GIST靶向治疗进展

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gist诊治现状

病例二：药物治疗的疗效观察和副作用管理
总结词
该病例讨论了GIST药物治疗的疗效观察和副作用管理。
详细描述
患者为老年女性，确诊为GIST后接受了药物治疗。初始治疗采用伊马替尼，但患者出现严重恶心和呕吐等副作用。调整药物剂量后，患者症状得到缓解，肿瘤也逐渐缩小。长期随访显示，患者病情稳定，生活质量得到改善。
THANKS
感谢观看
免疫组织化学染色是病理学诊断的重要辅助手段，通过抗体标记肿瘤细胞表面的蛋白，帮助鉴别肿瘤的类型和来源。
影像学诊断
01
影像学诊断包括超声、CT、MRI 等，通过影像学检查可以观察肿瘤的大小、形态、位置以及与周围组织的毗邻关系。
02
CT和MRI能够提供肿瘤的立体图像，观察肿瘤内部的细节和远处转移的情况，为疾病的分期和治疗方案制定提供依据。
03
GIST的治疗
药物治疗
靶向治疗
以伊马替尼为代表的靶向药物是 GIST的一线治疗手段，能够显著
降低肿瘤转移和复发风险。
免疫治疗
部分GIST患者可能受益于免疫治疗，如PD-1抑制剂等，但免疫治疗在GIST中的疗效仍需进一步研究。
其他药物治疗
其他一些药物如舒尼替尼、瑞戈非尼等也用于GIST的辅助治疗，但疗效因人而异。
GIST患者的教育和管理
健康生活方式
GIST患者应保持健康的生活方式，包括饮食均衡、适量运动、保持良好的作息时间等。
心理支持
GIST患者可能面临长期的疾病困扰和心理压力，因此需要给予适当的心理支持和心理疏导。
定期随访
GIST患者应定期进行随访，以便及时发现并处理可能的复发和转移。
05
GIST诊治的挑战和未来发展

胃肠间质瘤的分子靶向药物治疗

甲磺酸伊马替尼治疗，疾病控制率达８３．７％，中位总生存时间
达到５７个月，中位治疗有效持续时间２９个月；常见的不良反
应包括水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉挛、腹泻等。
北京大学肿瘤医院沈琳教授２０１１年报道了伊马替尼辅助治疗ＧＩＳＴ３年的研究结果［Ｉ３１，高度复发风险的ＧＩＳＴ患者术后接受辅助治疗３年，无复发生存率（８５％）明显高于同类研究辅助治疗１年的结果，提示延长辅助治疗时间可能提供更高的获
手术完整切除仍然是根治胃肠间质瘤的惟一方法，但尽管经过根治性手术切除，仍有４ｏ％～８０％的ＧＩＳＴ患者出现腹腔内复发，包括局部复发、腹膜播种或肝转移脚。传统的放化疗手段对ＧＩＳＴ疗效不佳［３１，伊马替尼与舒尼替尼等分子靶向药物的出现，明显改善了转移性ＧＩＳＴ的客观疗效，延长了患者总生存期；而手术与分子靶向药物的综合治疗，更是从整体上改变了胃肠间质瘤的治疗模式。
ＧＩＳＴ的地位。
甲磺酸伊马替尼是一种选择性的酪氨酸激酶小分子抑制
剂，其作用靶点主要包括ｃ — Ａｂｌ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、ＰＤＧＦＲ以及ＫＩＴ。
１．２复发或转移性ＧＩｓＴ的一线治疗项开放性多 Ⅱ期临床研究。转移复发ＧＩＳＴ患者接受４００ｍｇ／ｄ
Ｂ２２２２试验嗍为一
中国ＧＩＳＴ专家共识推荐伊马替尼４ＯＯｍｇ／ｄ失败后应优先增加

GIST诊治现状

导通路，促使细胞增殖分化失控，最终形成肿瘤。
C-kit原癌基因和血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因突变是GIST发生的关键因素，并且是对伊马替尼临床治疗反应的最佳预测指标
GIST的临床表现

