PSA筛查前列腺癌的现状及未来发展趋势

PSA筛查前列腺癌的现状及未来发展趋势前列腺癌是老年男性常见的肿瘤之一，从世界范围来看，前列腺癌高居男性恶性肿瘤第二位[1]；而在我国，随着人均寿命的提高、生活结构的改变，以及人们对前列腺癌的重视程度的增加，前列腺癌在我国的发病率及检出率逐年增加。

其早期的检测方法包括直肠指检、血清前列腺特异性抗原（PSA）、以及经直肠前列腺超声（TRUS）。

直肠指检，是用于前列腺癌筛查的传统方式，但主要是缺乏严格的评估测试。

自20世纪80年代中后期引进PSA筛选试验到临床实践中，直肠指检不再是通常单独使用。

前列腺特异性抗原（PSA）由前列腺管和腺泡上的上皮细胞分泌，它是一种精蛋白，可使精囊特异蛋白变成几个小分子质量蛋白而起液化精液的作用。

正常人PSA主要存在于精液中，血液中含量极低且较稳定，当肿瘤发生时，前列腺和淋巴系统间组织屏障破坏，使PSA大量扩散进入基质，并通过淋巴管和毛细血管进入血液循环系统，才使外周血中PSA水平大幅度升高。

因此血清PSA 水平也成为前列腺癌早期诊断、疗效观察以及预后判断的重要指标[2]。

PSA检测已被证明相对直肠指检而言更具有极高的灵敏度，特异性[3]。

然而，血清PSA 检测具有局限性，用它作为筛查手段目前还不清楚是否是利大于弊[4]。

因为使PSA水平升高并不一定是前列腺癌，也可能是前列腺炎或良性前列腺增生等。

本文回顾与PSA检测相关文献，回顾其研究进展，并就目前几大争议问题进行讨论以及对未来的前列腺癌筛查作出几点思考。

1. 衡量血清PSA检测作为筛查手段的利与弊。

在临床，血清PSA＜4.0μg /L为正常，PSA＞10μg/L 则罹患前列腺癌的危险性增加。

因此，早期检查可以根据血清中PSA的数值判断被检验者是否有患前列腺癌的可能。

相关研究发现，通过PSA筛查，可以较早地检测出前列腺癌并予以及时的治疗，从而降低其转移性疾病的发生，提高罹患前列腺癌患者的存活率[5]；但是，可以影响血清PSA的干扰因素很多，由于损伤或疾病造成的前列腺结构的异常，前列腺增生时前列腺上皮和腺体基质增生且体积增大会导致BPH患者PSA升高[6]，肿瘤、前列腺炎等病变也可通过破坏屏障使腺泡内容物释放进入血循环，从而导致外周血PSA水平升高[7][8]；此外，BPH 患者的PSA值还可能因急性尿潴留、尿路感染、慢性前列腺炎、前列腺上皮内增生、血尿等因素的影响而增高[9] [10] [11] [12]。

不仅如此，前列腺增生患者中血清PSA水平还与其病理类型相关，以上皮增生为主的腺瘤样型组患者血清FPSA、TPSA高于其他以平滑肌增生为主的纤维肌型组和纤维肌腺瘤样型组[13] [14]。

一项调查研究显示，以PSA 0-4ng/ml标准筛选前列腺癌时，敏感性为78.7％，特异性为59.2％，假阳性率为25.0％，假阴性率为38.0％～48.0％，结果不能令人满意[15]。

这说明PSA在作为前列腺癌的筛查手段中存在一些重要的缺陷。

此外，前列腺癌病理类型也影响着PSA的筛查，除了常见的腺癌之外，前列腺癌还包括小细胞癌、神经内分泌癌、鳞癌、未分化癌等多种类型，这些类型的肿瘤细胞分泌PSA的能力较差，甚至不分泌PSA[16]。

