2、清洁验证
车间清洁验证方案 (2)
车间清洁验证方案车间清洁验证方案是为了确保车间的清洁状态符合标准和要求，保障生产环境的卫生和安全。
以下是一种常见的车间清洁验证方案：1. 清洁标准确定：根据车间的具体情况，制定清洁标准，包括车间区域、设备、工具等的清洁要求。
清洁标准可以参考相关行业的标准，也可以根据企业的具体需求进行制定。
2. 清洁检查频率确定：确定清洁检查的频率，一般可以分为日常清洁、定期清洁和临时清洁。
日常清洁一般由车间工作人员负责，定期清洁可以由专门的清洁人员负责，临时清洁则根据需要进行。
3. 清洁检查项目确定：确定清洁检查的项目，包括车间区域、设备、工具等的具体清洁要求。
可以制定清洁检查表或清洁标准操作规程，明确清洁检查项目的具体要求和步骤。
4. 清洁检查人员培训：对清洁检查人员进行培训，包括清洁标准的理解和掌握，清洁检查项目的具体要求和步骤等。
确保清洁检查人员能够准确判断车间的清洁状态。
5. 清洁检查记录和统计：进行清洁检查并记录检查结果，可以使用检查表或记录表。
记录车间的清洁情况，包括存在的问题和改进的措施。
根据记录和统计数据进行分析，及时发现问题并采取措施改进。
6. 清洁改进措施：根据清洁检查结果和统计数据，制定和实施清洁改进措施，包括加强清洁培训、调整清洁标准、优化清洁工艺等。
持续改进清洁管理，提高车间清洁水平。
7. 清洁评估和认证：定期进行清洁评估和认证，可以由内部或外部专业机构进行。
评估和认证的结果可以作为改进的依据，同时也可以作为证明车间清洁水平的依据。
需要注意的是，清洁评估和认证应与成本、效率和环境等因素进行综合考虑。
以上是一种车间清洁验证方案的概述，具体实施的步骤和方法可以根据实际情况进行调整和优化。
重要的是要从管理角度将清洁作为一个重要的环节纳入到车间运营和维护中，确保车间的清洁状况达到标准和要求。
清洁验证检验方法验证
清洁验证检验方法验证清洁验证是指通过一系列方法和检验步骤，对清洁程序的有效性进行评估和验证的过程。
其目的是确保清洁程序能够有效地去除或杀灭可能存在的致病微生物或其他有害物质，从而保障产品的卫生安全性。
下面是一种常用的清洁验证检验方法。
1.选择测试材料：首先需要选择合适的测试材料来模拟生产过程中可能接触到的污染物。
这些污染物可以是模拟标准化学物质，也可以是真实的微生物如细菌或真菌。
2.设计清洁验证实验：根据实际的生产情况和清洁程序，设计清洁验证实验。
实验应包括正常情况下的清洁过程和最不利条件下的清洁过程。
最不利条件下的清洁过程包括使用低温、低浓度清洁剂、短时间清洗等条件。
3.准备样品：使用合适的方法将测试材料附着在实际生产中可能存在的表面上，如不锈钢、玻璃等。
4.进行清洁过程：使用正常清洁程序对样品进行清洗。
清洁程序包括清洁剂的选择、浓度和温度的控制、清洗时间等。
5.取样检测：清洗后，采用合适的取样方法，将测试材料从表面上取下，并进行检测。
对于细菌和真菌，可以使用营养基培养和平板计数法进行定量检测；对于化学物质，可以使用液相色谱、气相色谱等仪器进行定量检测。
6.分析结果：将检测结果与卫生标准进行比较。
如果检测结果符合标准或卫生安全要求，则清洁程序验证通过；如果不符合要求，则需要调整清洁程序并重新验证。
7.记录和文件保存：清洁验证过程中的所有步骤、实验方法、结果和分析应进行详细记录，并保存相关的文件和证明材料。
总结：清洁验证是确保清洁程序有效性的重要步骤，通过选择测试材料、设计实验、准备样品、进行清洁过程、取样检测、分析结果和记录保存等步骤，可以评估和验证清洁程序的有效性。
清洁验证是保障产品卫生安全的重要环节，对于各类生产企业都具有重要的实践指导意义。
【收藏】如何做好清洁验证
【收藏】如何做好清洁验证一、清洁工艺附录是这么说：为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。
其实和工艺验证是针对生产工艺一样，清洁验证针对的也是设备的清洁工艺。
然后就有个问题，我们的清洁工艺怎么做？针对这个问题，就有下面这张图。
1.1 清洁方式和清洁方法清洁，其实是对生产中使用的设备进行清洁，而设备的情况决定了设备的清洁方式和清洁方法。
1.1.1 设备清洗位置在GMP 中有这么依据话：如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法。
所以在拿到设备的时候，我们就应该对设备稍微进行一下分析，设备是否可能进行拆卸，或者拆卸的难以程度。
如果方便拆卸和安装，就可以将可拆卸后，在清洗间进行拆卸（异位）清洗；不易或不能拆卸的使用在位清洗；或者易于拆卸的部分拆卸使用异位清洗，不易拆卸或不能拆卸的部分进行在位清洗的混合清洗。
就想我们的一台粉碎机，每次清洗，都要把里面的腔体内的各种东西卸下来才行。
同样的，哪些不能进行拆卸或者移动的部分，就只能进行在位清洁了。
在确定确定设备是拆卸或者在位清洗以后，在结合人工清洗还是自动清洗，我们可以知道我们的设备清洗的方式：自动化（人工）在位（在线）清洗或人工（自动化）拆卸清洗。
1.1.2 设备清洗形式在生产线设计之初，公司已经根据自己的情况，来对设备是由人工进行清洗，还是使用在线的自动清洗。
当设备清洗使用CIP的时候，采用自动清洗；如果没有CIP就只能使用人工清洗了；当某些特殊的清洗CIP不能完全满足时候，就需要使用人工进行一些辅助，这个时候就是自动和人工同时存在的混合清洗形式了。
这些需要在设备设计的时候就要进行考虑的。
就像我们设备经理谈到了：我现在是人工清洗，但是我要为以后的自动清洁留下可能，当然了，至于这些可能如何达到，就是需要他进行考虑的了。
1.1.3 设备清洗方法当知道了设备的在哪里清洗，使用人工还是自动清洗以后，根据它们之间的组合，就会产生针对设备及部件的清洗方法：浸泡清洗、擦拭清洁、淋洗或者其它合适的清洗方法。
设备清洁验证标准操作规程