通常无症状，偶然发现体征/症状与肿瘤的位置和大小相关

可触及的腹部肿块(38%),胃肠道出血(30%),不明胃肠道疼痛或不适(40%) 贫血食欲减退，体重减轻，恶心，乏力和其他胃肠道主诉急性腹膜内出血或穿孔

临床特点

发病年龄: 平均约40-80岁
症状:非特异性

腹痛 (20－50%)

消化道出血 (20－50%)
消化道梗阻 (10%) 许多间质瘤是没有症状的 (20%)
小肠GIST的恶性度超过胃GIST
原发部位

食道 < 5% 胃: 65 % 小肠: 25% 大肠: 5-15% 网膜,肠系膜: < 5%
食管 2% 结/直肠 5%
其他（肠系膜，腹膜后） 8%
小肠 25% 胃 65%
转移部位

肝: 腹膜: 肺、骨: 淋巴结:
54 - 65 % 20 - 21 % 2-6 % 罕见
原发GIST
肿瘤胃粘膜
中度高度风险原发GIST的大体病理学特征
Image reprinted with permission of C. Corless, MD, PhD.
1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220. 2. Nowain A et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:818-824.

瑞戈非尼3期试验结果强烈支持其用于GIST治疗

瑞戈非尼 3 期试验结果强烈支持其用于 GIST 治疗迄今为止，仅有伊马替尼（格列卫）和舒尼替尼（索坦）可用于有效治疗胃肠道间质瘤（GIST），但几乎所有广泛转移的 GIST 最终都会产生对上述药物的抗性，并导致疾病进展。

日前，芬兰赫尔辛基大学肿瘤科的 H Joensuu 教授等人的研究评价了瑞戈非尼在至少经伊马替尼和舒尼替尼治疗的转移性或不可切除性胃肠道间质瘤（ GIST ）患者中的治疗作用和安全性。

他们发现，与安慰剂治疗相比，口服瑞戈非尼可显著性改善病情进展或经标准治疗的转移性GIST 患者的无进展生存期。

论文发表于国际权威杂志 LANCET 2012 年 11 月最新一期在线版。

研究人员在 17 个国家的 57 所医院展开了此项临床 3 期试验。

受试患者均由组织学确诊为转移性或不可切除的胃肠道间质瘤，至少接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗。

所有患者接受最佳的支持治疗，并以 2:1 比例随机分为两组（由计算机生成的随机算法以及交互式回声系统进行随机化，分组前区组设计（区组容量12 ）；由治疗方案和地理区域进行样本分层），以 CORRECT 相同方案分别接受口服瑞戈非尼每天 160 mg 或安慰剂治疗。

每 4 周为一周期，前3 周进行上述治疗。

研究监视者，参加者，调查者对治疗方案设盲。

试验主要终点为无进展生存期 (PFS) 。

在病情进展时，安慰剂组患者可交叉进入公开标签的瑞戈非尼治疗组。

研究采用意向治疗分析。

该实验研究在机构中注册号为NCT01271712 。

结果显示，从 2011 年 1 月 4 日至 8 月 18 日，共有 240 例患者接受检查， 199 例患者随机接受瑞戈非尼(n=133)或安慰剂(n=66)治疗。

数据截止于2012年1月26日。

BICR ( Blinded Independent Central Review )分析显示瑞戈非尼治疗组中位 PFS 为 4.8 个月 (IQR1 • — 9 •)，安慰剂治疗组则为 0 9个月(0 9 — 1 •)(风险比[HR] 0 27, 95% CI 0 1 • — 0 39;p<0 0001) 。

GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展-PPT文档资料

当时，RECIST标准的可行性和准确性在对4000多例GIST肿瘤患者的疗效评估中得到了验证。
RECIST标准
主要定义： 1）.完全缓解（CR）是指肿瘤完全消失，在4周后得到确证； 2）.部分缓解（PR）是指肿瘤缩小≥30%，在4周后得到确证； 3）.疾病稳定（SD）是指没有达到PR或PD标准； 4）.疾病进展（PD）则指肿瘤增大≥20 %，在此之前没有CR、PR或SD的证据。
由于RECIST标准的敏感性低，判断伊马替尼有效的患者比例（CR+PR）可能低于实际；所以获得“SD”患者的生存获益与PR 患者类似。
B2222 II期试验：应用RECIST标准判断伊马替尼疗效
1
2
1. Blanke C et al. Presented at: 2019 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 7. 2. Byrd DM et al. J Clin Oncol. 2019;25(18S):558s. Abstract 10054.
传统疗效评价标准的局限性
MTT药物是细胞的稳定药，不同于传统的细胞毒药物，不是以杀伤肿瘤细胞作为目标，而是以肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的大分子作为靶点，特异地作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时对正常细胞的影响相对比较小。
肿瘤体积大小的变化不能够直接和及时地反映MTT 后肿瘤内部发生的生物学改变，尤其是细胞代谢状态或者活性的改变。
手术是GIST的首要治疗手段，但是术后有高达85% 的患者出现复发、转移；而复发转移性GIST对化
疗不敏感，同时也对放疗抵抗，治疗棘手。
概述
甲磺酸伊马替尼（STI571，格列卫）是第一个肿瘤分子靶向治疗（MTT）领域的信号传导抑制剂，也是迄今为止经过5年以上的随访证实了安全性和有效性的酪氨酸激酶抑制剂。

胃肠道间质瘤名词解释

胃肠道间质瘤名词解释
《胃肠道间质瘤》名词解释
胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor，简称GIST）是一种起源于胃肠道间质细胞的
肿瘤。

它是目前广泛研究和讨论的一种罕见病。

胃肠道间质瘤可以发生在胃、小肠、结肠等消化道的任何部位，也有少数发生在食管和直肠等胃肠道之外的位置。

胃肠道间质瘤起源于胃肠道的间质细胞，这些细胞主要负责组织支持和调控肌肉运动。

间质细胞在正常情况下是稳定的，在肿瘤中发生了异常增生和变异。

胃肠道间质瘤的形成和发展与
KIT基因突变和PDGFRA基因突变有关，这些基因突变可以导致细胞增殖的过程中出现失控。

胃肠道间质瘤的症状和表现各有差异，取决于肿瘤的位置和大小。

一些患者可能出现腹部不适、消化道出血、腹部肿块等症状，而另一些患者可能没有明显的症状。

诊断胃肠道间质瘤通常通过临床检查、影像学检查、组织活检和分子遗传学检测来确定。

目前，胃肠道间质瘤的治疗方法主要包括手术切除和靶向治疗。

手术切除通常被认为是最有效的治疗方法，尤其适用于早期诊断的患者。

对于进展期或复发的患者，靶向治疗药物（如Imatinib）已经显示出显著的治疗效果。

此外，放射治疗和化疗也可以用于胃肠道间质瘤的治疗，但效果较为有限。

总的来说，胃肠道间质瘤是一种罕见的消化系统肿瘤，发生原因与基因突变有关。

对于患者来说，早期的诊断和治疗至关重要，因为它可以显著影响患者的预后和生存率。

同时，相关研究和临床试验的进行也有助于提高我们对这种罕见病的认识并探索更有效的治疗方法。

胃肠道间质瘤的靶向治疗

胃肠道间质瘤的靶向治疗*导读：胃肠道间质瘤（GIST）在胃肠道肿瘤中相对少见，发病率约为14.5例/100万人，我国GIST患者约有3万人。

GIST 的特点可以用“难预防、难诊断、难治疗”来概括：其病因至今不明，尚无任何预防措施。

……专家介绍了靶向药物为胃肠道间质瘤(GIST)治疗带来的巨大进步。

GIST在胃肠道肿瘤中相对少见，发病率约为14.5例/100万人，我国GIST患者约有3万人。

GIST的特点可以用“难预防、难诊断、难治疗”来概括：其病因至今不明，尚无任何预防措施。

病程在早期较为隐匿，多无特异性症状，初次确诊时有15%～50%的GIST患者已进入晚期。

手术是唯一有望根治GIST的方法，但有高达50%的患者术后可复发，且复发瘤多生长迅速，并对放疗和化疗均不敏感，患者常在短期内需要二次甚至反复手术，因此GIST的治疗多年以来存在瓶颈。

