清洁验证

清洁验证

在制药企业中，同一设备可能会用于多种产品的生产，在药品生产结束后，对生产用到的相关设备进行有效的清洁，是防止药品污染和交叉污染的必要手段。

在GMP条款中一直强调关于清洁、防止交叉污染的的条款，早在1963年美国颁布GMP条例（133.4）中就写到“生产设备必须保持洁净有序的状态”。为了达到相关法规规范的要求，药品生产企业应保证产品的残留可以通过一定的清洁程序从设备表面清除，并提供书面证据证明各种污染和交叉污染已被有效防止。

设备的清洁程序取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法，对于确定的设备和产品，清洁效果取决于清洗的方法，书面的、确定的清洁方法即所谓的清洁规程。清洁工艺的运行参数包括清洁剂种类、浓度、接触时间、温度等各种参数。

在制药工业中，清洁的概念是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。通过有效的清洗，可将上批生产残留在生产设备中的物质减少到不会影响下批产品的疗效、质量和安全性的程度。清洁验证即对清洁规程的效力进行确认，通过科学的方法采集足够的证据，以证实按规定的方法清洁后的设备，能始终如一的达到预定的清洁标准。

通常的做法是将清洁验证分为四个阶段，方法开发阶段、方案准备阶段、方案实施阶段、验证状态维护阶段，图1将各个阶段进行流程化，以下分别对其进行阐述。

1.开发阶段

根据产品性质、设备特点、生产工艺及所使用的原辅料等因素进行实验室模拟，拟定清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训。

2.方案准备阶段

首先应该准备清洁验证计划，列出清洁验证的设计与策略，对生产设备进行详细考察，确定有代表性的，难清洁的部位作为取样点；计算设备内表面积，根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物质，确定清洁后允许

的最大残留量为合格标准，验证中通过检验其含量确定设备清洁的程度，必要时还要考察清洁剂的残留量；根据验证共同要

求制订并批准验证方案，开发验证有关的取样方法和检验方法，以保证数据的准确性，在验证开始前需要对有关人员进行培训。

3.方案实施阶段

按照批准的验证方案开展试验获取数据，评价结果得出结论。如验证的结果表明清洁程序无法确保设备清洁达到预定标准，则需要查找原因、修改程序并重新验证，直至结果合格。

4.验证状态维护阶段

已经通过验证的清洁方法随即进行维护阶段，对已投入运行的清洁方法进行监控，对清洁方法的变更实行变更管理，根据监测的结果来看各种生产活动中，所采用的清洁方法能达到的实际效果，以确定再验证的周期进行再验证。

图1清洁验证四个阶段

2清洁工艺的设计与开发

可将清洗过程分为物理方法与化学方法，物理方法包括冲淋、擦洗、真空除尘，使用物理清洗的方法须考虑残留物的溶解性、批量、及其在设备表面的粘附程度。化学清洗机制包括溶解、乳化、湿润、鳌合、分散、水解、氧化作用等。

残留物与清洗液接触、被润湿、脱离设备表面等共同的过程，在此以最普遍的清洗机制—溶解为例进行详细讨论。

以溶解为机制的清洗过程主要是通过溶剂对残留物的溶解作用以及流动的清洗液对残留物的冲击而使附着在设备表面的残留物进入溶剂中。微观上看溶解的速度取决于单位时间内由溶质表面进入溶液的溶质分子数与从溶液中回到溶质表面的分子数之差。一旦差值为零，表面溶解过程达到动态平稳，此溶液即为饱和溶液。溶解过程中从溶质表面很快形成一层薄薄的饱和溶液，饱和溶液中的溶质分子不断向溶液深处扩散，形成从溶质表面到溶液深处的一个递减的浓度梯度。如果饱和层的溶质分子不能迅速进入非饱和的溶液深处，就会降低溶解的速度。因此即使是溶解度很大的物质，如蔗糖的块状结晶（俗称冰糖）在无搅拌的静止状态下的溶解速度也非常缓慢，提高溶解速度的方法是提高溶液流动速度。

在清洗过程中，必须使清洁剂在的运动中与残留物接触。清洁剂与残留物的相对运动从宏观上可分解为垂直方向和水平方向的运动。相对运动可将已溶解的物质迅速带离溶质表面，而水平方向的相对运动根据流体力学的基本原理，可分为层流和湍流两类情况

图2流体在层流及湍流中的流速

(a)层流状态；(b)湍流状态

W0—最大流速；Wm—平均流速

层流指流体在导管中流动时，所有质点均沿着与管轴平行的方向流动。此时流体的速度在管道轴心处的速度最大，自轴心至管壁速度逐渐减小至等于零。由此可以推断，如果清洁剂在待清洗设备中形成了层流，会很迅速地在残留物表面形成稳定的饱和溶液层，残留物的溶解速度会急剧下降，这与静止状态下的溶解过程非常相似，从而清洁效率也随之明显下降。因

此在清洁中应避免层流的产生。流体以湍流形式流动时，虽然宏观上流体沿管道向一个方向流动，但从微观上看各质点的运动速度在大小和方向上都随时发生变化。总有部分质点的运动方向相对垂直于管轴或管壁。这样残留物表面也就不会形成稳定的饱和层，溶解的速度就大大提高了，清洁的效率也随之提高。因此在清洗过程中，必须保证清洁液以湍流形式流动，流体以何种形式流动取决于流体雷诺系数Re的大小。

Re=dωρ/μ

式中，d为管道直径；ω为流速；ρ为流体密度；μ为黏度。

当Re＜2300时，为层流；Re＞10000时，为湍流；2300＜Re＜10000时，为层流和湍流的过渡阶段。Re越大，表面湍流越剧烈，即质点运动方向和速率的变化越大，残留物溶解的速度越快。

在已确定清洁剂和淋洗液的情况下Re正比于管径与流速的乘积；

Re∝dω

比较普遍的在线清洗过程都有清洁剂在泵的驱动下在设备与管道循环的步骤。对已确定的系统，清洁流量V是固定的。根据液体的不可压缩特性，在没有平行管道和分叉的情况下，不管管径如何变化，管内各点的流量必然相同。

因V=ωS=ωπR2=π/4×ωd2，其中S为管道截面积，

则ω=4/π×V/d2

则Re∝V/d，如V为定值，

则Re∝1/d

由此可知，在系统中，管径较大的部位或管径由小变大的部位Re值较小，相对容易发生层流，较难被清洁。

对有多根平行管道尤其是管径不同的系统，因各管道的流速变化、流量分配各不相同，通常将这些部位列为较难清洁的部位。

此外，切不可忽视那些似乎不直接接触产品的部位，如复方氨基酸注射液配制系统一般需安装防爆安全阀（膜）的歧管、排气管、充氮管、抽真空管等。这些管道由于投料时物料微粒的飞扬，或因为配制罐内雾化的小液滴随充氮、抽真空等工艺过程四处飘散而可能被污染。有时这种污染很轻微，但如果清洁程序未能考虑这些管路，日积月累可能产生严重的后果。综合而言，凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处、管径由小变大处、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁部位。