目地：通过科学地方法采集足够地数据,以证明按规定方法(清洁规程)清洁后地设备,能始终如一地达到预定地清洁标准.适用范围：所有工艺设备清洁方法地验证.贵任者：生产车间.质量保证部程序：清洁验证实际就是对清洗标准操作规程地验证,通过验证建立合适地设备清洁标准操作规程.清洁验证地目地足证明所采用地清洁方法确能避免产品地交又污染,微生物污染以及清洁后残留地污染,使之达到可接受限度标准.1.清洁验证地步骤1．1列出待进行清洁验证地设备所生产地一组产品.1．2选择参照产品.在所生产地一组产品中,选择最难清洁(即溶解度最小)地产品作参照产品.相对于辅料而言,活性成分地残留物对下批产品地质量,疗效和安全性有更大地威胁,通常将残留物中地活性成分确定为最难清洁物质. 1．3选择设备最难清洗部位和取样点.凡是死角.清洁剂不易接触地部位——如带密封垫圈地管道连接处,压力.流速迅速变化地部位如有歧管或岔管处,管径由小变大处,容易吸附残留物地部位如内表面不光滑处等,均应视为最难清洗部位.取样点应包括各类最难清洗部位.1．4选择最不利清洗条件地参数A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重）其中：NOEL—活性成分地无显著影响值；LAD—每60kg体重最小有效剂量；40(即4×10)—总体安全系数；B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日)C—一组产品中最小批量(mg或m1)D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)；E—设备内表面积(或与物料直接接触地总面积) (cm2)F—取样有效性(一般取50％,即假定棉签所取样品有50％地量被洗脱出来)；G—冲洗溶剂地体积(m1).1．5化学验证及可接受标准限度.清洗效果地最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂地残留量.微生物限度.目前,企业界普遍接受地限度标准基于以下原则：(1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来地超过其0．001地日剂量地污染；(2)分析方法客观能达到地能力：污染不能超过10PPm.(3)微生物限度：视取样方法不同而异.棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签,最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml.(4)以目检为依据地限度：不得有可见地残留物,假定为4μg/cm2(100μg/4in2),且不得有残留气味.1．5．1 所选择地参照产品生产结束后,按规定地清洁程序清洗设备,目检无可见残留物或残留气味．I．5．2 最难清洗部位棉签法取样.目地：评价活性成分可能地残留物浓度,取样前棉签要在最合适地溶剂中润湿.检验方法：HPLC或效果类似地方法.可接受标准：每一棉签最大允许残留量为 BA×EC×D ×F(ug/棉签)注意：A值选择有两种情况第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001;第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值.1．5．3 冲洗溶剂取样. 目地：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料所接触部位)地潜在残留量,应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全地溶剂(溶剂地选择参见1．7．2．1(2))检验方法：HPLC或效果类似地方法.可接受标准：每ml冲洗溶剂中最大允许残留量为： A B×C G×F=(μｇ/ml)其中：G为冲洗溶剂用量,可根据活性物质在所选定地溶剂中地溶解度末确定,原则是确保将可能地残留物冲洗完全.1．5．4最终淋洗水取样.目地：评价水溶性成分(包括清洁剂)地潜在残留量,同时以淋洗用水为空白作对照.检验方法：紫外分析≤0．03abs,波长范围210～360nm.1．6微生物验证及可接受标准限度微生物取样应在化学取样之前进行,而且在另外一处类似难清洗部位取样,避免造成取样过程地污染.1．6．1最难清洗部位棉签法取样.目地：评价最难清洗部位微生物污染情况.取样前,无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿.检验方法：菌落计数法(CFU)或其它方法可接受标准：≤50CFU／棉签1．6．2最终淋洗水取样.目地：评价整个设备表面微生物污染情况淋洗用水为空白作对照,排除生产用水中地微生物污染.检验方法：菌落计数法可接受标准：≤25CFU／ml1．7取样方法1．7．1最终淋洗水取样取清洗过程中最终洗出液作为被验样品地方法.适用范围：适用于储罐．包衣锅．管道等内表面平滑,管道多且长地生产设备.取样方法：根据淋洗水流经设备地线路,选择淋洗线路相对最下游地一个或几个排水.作为取样口.分别按照微生物检验样品和化学检验样品地取样规程,收集清洗程序最后一步淋洗即将结束地水样.也可在淋洗完成后,在设备中加入一定量地工艺用水,用量必须小于最小生产批量,使其在系统内循环后在相应位置取样.如在验证试验中采用后一方法,其结果地可靠性要好一些.对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平.内部残留物地测试,在试验方面必须根据检出地灵敏度规定洗液量.如生产有澄明度与不溶性微粒要求地制刑,通常要求淋洗水必须同时符合相关剂型不溶性微粒和澄明度地标准.1．7．2擦拭取样用清洁或含有乙醇地棉签等擦拭所指定地区域面积,对最难清洁部位直接取样,通过考察有代表性地最难清洁部位地残留物水平,评价整套生产设备地清洁状况.适用范围：适用于各种机械表面残留物地测试.取样方法：略.1．7．2．1擦拭工具和溶剂(1)药签地选择原则：①能被擦拭溶剂良好地润湿,应耐一般有机溶剂地溶解.②有一定地机械强度和韧性,足以对设备表面施加一定地压力和摩擦力,并不易脱落纤维.③能同擦拭和萃取地溶剂相兼容,不对检测产生干扰.注意：棉签容易脱落纤维,故在使用前应用取样用溶剂预先清洗,以免纤维遗留在取样表面.(2)溶剂地选择原则：①溶剂不得在设备上遗留有毒物质②应使擦拭取样有较高地回收率.③不得对随后地检测产生干扰.注意：用于擦拭和萃取地溶剂可以相同,也可不同,一般为水.有机溶液或二者地混合物,也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解.1．7．2．2擦拭取样操作（1）计算所要擦拭表面地面积,每个擦拭部位擦拭地面积应以获取地残留物地量在检测方法地线性范围内为原则,通常可取25cm2(4in2)或100cm2.