靶向治疗的崛起给GIST的治疗带来了新的契机。

伊马替尼成为第一个能有效治疗GIST的靶向药物，该药进行一线治疗可使80%～85%的患者获益。

但伊马替尼的耐药问题值得重视，有15%的GIST患者对伊马替尼具有原发性耐药，在进行18～24个月的治疗后另有约42%的患者对伊马替尼产生继发性耐药，这一比例随着疗程延长以每年10%的幅度增加。

因此临床迫切需要二线靶向治疗选择。

在近年来的多项临床研究中，舒尼替尼治疗对伊马替尼耐药或不能耐受的GIST显示出确切、显著的疗效。

一项Ⅲ期临床研究的中期分析显示，舒尼替尼二线治疗GIST的PFS即较安慰剂显著延长达3倍以上(27.3周对6.4周，P0.001)，该研究基于伦理考虑提前揭盲，安慰剂组患者可选择换用舒尼替尼，在此情况下舒尼替尼组的OS仍显著优于最初应用安慰剂者。

根据这项研究，舒尼替尼在多个国家获批用于GIST的二线治疗。

在2008年公布结果的一项开放性临床研究中，1117例GIST接受舒尼替尼二线治疗的至疾病进展时间(TTP)和OS分别达到41周和75周。

格列卫治疗晚期GIST

Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759 Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764
根据Choi标准判断的治疗效果与患者长期预后具有明显的相关性
在测试组(n=58)：有效患者和无效患者TTP差异
Choi RECIST
观察时间超过28个月，根据Choi标准判断有效患者和无效患者的长期预后具有明显差异 (P=0.0002)
1.Demetri GD et al. Presented at ASCO GI 2008. Abstract 3
结论

GIST患者之间可能存在药代动力学的差异，导致相同剂量下血浆伊马替尼的浓度差别（在CML 中已经被证实）
GIST患者的血浆伊马替尼浓度如果低于1100ng/ml，临床
疗效降低，疾病很快进展
如果能够进行分子诊断并且外显子9为阳性，最近的数据支持应用甲磺酸伊马替尼800mg/天
总结：增加剂量至600-800mg/d
格列卫400mg治疗进展，首先考虑增加剂量到600-800mg，约1/3患者可以再次临床获益 Exon 9 突变的GIST，800mg格列卫初始剂量治疗显著延长PFS ＮＣＣＮ推荐：对外显子９突变的GIST 患者，应该初始给与800mg/d格列卫治疗
Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764
在所有患者中(n=98)研究疗效判断方法与长期预后的相关性
Choi RECIST
P=0.0002
P=0.1
在更多患者研究中，根据 RECIST标准判断的有效患者和无效患者的 TTP无明显差异 (P=0.1), 但是根据Choi标准判断有效患者和无效患者的 TTP具有明显差异 (P=0.0002)

舒尼替尼治疗GIST新进展

舒尼替尼 (N=1,012) 中位PFS: 36 周中位 (95% CI: 34–41)
ASCO, 2008, abstr 10548 Visio Conference, Jan 5th, 2008
3-4度不良反应
不良反应乏力腹痛手足综合症贫血粒细胞减少高血压血小板减少心脏相关事件发生率（）发生率（%） 10 10 9 8 8 6 5 1.5
Sunitinib
一直持续到产生临床效应
随机分组 2:1
50 mg/d, 4 周治疗, 2 周休息周治疗, 安慰剂 (n=105)
Placebo
4周治疗 2周休息周治疗, 周休息周治疗
在出现进展时中断，中断，并使用舒尼替尼
主要目的: 主要目的: TTP 次要目的: 次要目的: PFS, OS, ORR, 生物标志物分析
甲状腺功能低下总体发生率7%，高血压总体发生率甲状腺功能低下总体发生率，高血压总体发生率23%
研究结论
Sunitinib治疗进展期GIST总体耐受性较好 Sunitinib治疗进展期GIST总体耐受性较好治疗进展期GIST Imatinib治疗失败的GIST患者继续接受Sunitinib Imatinib治疗失败的GIST患者继续接受Sunitinib 治疗失败的GIST患者继续接受治疗可以为患者提供进一步的生存益处
年龄（岁），中位(范围) ECOG PS, n (%)
0 1 2
格列卫终止原因, n (%)
肿瘤进展不能耐受
舒尼替尼治疗明显提高疾病进展时间（TTP) 舒尼替尼治疗明显提高疾病进展时间（
索坦较安慰剂显著延缓至肿瘤进展时间达4倍以上
100 90 80 70 60 50 40 ETTP (%) 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 时间 (周) 周 36 42 48 54 6.4 周舒尼替尼 (N=207) 安慰剂(N=105) 安慰剂风险比 = 0.33 95% CI (0.23, 0.47) P<0.00001 27.3 周

