸润，因而可用于治疗IgE依赖的变应性疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎等。但其具体机制仍未清楚，可能是通过抑制B淋巴细胞种系C 基因的转录，但不抑制信号转导子及转录激活子的活化。IgE依赖的Pene等[11]的研究显示IL-21能有效地促进抗-CD40mAb刺激的B细胞分泌IgG1和IgG3。Mehta等[4]的研究表明，IL-21可以通过下调Bcl-2和Bcl-X的表达来诱导初始B细胞的凋亡，参与活化B淋巴细胞的自稳调节，并且IL-4、LPS和抗CD40的抗体不能逆转IL-21的这种作用。

2.3对NK细胞的作用

NK细胞是机体天然免疫的重要效应细胞， IL-21对NK细胞具有促进NK细胞的活化增殖，上调NK的细胞毒活性的功能，并能诱导杀伤细胞产生IFN等多种细胞因子。且随着种系、细胞活化状态等不同而发挥不同的作用，但其主要功能是诱导骨髓祖细胞来源的NK细胞的增殖和分化，增加NK 的细胞毒功能，促进其分泌颗粒酶和穿孔素。Brady等[12]研究发现，当用IL-21处理NK细胞时，NK 细胞体积增大，胞内颗粒增多，膜CD154的表达也显著上调。Strengll等用IL-21和IL-15作用初始NK细胞和NK-92细胞时发现，IL-21能快速诱导INF-γ、T-β、IL-2α、IL-12R、IL-18R和骨髓瘤分化因子MyD88等mRNA的合成，而这些因子对介导天然免疫反应具有很重要的作用。Kasaian 等[7]发现IL-21能抑制IL-15诱导的NK细胞的过度扩增，从而抑制过强的天然疫，但不影响有利于抗原递呈的IFN-γ的产生。Parrish等[2]报道IL-21也可增强人外周血NK细胞的溶细胞活性，与IL-15或IL-18协同作用时可刺激人NK细胞产生IFN-γ，通过诱导IFN-γ生成而增强56+/CD16+NK细胞迁移能力和活性。IL-21能明显抑制黑色素瘤、结肠癌和纤维肉瘤肿瘤细胞的增殖，其作用机制可能主要是通过增强NK细胞的细胞溶解作用而起效。但目前研究发现，IL-21能促进NK细胞发挥杀伤效应作用的同时，抑制静止期鼠NK细胞的增殖，不能将其激活，其具体机制仍不清楚[13]。

2.4对树突状细胞(DC)的作用

DC是一类专职性抗原呈递细胞，机体启动免疫反应不仅要有抗原和淋巴细胞，还必须要有抗原递呈功能的辅佐细胞存在，其中功能最强的是DC。IL-21能抑制DC的功能成熟和抗原递呈，对DC 的功能发挥起重要作用。Brandt等[14]在研究IL-21和IL-15对DC的分化、成熟和功能的影响时发现，用GM-CSF刺激的DC，在有IL-21存在的情况下，其MHC-1类分子表达明显下降、抗原的摄取能力增强，而对T细胞的激活作用却下降，IL-21处理的DC完全不能诱导由抗原特异的T细胞介导的超敏反应，他们还发现IL-21能阻止LPS对DC活化和成熟的诱导。因此，对于DC的活化，IL-21是一种抑制因子，而IL-15是一种有效的刺激剂，两者在DC诱导的免疫反应和调控方面具有重要作用[15]。

2.5调节免疫球蛋白的产生

IL-21和IL-4在体内可以调节B细胞功能，现经研究证明缺乏IL-21R表达的小鼠淋巴细胞可以正常生长，但在接触抗原后IgE生成增多，而IgG1生成减少，缺乏IL-21R与IL-4则出现明显的异常γ球蛋白血症的典型症状。在免疫应答时体内注射IL-21可以下调IgE的生成，IL-21可以在转录水平上直接抑制IL-4诱导的B细胞产生的IgE水平[16]。