(2)用适宜地溶剂润湿药签,并将其靠在溶剂瓶上挤压,以除去多余地溶剂.(3)将药签头按在取样表面上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面.在向前移动地同时,将其从一边移到另一边.擦拭过程应覆盖整个表面.翻转药签,让药签地另一面也进行擦拭.但与前次擦拭移动方向垂直.如下图所示：取样员地取样方式足产生较大RSD地主要原囚.应尽可能采用固定力度.擦拭速度和线路.取样员可根据拭棒弯曲地程度估算加在擦拭表面地压力.(4)擦拭完成后,将药签放入试管,并用螺旋盖旋紧密封.(5)按步骤(2)湿润药签,将药签直接放入试管并旋紧密封,以此作为对照样品与其它样品一起送至实验室检测.(6)取样完成后应在试管上注明产品名称.号.取样部位.取样日期.取样目地等有关取样信息.(7)擦拭取样亦用于微生物取样.应使用无菌地擦拭棒,按表面微生物取样要求取样.1．7．2．3检验方法检验方法应经过验证.检验方法对待检测物质应有足够地专属性和灵敏度.检验方法验证还包括精密度.线性范围.回收率试验.一般要求线性范围应达到残留物限度地50%～150％,代表精密度地RSD小于10％即可.方法地回收率可与取样地回收卒结合进行.1．7．2．4取样验证取样过程需经过验证.通过回收率试验验证取样过程地回收率和重现性.要求包括取样地回收率和检验方法回收率在内地综合回收率不低于50％,体现重现性地多次取样回收率地RSD不大于20％.1．8注意事项清洁验证试验至少进行三次.每批生产结束按清洁规程清洁,按验证方案检查清洁效果,取样并化验.重复上述过程三次,三次试验地结果均应符合标准.如果出现个别化验结果超标地情况,必须详细调查原因.若有证据表明结果超标是因为取样.化验失误等原因造成,可将此数据从统计中删除.否则,应判验证失败.不得采用重新取样再化验直至合格地做法.验证共5页第5页失败意味着清洁规程存在缺陷,应当根据化验结果提供地依据修改清洁规程,随后开展新一轮验证试验.2.清洁验证文件2．1验证方案地内容(1)封面格式统一；(2)目录；(3)目地；(4)执行地清洁规程；(5)列出该设备生产地一组产品(产品与规格)；(6)确定参照产品；(7)确定最难清洗部位；(8)选择最不利清洗条件地参数；(9)取样位置(最好用图表示)；（10）取样工具；（11）取样溶剂；(12)检验仪器及检验方法；(13)确定可接受限度标准；(14)取样计划.2．2验证实施观察,记录并进行分析检验,收集检验原始记录和检验报告书,装订面册. 2．3验证报告总结验证结果,对验证结果进行小结,提出验证结论并评价,整理验证报告并报主管领导审批.3.清洁程序地再验证发生下列情形之一,须进行清洁程序地再验证；3．1清洁剂改变或清洁程序作重要修改；3．2生产地产品改变,增加生产相对更难清洁地产品：3．3设备有重大变更；3．4清洁规程有定期再验证地要求.附：压片机清洁验证示例旋转式压片机清洁验证方案1.目地通过本验证,证明本厂XX型压片机按《旋转式压片机清洁标准操作规程》(SOP-H-XXX)清洁后,其清洁效果能稳定达到预定要求.2．清洁规程见《旋转式压片机清洁标准操作规程》（SOP-H-XXX）清洁剂为去离子水.3．产品与规格4.参照产品最难清洗地产品就是水中溶解度最小地产品,故参照产品是e.在设备生产该产品结束后,进行清洁验证.5．最难清洗部位本设备最难清洗部位定为：①料斗②平台③模圈6．最不利清洗条件地参数A=0.945μｇ/60kg体重；B=900mg/日；C=20×106mg；D=25cm2；E=44206cm2 ； F=50%； G=2000ml7.取样位置（图）略.8．取样工具普通取样瓶500ml,无菌取样瓶500ml；普通药签（15cm）,无菌药签（15cm）；带螺盖试管（15cm）,带螺旋盖无菌试管（15cm）.9．取样溶剂去离子水；无菌生理盐水.10．验检仪器及检验方法10．1检验仪器日本UV-2100紫外分光光度计,采用紫外分光光度法分析；本仪器已验证,见验证报告QVR-XX.可接受标准：≤0．03abs,波长范围：210～360nm.10．2检验方法10．2．1紫外分光光度法测定标准操作规程SOP-I-XXX.本检验方法已验证,见验证报告QVR-XX.10．2．2微生物限度检查法测定标准操作规程SOP-I-XXX.本检验方法已验证,见验证报告QVR-XX.11.可接受限度标准11．1参照产品生产结束后,按规定地清洁规程(SOP-H-XXX)清洗设备,目检无可见残留物或残留气味.11．2最难清洗部位棉签法取样,清洗后,每一取样棉签最大允许残留量为：11．3淋洗溶剂取样,每ml淋洗溶剂最大允许残留量为：11．4最终淋洗水取样,同时以淋洗用水空白作对照.采用紫外分光光度法分析；11．5微生物取样可接受标准棉签法取样：≤50CFU／棉签最终淋洗水取样：≤25CFU／m112.取样计划12．1在产品e生产结束后,按清洁规程(SOP-H-XXX)实施清洁.12．2在清洗进行到最终淋洗将结束时,按取样位置图(见步骤7)地指示,用无菌取样瓶和普通取样瓶各取两瓶,每瓶各500m1淋洗水.取微生物样品时注意避免取样造成地污染.12．3清洁完成后,按擦拭取样位置图(见步骤7)地指示,取微生物样和表面残留物样.应先取微生物样,后在邻近位置取残留物样.擦拭取样方法已验证,见验证报告CVR-XX.12．4样品应及时密闭, 贴上标签, 注明产品名称. 批号.取样位置(号),取样日期及取样目地等,送至QC检测.及时填写取样记录表.12．5验证试验应连续进行三次.。
2、清洁验证
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
3、没有保存药品生产中所用设备的维护、清 洁、消毒和检查记录，无设备清洁、维护 使用的记录，包括日期及使用时间。
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
残留物分类：
活性成分残留 辅料残留物（非水溶性） 清洁剂和溶剂残留 生物细胞及代谢物残留 微生物 润滑油
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？ 2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？
4、日常监控如何实施？
清洁效果日常确认
自动清洗程序 半自动化清洁 手工清洁