而这些类型的前列腺癌往往恶性程度更高，更早出现进展及远处转移，这便会造成假阴性，导致漏诊从而得不到早期诊断。

然而假阳性率也对患者造成很大的影响。

一些研究表明假阳性的结果会对一个人产生重要的精神影响，包括错误的认为前列腺癌的风险升高，长期担心还可能导致性功能障碍。

近年前列腺癌患者的生存率可以用来评估PSA作为筛查手段的利弊。

其中美国前列腺癌病死率在1994 年后下降了4.17%[17]，英国每年以1.14% 的速度下降[18]，荷兰在1993～2004年底的12 年间前列腺癌病死率降低了22%[19]。

这些都与医学发展带来的更为有效的诊治有关。

当然，PSA 的水平在检测疗效方面有着非常重要的作用[20,21]。

目前，前列腺癌的过度诊疗受到医学界极大关注。

SEER的数据显示，在美国自从引进PSA筛查前列腺癌，相对以前多出100多万名的男性被诊断前列腺癌并进行了治疗，但是即使最乐观的估计，这些患者大多数都仍然没有被早期发现[22]。

因此，PSA在早期前列腺癌筛查中有一定的局限性，而且PSA作为前列腺的筛查手段造成假阳性不容忽视，因此引起的患者经济、身体以及精神损失无法估量，因此PSA的成本效益也难以衡量。

2. 血清PSA检测筛查是否能降低前列腺癌的死亡率在世界范围内，PSA筛查能否降低前列腺癌的死亡率存在着极大的争议。

研究表明在普及PSA作为筛查手段的地区与未普及PSA作为筛查手段的地区相比，前者前列腺癌的死亡率的下降率远远低于后者。

而Farkas等调查1973至1994年间SEER数据库，指出在普及PSA筛查后临床症状具有局限性的中-高度分化的肿瘤的诊断比率明显升高，这表明，PSA检测在早期前列腺癌诊断中是有效的[23]。

Roberts等人回顾性的研究根据年龄限定后明尼苏达州奥姆斯特德县的前列腺癌的死亡率，普及PSA筛查前后相对比，1980-1984年间死亡率为0.0258%，1993-1997年间死亡率为0.0194%，其结果显示前列腺癌死亡率随PSA筛查普及而降低[24]。

此外，Collin等人根据年龄或年龄限定后对美国（PSA筛查已普及）和英国（PSA筛查未普及）在1975年至2004年间前列腺癌患者每年死亡率作对比，二者每年死亡率的下降率相差四倍，美国前列腺癌的死亡率每年减少4.17％，英国每年减少1.14％;尤其是年龄在75岁以上的男性中相差最大[25]。

这些调查皆说明血清PSA检测筛查前列腺癌能降低前列腺癌的死亡率。

当然，并不是所有的证据都支持PSA筛查能降低前列腺癌的死亡率。

一项病例对照研究用在新泽西州1989年和2000年之间的接受PSA筛查与未接受PSA筛查的两组男性做对比，比较其前列腺癌的死亡率，其结果未发现任何差异[26]。

Perron等人研究了加拿大魁北克省15个地区50岁以上的男性在1989-1993年间与1995-1999年（引进PSA筛查）间前列腺癌的发病率与死亡率的变化。

其研究发现虽然大多数地区都显示引进PSA作为前列腺癌的筛查手段后前列腺癌的发病率升高而死亡率降低，但是这两个变量在统计学上是毫无意义（Pearson’s r =0.33, P = 0.89），研究者反复分析后发现在由于PSA筛查试验使得前列腺癌的发病率升高与前列腺癌死亡率减少之间是没有关联（Pearson’s r=0.13, P=0.68）[27]。

此外，一些"乐观"的观察性研究也表明，PSA检测作为筛查前列腺癌的手段存在着很重要的局限性。

例如，在Collin的研究中，虽然英、美两国在每年死亡率的下降率上存在很大的差距，这是导致两者不同的原因还可能是两国的男女比例、年龄比例及相比较的年份等[25]。