设备分组 ：
按照设备使用的场所和物料进行划分，指导实施人员对整个 项目进行框架划分，并在此基础上进行残留限度再评估。 一级分组：按照制造区域分 抗生区制剂设备、包装设备，一般区制剂设备、 包装设备。 二级分组：同一制造区域内分 按是否使用到活性成分的处理上分带活性成分运 转的设备和辅料制备用设备。 三级分组，带活性物料运转的设备按照产品分为 专有设备和共用设备。
B：MTDD 200mg
C：MTDD 2mg
1/10001/10000源自2mg0.002mg
举例：D药物的生产参数
MTDD：1000mg 生产批量：100Kg 设备内表面积：500000cm2
计算结果：
A B C
D：4μg / cm2 D：40μg/ cm2 D：0.4μg / cm2
限度规格制定的三个层面：
1、目检（肉眼检测） 2、化学检验 3、微生物检验
1、肉眼检测限度：
原则：目检不得有可见残留。 是直观、定性、简单评估清洁的方式 * 经验数据：目见能发现最低的残留物 限度是1～4μ g/ cm2 * 这是换品种生产时设备清洁的最低标准！
清洁验证方法
1清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的方法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
清洁验证首先要清楚清洁验证是针对特定的产品所使用的设备清洁规程是否适用该产品的清洗方法和程序进行验证，其次多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否带入下一批次另一不同产品中，从而影响另一产品的安全和疗效。
如果多个产品使用某些共用设备，且用同一清洗程序进行清洁，则可按需要选择有代表性的产品做清洁验证。
制药企业可根据产品原辅材料的溶解性、活性、毒性、稳定性及清洗使用的清洁剂等情况加以综合分析，选择作为最低残留量的物质和计算出其安全指标。
少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经一段时问后产品才产生有害的降解产物，因此，还应在适当的时间间隔后监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。
制药设备最低残留量标准是指经过清洗后的设备中的残留物(包括微生物)量不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。
由于最低残留量的合格标准目前没有统一规定，企业可通过擦拭法和淋洗液法这两种清洁验证较广泛使用的方法，再根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。
总之，制药设备清洁是保证药品安全有效的重要措施。
2设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，并达到可接受的残留限度。
设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性(符合清洁标准)进行确认的过程。
⑴根据产品性质选择标记物和清洁溶剂对清洁标记物的选择，一般选产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。
而有效的清洁溶剂，则根据产品组及其标记物的性质选择。
⑵根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。
对于共用设备必须做残留确认，方法有擦洗法及冲洗法等。
⑶清洗规程草案首先，通过了解清洗规程草案内容、清洁规程草案的要点，制定清洗规程草案；其次，根据样品的性质，选用擦洗法或者是冲洗法对样品进行采集，分析得出制剂残留物的含量，看是否在清洁标准之内，若在，则说明制定的清洗规程草案符合要求，可投入使用。
清洁验证技术及应用技术指南
清洁验证技术及应用技术指南一、清洁验证的概念与重要性清洁验证是指通过科学的方法和手段，证明所采用的清洁程序能够有效地去除产品残留、清洁剂残留以及微生物污染，达到预定的清洁标准。
其重要性不言而喻。
首先，它能保障产品的质量和安全性。
如果未能彻底清洁生产设备和环境，残留的物质可能会混入下一批产品中，导致产品质量下降，甚至对消费者的健康构成威胁。
其次，符合法规要求是企业生存和发展的必要条件。
监管机构对清洁过程有严格的规定，企业必须通过清洁验证来证明其合规性。
再者，有助于提高生产效率和降低成本。
合理有效的清洁程序可以减少设备维护和维修的频率，延长设备使用寿命，从而降低生产成本。
二、清洁验证的基本原则1、确定清洁目标物需要明确在清洁过程中需要去除的物质，包括活性成分、辅料、清洁剂、微生物等。
2、设定可接受的残留限度残留限度应基于科学合理的依据，如毒理学数据、治疗剂量等。
3、选择合适的检测方法检测方法应具有足够的灵敏度、准确性和特异性，能够可靠地检测出残留物质。
4、进行风险评估考虑清洁过程中的各种风险因素，如产品特性、设备复杂性、清洁程序的可行性等。
三、清洁验证的流程1、清洁程序的制定根据设备的特点、产品的性质和生产工艺，制定详细的清洁操作规程，包括清洁的步骤、清洁剂的选择和使用、清洁的时间和温度等。
2、取样计划确定取样的位置、数量和频率。
取样点应涵盖设备中可能存在残留的关键部位，如管道的弯头、阀门、搅拌桨等。
3、样品检测采用选定的检测方法对样品进行分析，检测残留物质的含量。
4、数据评估将检测结果与设定的残留限度进行比较，如果结果符合限度要求，则清洁程序被认为是有效的；否则，需要对清洁程序进行优化和重新验证。
5、记录和报告验证过程中的所有数据和信息都应详细记录，并形成正式的报告。
四、清洁验证的检测方法1、化学检测如高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）等，可以定量检测残留的化学成分。
2、微生物检测用于检测清洁后设备表面或环境中的微生物污染情况。
清洁验证指南 - 清洁确认指南
清洁验证指南 - 清洁确认指南
概述：
清洁验证是确保设备在使用前彻底清洁的过程。
它的目的是消除残留物和微生物的存在，以避免对生产流程和产品的质量造成潜在影响。
该指南提供了清洁确认的详细步骤。
清洁确认步骤：
1. 确定清洁验证的目的和范围。
2. 选择合适的清洁剂。
3. 建立清洁程序，包括清洁剂的使用说明。
4. 确保清洁程序的正确实施，记录每一步的操作，并检查是否存在设备残留物。
5. 使用验证测试方法，如ATP检测，以确保完全清洁。
6. 记录验证结果，并识别根本原因，以纠正任何问题和预防再次发生。
注意事项：
1. 清洁验证应在设备首次使用前进行，并在生产流程中的适当位置进行定期验证。
2. 需要定期检查和更新清洁验证程序，以确保其仍然适用于变化的设备和操作流程。
3. 清洁验证应该在每一批次开始前进行。
4. 如果清洁验证未能满足要求，则应立即采取纠正措施，防止对产品的任何潜在影响。
结论：
清洁验证是证明设备处于适当清洁状态的有效方法，可预防对生产流程和产品质量的影响。
此指南提供了清洁确认的详细步骤，以便在生产过程中始终保持清洁的状态。
清洁验证方案
清洁验证方案
清洁验证是一种通过实验和测量的方法，来验证清洁产品或清洁过程的效果和质量的方法。
清洁验证的目的是为了确保清洁工作达到预期的效果，同时也是为了保护人们的健康和环境的安全。
以下是一个清洁验证方案的示例。
一、实验目的：验证某种清洁产品的去污效果和杀菌效果。
二、实验材料：
1. 清洁产品：XXX清洁剂，规格为XXX。
2. 污染样本：使用实验室准备的XXX种常见污染物，如油渍、墨水渍等。
3. 测试设备：洗涤器、显微镜、菌落计数器等。
4. 实验步骤记录表。
三、实验步骤：
1. 准备污染样本：将XXX种常见污染物分别涂抹在测试材料上，使用定量方法控制涂抹量。
2. 清洁处理：按照产品说明书上的用量，将清洁剂稀释并涂抹在污染样本上，然后在洗涤器中进行清洁处理。
3. 检查去污效果：使用显微镜观察和比较清洁处理前后的污染样本，记录去污效果。
4. 检查杀菌效果：将洗涤后的样本进行菌落计数实验，记录杀菌效果。
5. 数据分析和结论：根据实验结果，进行数据分析并得出结论。
四、安全措施：
1. 在实验过程中，需佩戴实验手套和眼镜，避免直接接触清洁产品和污染样本。
2. 实验完毕后，洗手并彻底清洁实验设备和实验台面。
五、其他注意事项：
1. 实验室环境要保持干净整洁，避免其他干扰因素对实验结果的影响。
2. 实验需进行多次重复，以确保实验结果的可靠性和稳定性。
通过以上清洁验证方案，可以对某种清洁产品的效果和质量进行客观的评估和验证。
同时，实验结果也可以为用户选择适合的清洁产品提供参考，确保清洁工作的效果和质量。
清洁验证检验方法验证
清洁验证检验方法验证
清洁验证检验方法是一种用于确定清洁或无菌状况的方法。
以下是一种常见的清洁验证检验方法：
1. 目测检查：使用肉眼观察表面或器械，检查有无杂质、污垢或残留物等。
2. 触摸检查：使用干净的手指或手套触摸表面，检查有无黏腻、油脂或粘性物质。
3. 可视化方法：使用显微镜或放大镜观察表面或器械，以检测微小的污垢、颗粒或纤维。
4. 清洁指示剂：使用含有清洁指示剂的试纸、液体或喷雾剂，涂抹或喷洒到表面或器械上，然后观察变色或反应，以确定是否清洁。
5. 生物检测：使用细菌培养物或生物指示剂，在表面或器械上进行接触或培养，然后观察细菌生长或反应，以确定是否清洁或无菌。
6. 冲洗测试：使用清洁剂或水在表面或器械上进行冲洗，并使用试纸、液体或其他方法检测冲洗液中是否有异物或残留物。
以上是一些常见的清洁验证检验方法，根据具体的情况和要求，可以选择适合的
方法进行清洁验证。
请注意，使用这些方法时应遵循相关的操作规程和安全指导。
清洁验证 方法验证
清洁验证方法验证清洁验证指的是通过特定的方法和测试来验证清洁产品能够有效地清洁污染物。
下面是一些常见的清洁验证方法。
1. 比较法验证：将待验证清洁产品与已知的清洁产品进行比较。
两种产品在相同条件下进行测试，比较其清洁效果。
清洁效果可以通过物理上的残留物质或者化学上的污染物指标来衡量。
如果被验证产品的清洁效果与已知产品相当或更好，则认为验证通过。
2. 实验室测试验证：在实验室中使用模拟场景进行测试，以便模拟真实的清洁情况。
比如，可以将待验证清洁产品应用于污染物模型表面上，然后使用特定测试方法来判断清洁效果。
常见的测试方法包括摄影测量、染料吸附测试、光谱分析等。
3. 实地测试验证：通过在实际场景中使用待验证清洁产品进行测试来验证其清洁效果。
这种方法可以更真实地模拟出使用条件下的情况，并且可以观察到清洁产品在不同环境下的表现。
比如，可以选择一个污染严重的场所，对比使用不同清洁产品后的清洁效果。
4. 客户反馈验证：通过客户的反馈来验证清洁产品的效果。
可以向客户提供免费的清洁产品样品，并要求他们使用后提供反馈。
客户的反馈可以包括清洁效果、使用感受、持久效果等。
如果大多数客户对清洁产品的效果持肯定态度，那么可以认为验证通过。
5. 质量认证验证：清洁产品可以通过质量认证来验证其清洁效果。
比如ISO9001质量认证、绿色认证等。
这些认证机构会对清洁产品进行测试和审查，并根据一定标准来评估清洁产品的质量和效果。
如果清洁产品通过认证，就认为其清洁效果得到了验证。
需要注意的是，清洁验证方法应该选择适合自身需求的方法，并确保方法的可靠性和可重复性。
同时，在使用清洁产品时，还应根据实际情况来选择合适的产品，遵循正确的使用方法和注意事项，以获得最佳的清洁效果。
设备的清洁验证概述
设备的清洁验证概述
一、清洁验证的定义
清洁验证（Cleanroom Validation）是一种管理和验证有关设备、材
料和生产工艺的过程，旨在保证洁净室运行效果，维护洁净室封闭性，抑
制外部污染，保证洁净室内空气的质量和颗粒含量等。
二、清洁验证的目的
1、确保洁净室的空气清洁度达到符合规定的洁净标准；
2、为洁净室的操作和维护提供科学的具体指导，以实现高质量的生产；
3、定期进行清洁验证，可以使洁净室处于更加高效的运行状态，提
高生产效率；
4、清洁验证可以有效地提高产品的质量，为生产过程提供可靠的质
量保障，保证产品质量。
三、清洁验证的类型
1、性能验证：性能验证是指对洁净室、相关设备、材料等进行综合
评估的过程，主要包括：前期准备、空气灰尘测试和检测、测试空气的活
性氧测试、水蒸气测试、污染源控制测试、噪声测试等。
2、设备验证：设备验证是指对洁净室内的设备、工艺、制造工艺等
进行验证，目的是确保洁净室设备能够满足洁净室的空气质量要求，并保
证设备的安全可靠性。
3、污染源控制验证：污染源控制是指洁净室内的灰尘污染控制方案。
清洁验证系列：第八篇--清洁验证方案及验证状态维护?