所以，考虑混杂因素干扰及试验的严谨性，血清PSA检测筛查是否能降低前列腺癌的死亡率仍然值得质疑。

医学界仍在试图从分子生物学等领域寻找比血清PSA更好、更优的肿瘤标志物，以供前列腺癌的筛查和临床诊疗。

3.PSA筛查前列腺癌的未来发展趋势目前最有力的证据表明，PSA筛查无法降低前列腺癌的死亡率，但在过度诊断及治疗的人群中，可能会稍降低前列腺癌的死亡率。

有些人表明为减轻PSA前列腺筛选带来的潜在危害，我们可以使用一些与PSA相关项目检测[28]。

例如PSA速率、fPSA/TPSA、结合型PSA、PSA密度、proPSA、HK2等。

PSA速率(PSA-V)，即PSA的变化速率，NCCN建议对于PSA<4ng/ml，PSA-V≥0.5ng/ml•yr以及4ng/ml≤PSA ≤10ng/ml，PSA-V≥0.75ng/ml•yr的被检者可进行活检[29]。

然而关于PSA-V，Roobol等人的研究结果却相反，在其研究人群中,一些被检者的PSA水平4年内从< 4 ng/ml增加到> 4 ng/ml, PSA - V检测前列腺癌时并不比PSA更好。

然而这些数据仅仅是局限于4年内的两个PSA 值,有其缺陷[30];目前的建议是对于PSA检测需至少不低于18 个月,且至少对三个以上数据值进行统计[29]。

血清总PSA(total PSA,tPSA)主要以游离态的PSA (free PSA,fPSA)和复合态的PSA(complexedPSA,cPSA) 2 种分子形式存在, 其中tPSA和fPSA/ tPSA是目前临床上诊断PCa和鉴别诊断BPH 的常用的检查项目[31]。

关于fPSA/TPSA，近年来有研究发现, 前列腺癌细胞存在ACT转录及表达的蛋白, 故前列腺癌患者血清中大量增加的PSA主要是cPSA, 而前列腺增生患者ACT转录及表达蛋白稀少,PSA以游离形式进入血液, 故前列腺癌患者的fPSA/ tPSA低于前列腺增生患者, 这便为利用fPSA/ tPSA诊断前列腺癌提供了的理论依据[32]。

有研究表明,由于fPSA/ tPSA不受年龄及前列腺体积的影响, 在PSA 处于诊断灰区时, fPSA/ tPSA有利于提高前列腺癌诊断的特异性和敏感性[33]。

但相关研究发现血清中fPSA含量很低且稳定性差[34],结合型PSA（cPSA）是近年来PSA 检测方面的一个新指标[35-37] ,其主要包括与A2-抗糜蛋白酶[38] 结合形成的复合物( PSA- ACT) 及与A2巨球蛋白[39]结合形成的复合物( PSA- A2M ) ，是一些研究机构新近开展的一种酶联免疫测定项目, 可以提高PCa的检出率[40]，有学者报道进行PCa筛选时, 其临床灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值优于tPSA[41]。

现有的研究结果表明, 血清fPSA至少包括3种独特的无活性PSA 形式: 1）一些较小的PSA 变异体, 类似天然有活性的成熟PSA, 但其结构和构象发生改变而失去了酶的活性; 2）BPH 相关的PSA( BPSA ), 是成熟PSA分子内部断裂或分子降解所产生, 与BPH高度相关; 3）proPSA, 包括[-2 ]、[-4 ]、[-5] 和[-7]proPSA等亚型, 和PCa相关[42]。

Bangma等发现在proPSA亚型中,[-2] proPSA是一种重要的血清学指标, 可用于PCa的早期诊断[43]。

但初步研究发现proPSA对于PCa患者选择治疗策略的辅助作用还无法确定[44], proPSA在PCa预后以及疗效监测方面的作用还有待进一步研究。

PSA对早期诊断前列腺癌具有较高的敏感性，但特异性有限，尤其当总前列腺特异性抗原(tPSA) 位于4～10 ng /ml 即“灰区”时，其诊断前列腺癌的特异性降低。