清洁验证系列：第八篇--清洁验证方案及验证状态维护扫码入群1.清洁验证方案参照物质或最难清洁物质、最难清洁部位和取样部位，如何制订验证的合格标准即最大允许残留清洁验证方案必须符合一般验证方案的共性要求。
验证方案中最关键技术问题为如何确定限度，用什么手段能准确地定量残留量，这包括取样方法和检测方法的开发和验证。
1.1 参照物质与最难清洁物质一般药品都由活性成分和辅料组成。
对于复方制剂，含有多个活性成分。
所有这些物质的残留物都是必须除去的。
在清洁验证中是否需要为所有残留物都制定限度标准一一检测呢？这是不切实际且没有必要的。
在一定的意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此通常的做法是从各组分中确定最难清洁（溶解）的物质，以此作为参照物质。
通常相对于辅料，人们更关注活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。
因此活性成分的残留限度必须作为验证合格的标准之一。
如当存在两个以上的活性成分时，其中最难溶解的成分即可作为最难清洁物质论处。
以复方18氨基酸注射液为例，它有18种氨基酸，均为活性成分。
其中最难溶解的为胱氨酸，仅微溶于热水，因此可将其作为最难清洁物质。
这样一来，清洁验证就找到了残留的“参照物”而不用考虑其他易溶解组分。
1.2 最难清洁部位和取样点取样点应包括各类最难清洁的部位，及各种材质的全面考虑。
1.3 清洁验证方案清洁验证方案可用多种格式，其共同要求要素包括如下内容：①目的明确待验证的设备和清洁方法。
②清洁规程待验证的清洁方法的SOP即清洁规程应当在验证开始前确定下来，在验证方案中列出清洁规程以表明清洁规程已经制定。
③验证人员列出参加验证人员的名单，说明参加者所属的部门和各自的职责，对相关操作人员的培训要求。
④确定参照物和限度标准在本部分应详细阐述确定参照物的依据，确定限度标准的计算过程和结果。
一般可将相关设备列表，计算总表面积，特殊表面面积；将相关产品列表，列入主要活性成分及其相关物理化学性质，MTDD值等，确定参照物质，计算限度标准。
如何做好清洁验证（二）超全面总结
如何做好清洁验证（⼆）超全⾯总结⾼峰论坛“⼯艺验证和清洁验证新理念”模块，将对“基于ISPE基准指南的清洁验证⽣命周期实施”做详细讲解学习通道扫描右⽅⼆维码即刻报名三、清洁⽅式的分类及清洁剂选⽤原则清洁⽅式的分类按清洗位置对清洗⽅式分类，可将清洗⽅式分为在线清洗与离线清洗两类。
按⾃动/⼿动清洗⽅式分类，可将清洗⽅式分为⾃动清洁、⼿动清洁两类。
⼿动清洗为了确保清洁程序的重现性，需要建⽴⽂件进⾏详细的过程描述，操作⼈员的培训、充分的监控、清晰的书⾯清洁程序有助于确保⼿动清洁的⼀致性。
⾃动清洗通常不涉及⼈员介⼊，清洗系统通常对不同的清洗⾏程进⾏编程，采⽤⾃动清洁⽅式可对⾃动清洗的⾏程和参数进⾏⼀致、稳定的监控。
1在线清洁⼤型设备的清洗可以在设备的安装位置进⾏，⼀般与其⽤于⽣产时的布局⾮常相似，在线清洁可以是⾃动或⼿动清洁⼯艺。
在线清洁系统在线清洁系统利⽤喷洒装置将清洁剂覆盖⼯艺设备表⾯，并通过物理冲击除去残留物，喷淋球可以是静⽌的或运动的（如旋转、摆动），这些系统通常被⽤来清洗⼤件的设备，如混合罐、流化床、反应器等。
溶剂回流清洗法在反应器中煮沸⼀些挥发性溶剂，当溶剂的蒸汽在设备表⾯冷凝，可以溶解表⾯上的残留物。
安慰剂清洁法这种⽅法需要选⽤⼀种不会对下批产品质量造成不利影响的安慰剂，这种⽅法的原理是当安慰剂在设备中流动时，会将上批产品的药物残留和⼯艺残留清除，这种⽅法的优点是安慰剂在设备中的加⼯过程与实际⽣产的产品⼀样，因此安慰剂与下批产品以同样的接触⽅式接触表⾯，缺点是成本⾼，⽽且难以证明该清洁⼯艺的有效性。
2离线清洗对于安装后较难清洗的设备⼩部件及便携式⼯艺设备，通常拆卸后转移到另⼀个指定的清洗间进⾏⾃动或⼿动清洗，⼿⼯操作是离线清洗中不可缺的，⼀般需要在⽂件中详细描述，并进⾏相应的培训。
不管采⽤何种清洁⽅式，都必须制定⼀份详细的书⾯规程，规定每⼀台设备的清洗程序，从⽽保证每个操作⼈员都能以相同的⽅式实施清洗，并获得相同不管采⽤何种清洁⽅式，都必须制定⼀份详细的书⾯规程，规定每⼀台设备的清洗程序，从⽽保证每个操作⼈员都能以相同的⽅式实施清洗，并获得相同的清洁效果。
清洁验证取样方案
清洁验证取样方案1. 简介清洁验证是指通过实验和检测，验证清洁程序是否能够有效去除生产设备和周围环境的污染物，以避免对产品质量和安全性的影响。
清洁验证取样方案是为了检测生产设备和周围环境是否达到清洁标准，常用于制剂工艺的工业生产环境中。
2. 目的清洁验证取样方案旨在建立可重复、标准化的取样方法，进行检测和评价清洁程序的有效性，确保产品符合质量和安全标准。
3. 取样方法3.1 取样地点•生产设备表面•周围环境（如地面、墙壁、天花板等）3.2 取样器具•无菌容器：用于采样后储存样品•无菌棉签和无菌纱布：用于取样•干燥的无菌手套：避免手部污染•清洁验证取样方案的操作说明书3.3 取样方法3.3.1 表面取样法1.选择适当大小的采样区域，确保包括可能存在污染的区域2.用无菌纱布倒干净无菌的去离子水，将纱布轻轻地把采样区域擦拭10次，使采样面积达到10cm²3.将擦拭的纱布放入无菌容器中，盖紧盖子，并贴上标签4.等待实验室对样品进行检测3.3.2 空气取样法1.选择适当位置的采样点，确保采样点处于可能存在污染的位置2.打开采样器，将无菌棉签暴露在空气中，保持数分钟3.关闭采样器，将棉签放入无菌容器中，盖紧盖子，并贴上标签4.等待实验室对样品进行检测3.4 取样规范1.取样前必须进行洗手消毒。
2.采样人员应佩戴无菌操作衣。
3.采样前必须清除采样区域的杂草、灰尘等。
4.采样器具必须事先经过灭菌处理。
5.采样过程中不得让手或其他物体碰触采样面积。
4. 结论清洁验证取样方案是一项必要的质量控制步骤，通过规范取样程序，对清洁程序的效果进行检测和验证，确保生产设备和周围环境达到清洁标准，保证产品的质量和安全性。
清洁验证指南范文
清洁验证指南范文清洁验证是指对清洁剂、消毒剂、洗涤剂等产品进行验证，确保其具备有效的清洁能力和安全性。
清洁验证的目的是为了保证清洁产品的合格，保护人的健康和环境的安全。
本文将介绍清洁验证的基本原则、步骤和方法。
一、清洁验证的基本原则清洁验证的基本原则是根据产品的使用要求和使用环境，选择合适的方法和评估标准进行验证。
1.选择合适的验证方法：根据产品的特性和使用要求，选择适合的验证方法，如物理测试、实验室测试、现场测试等。
2.设定合适的评估标准：根据产品的使用要求和清洁目标，设定合适的评估标准，如杀菌率、去污率、消毒效果等。
3.确保数据的准确性：在进行清洁验证过程中，要确保数据的准确性和可靠性，采用科学的方法进行数据收集和分析。
4.定期进行验证：由于清洁产品的性能可能会受到许多因素的影响，如时间、温度、湿度等，所以要定期进行验证，确保产品的持续有效性。
二、清洁验证的步骤清洁验证一般包括以下步骤：确定验证目标、选择验证方法、制定验证计划、执行验证计划、评估验证结果、记录和报告验证过程。
1.确定验证目标：确定要验证的清洁产品及其性能指标，如去污能力、杀菌率、消毒效果等。
2.选择验证方法：根据验证目标和产品特性，选择合适的验证方法，如物理测试、实验室测试、现场测试等。
3.制定验证计划：根据验证方法，制定验证计划，明确验证过程中所需的样品量、测试方法、测量标准等。
4.执行验证计划：按照验证计划的要求，采集样品并按照验证方法进行测试，记录测试数据和观察结果。
5.评估验证结果：根据测试数据和观察结果，评估验证结果是否符合预期的性能指标和评估标准。
6.记录和报告验证过程：将验证过程中的数据和结果进行记录，编制验证报告，包括验证目标、验证方法、测试数据、评估结果等。
三、清洁验证的方法清洁验证的方法根据不同的清洁产品和使用环境而有所不同，常见的方法包括实验室测试、物理测试和现场测试。
1.实验室测试：通过在实验室环境下进行测试，评估清洁产品的性能指标，如去污能力、杀菌率、消毒效果等。
一文掌握“清洁验证”怎么做？
一文掌握“清洁验证”怎么做？01清洁验证目的确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。
02需从设备上清除物质活性成分及其降解产物、辅料、清洁剂、微生物、润滑剂、设备运行过程中产生的微粒等。
03总体流程04基本要求4.1与产品直接接触的设备，其清洁程序应当经过验证，且至少需要连续进行3个成功批次，以证明清洁程序的有效性和重现性。
清洁验证应该综合考虑设备使用情况、使用的清洁剂、取样方法和取样位置、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
4.2清洁验证应该在最差工艺条件下完成，如生产后最长的时间间隔、最短的冲洗时间、最少的清洁剂量、最少的清洗次数或最多的连续生产批次等。
4.3对于专用设备，不存在上一产品的活性成分转移至其他产品中的风险，如果产品稳定不易降解一般清洁到目视无可见残留物即可。
但考虑到其他残留如降解产物、清洁剂、消毒剂、微生物及内毒素残留等会转移到相同产品的下一批次中造成污染，根据降解产物、清洁剂、消毒剂等物质对人体的影响程度进行评估，确认是否还需要对这些残留进行清洁验证。
4.4对于非专用设备（用于多产品生产），如果产品清洁程序不同，则需按不同的清洁程序分别进行验证；如果产品的清洁程序相同，可以根据评估选取“最难清洁品种”进行验证。
残留限值应当考虑生产的所有产品，一般建议选择后续所有产品允许残留限度的最小值作为清洁验证可接受残留标准。
如果该最小值太低，有的产品不适用，该限值对应产品则不适宜与其他产品共用该设备，建议使用专用设备生产或者限定后续产品的生产顺序。
4.5 当设备分可拆卸部件、不可拆卸部件和附属设备分别进行清洁时，由于其情节方法不一致，需要根据评估对清洁程序进行验证。
4.6清洁验证中取样要有代表性，需根据设备的结构尺寸、功能、清洁程序等因素确定取样点。
•取样点应当经过评估，评估包括最难清洁位置、关键部件、最有代表性部位、结构材料的不同部位等，并且对于产物可能转移到的与产品非直接接触部件如密封、搅拌轴、法兰等应综合考虑。
清洁验证检测方法验证
清洁验证检测方法验证1. 引言在各个行业和领域中，保证产品和设备的清洁度是至关重要的。
无论是医疗器械、食品加工设备还是制药工序，都需要确保其表面的清洁度以避免污染或交叉感染。
因此，开发有效的清洁验证检测方法是必不可少的。
清洁验证检测方法验证是评估和验证这些方法是否能够准确、可靠地检测和评估设备或产品的清洁程度的过程。
本文将介绍清洁验证检测方法验证的流程、常用的验证方法以及其重要性和挑战。
2. 清洁验证检测方法验证的流程清洁验证检测方法验证通常包括以下几个主要步骤：2.1 确定验证目标首先，需要明确验证的目标和要求。
根据不同的产品和设备以及行业标准，确定清洁验证的标准和准则。
例如，医疗器械行业可能需要确保设备表面的微生物负荷低于一定的标准。
2.2 选择适当的验证方法根据验证目标，选择适用于具体情况的验证方法。
常见的验证方法包括生物检测、物理检测和化学检测等。
例如，生物检测可以使用微生物培养和PCR等方法来检测微生物负荷，物理检测可以使用光谱分析或显微镜观察物体表面的污染程度，化学检测可以使用化学试剂来检测化学物质的残留。
2.3 制定验证方案制定详细的验证方案，包括实验设计、样品采集方法、检测方法和数据分析等。
验证方案应该能够确保获取可靠的测试结果并能够与验证标准进行比较。
2.4 实施验证实验根据验证方案，实施验证实验。
在实验过程中，严格按照实验设计和检测方法的要求进行操作，保证实验的可重复性和准确性。
采集足够的样品进行测试，并记录实验过程中的各项数据。
2.5 数据分析和评估结果根据实验数据进行数据分析，并评估验证结果是否符合预期的验证标准。
可以使用统计方法来进行数据分析，比如计算平均值、标准差和置信区间等。
根据评估结果，判断验证方法是否有效，并可以根据结果进行调整和改进。
2.6 编制验证报告根据数据分析和评估结果，编制详细的验证报告。
验证报告应包括实验设计、检测结果、评估结果以及结论和建议等内容。
关于清洁验证
清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。
2 范围包括所用能够直接接触到产品、或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。
新产品、新工艺、新设备在投入使用前清洁验证必须合格。
3 职责R&D：负责提供可选择的清洁剂种类及清洁后残留物（活性成分、有机溶剂、微生物、清洁剂、缓冲剂、润滑剂和设备磨损等）的检测方法和残留限度。
生产车间：负责制定清洁SOP，执行清洁操作以及对操作人员的培训和考核。
质量保证部：负责制定取样方法和执行取样，并对清洁验证的结果进行评价。
质量控制室：负责对R&D提供的检测方法进行分析方法的验证并制定检验规程，按照检验规程对样品进行检验和结果评价。
6 规程6.1 验证前的准备取样回收率试验及清洁剂的选择，要求取样回收率大于80%，取样回收率RSD﹤20%。
清洁剂的选择要考虑到是否对设备产生污染，最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇。
建立清洁验证的分析方法，并对分析方法进行验证。
6.2 验证方案内容验证方案内容包括：清洁方法，用于清洁的设备，清洁过程、次数，采用清洁剂的种类、浓度、用量，清洗顺序和时间，取样方法，取样部位图示，残留物测定的方法和限度，确定已清洁设备的存放条件和存放时限等，设备清洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。
验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。
6.3 可接受标准：1．概述根据清洗过程中的清洗时间，清洗部位，清洗程序，清洗液用量，洗涤剂各类数据及清洁结果对“清洁规程”的清洁效果进行验证。
3．验证使用的文件文件名称存放地点ZSL-A-3KW型真空上料机的标准清洁规程生产设备部档案柜存放1份4．验证范围：本设备清洁验证方案范围为：真空上料机、粉碎各岗位设备的清洁。
5 验证条件5.1 设备条件：能正常使用的完好设备。
5.2 清洁剂条件：为清洁规程中规定的清洁剂。
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主讲：柴海毅
GMP 2010年版：
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以 有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考 虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取 样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的 性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
一、FDA对设备清洁“警告信”汇总 二、清洁验证的关注点
产品1
产品2
产品3
产品4
3、日治疗量
4、目检有效性
mg
清洗难度 一般 容易 较易 很难
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？
3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
限度和可接受标准制定原则：
1、实际的 2、可以被验证的 3、可实现的 4、能够经得起科学推敲的
PDA技术报告：1998增刊52卷 第6号
制剂残留关注点：
残留关注 制剂 原料药 API、过滤介质残留（如果
有） 反应物残留、中间产物残留、 过滤介质残留
通则
中药
生物制剂
溶解度最小、颜色最深
细胞、代谢产物
微生物、 清洁剂、 润滑剂。
举例：产品一般信息描述
产品名称
活性物料API信息
API1 worst-case评价参数 1、水中溶解性 2、大鼠经口LD50 单位 1g → X ml mg/kg API2 API3 API4
2、化学检验—残留物限度的确定
1) 残留物浓度限度：10 X 10-6 (百万分之十) 2) 生物活性度：正常治疗剂量的1/1000 3) 残留溶剂限度标准
（1）残留物浓度限度
* *
*
10 X 10-6/百万分之十/10ppm 含义：上批产品残留在设备里的物质全 部溶解到下批产品中的浓度限度 ≤ 10 X 10-6 检测：最终冲洗水中残留物的浓度限度 ≤ 10 X 10-6
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
1、没有定期对设备和器具进行清洁与维护， 有可能造成污染，并对药品的安全性、鉴 别特性、浓度/效价、质量和纯度造成影 响。
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
2、生产中所用的设备（包括器具）的清洁维 护没有建立完善的规程。
（2）生物活性度（安全系数）：
正常治疗剂量的1/1000 * 含义：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000 * 检测：
*
MTDD = 每次给药数X活性成分含量X每日最少给药次数
允许残留物总量（μg/ cm2 ） =
MTDD X 最小生产批量 X 1000 单个制剂质量X每日最多使用制剂数X设备内表面积
B：MTDD 200mg
C：MTDD 2mg
1/1000
1/1000
0.2mg
0.002mg
举例：D药物的生产参数
MTDD：1000mg 生产批量：100Kg 设备内表面积：500000cm2
计算结果：
A B C
D：4μg / cm2 D：40μg/ cm2 D：0.4μg / cm2
可用于清洗的化学溶剂 (三级溶剂) 在下 批生产中允许的溶剂残留小于初始溶剂 浓度的0.5%。
特殊产品的限度：
特殊产品，如致敏性产品（青霉素、头孢 类）或高活性产品在使用最好的检测手段 的前提下，不应被检出。 实际上意味着对于这类产品需要采用专用 生产设施。
举例：残留限度的计算
设备信息汇总以及最安全API残留限度 设定： 清洁验证代表性产品分析与残留限度计算.xls
安全系数：
药品种类
外用药 口服制剂
系数设置
1/10 ～ 1/100 日治疗剂量 1/100 ～ 1/1000 日治疗剂量
针剂、注射剂
开发中药物
1/1000 ห้องสมุดไป่ตู้ 1/10000 日治疗剂量
1/10000 ～ 1/100000 日治疗剂量
PDA技术报告：1998增刊52卷 第6号
（3）残留溶剂限度标准：
限度规格制定的三个层面：
1、目检（肉眼检测） 2、化学检验 3、微生物检验
1、肉眼检测限度：
原则：目检不得有可见残留。 是直观、定性、简单评估清洁的方式 * 经验数据：目见能发现最低的残留物 限度是1～4μ g/ cm2 * 这是换品种生产时设备清洁的最低标准！
*
该种方法不适用于高效、低剂量的产品。
谢 谢！
计算公式： MAC=
其中： MAC ： TD ： BS ： SF ： LDD ：
TD BS SF LDD
最大允许的残留量 单次给药剂量 该设备上要生产的下一品种生产批量 安全系数 该设备上要生产的下一品种的最大日服用量
举例：A、B、C为三种口服制剂
A：MTDD 20mg
1/1000
0.02mg
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
3、没有保存药品生产中所用设备的维护、清 洁、消毒和检查记录，无设备清洁、维护 使用的记录，包括日期及使用时间。
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
残留物分类：
活性成分残留 辅料残留物（非水溶性） 清洁剂和溶剂残留 生物细胞及代谢物残留 微生物 润滑油