伊马替尼辅助治疗胃肠间质瘤所面临的问题

伊马替尼辅助治疗胃肠间质瘤所面临的问题
胃肠间质瘤(GIST)是一种生长在消化道壁上的肿瘤，在过去几十年里一直被认为是一种罕见的疾病。

然而，在最近的几年中，由于临床诊断技术的进步，越来越多的GIST被发现并诊断出。

伊马替尼是一种靶向治疗药物，可以显著地改善GIST病人的
生存率，但是在伊马替尼辅助治疗GIST的过程中，仍然面临
一些问题。

首先，伊马替尼的治疗费用非常昂贵。

由于其药效显著，许多病人需要长期服用，这让这项治疗变得非常昂贵。

对于一些家庭经济状况不充足的病人，这可能会导致治疗的不充分，并且可能会影响病人的治疗结果。

其次，伊马替尼在治疗过程中可能会引起一些不良反应。

并非所有的病人都能耐受这种药物，有些病人可能会出现恶心、呕吐、头晕等轻微的不适反应，严重情况下还可能会造成免疫反应性休克等问题。

因此，病人需要在治疗前接受完整的身体检查，并密切关注用药过程中的反应情况。

最后，虽然伊马替尼能够改善GIST病人的生存率，但是治愈
率并不高。

即使在长期用药后，仍需要持续监测病情，以避免肿瘤复发和转移。

同时，病人需要遵守医嘱，按时服药，以确保药物的疗效。

总的来说，伊马替尼辅助治疗GIST虽然在临床应用中获得了
良好的效果，但仍然需要面对一些问题。

通过加强对用药方面
的指导，提高患者的意识和治疗效果，有望进一步改善治疗结果，并提高病人的生活质量。

GIST诊治观念更新

GIST诊治观念更新
生物标记物特征与决策
内容提要
GIST的靶向治疗疗效评价标准（CHOI标准） GIST的基因型与临床特征
GIST的术后辅助治疗
对IM耐药的GIST的治疗策略
Choi标准
为什么需要一个不同于RECIST标准的评价体系？

靶向治疗GIST等实体瘤，肿瘤常出现瘤内液化、坏死，但包块大小可能不会有明显变化。RECIST 标准仅对肿瘤大小进行评估，往往不能准确反映肿瘤对靶向治疗的反应；也不能预测患者预后。
对IM耐药的GIST的治疗策略
对于IM耐药的GIST，舒尼替尼较安慰剂明显延长TTP和OS
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
SUTENT (n = 207) median 27.3 weeks Placebo (n = 105) median 6.4 weeks HR = 0.33 95% CI [0.23-0.47] P <0.0001
对IM耐药的GIST的治疗策略（共识）
IM 400mg/day继发耐药的 GISTs
突变检测条件
无检测条件
有检测条件
IM加量至 600mg/day
EXON 9 突变
EXON 11 突变 WT
IM加量至 800mg/day Sunitinib 50mg 4/2
TRIALs
对IM耐药的GIST的治疗策略
100%
76%
<0.001
在KIT exon 9 突变及野生型人群则没有上述差异
GIST的术后辅助治疗
是否对术后患者进行超选择性辅助靶向治疗？？？ EXON 11 突变：IM辅助 EXON 9突变 & WT：舒尼替尼辅助？

GIST分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展

PET检查比CT敏感
研究已经表明，18FDG-PET检测对判定伊马替尼治疗转移性GIST的早期疗效具有高度的敏感性，且与GIST患者的远期疗效明显相关。
18FDG-PET既可早期发现10％～15%的对伊马替尼治疗无效的患者，以避免继续无效治疗的高昂费用；又能防止仅凭肿瘤体积变化一项来“论英雄”，低估或者否认伊马替尼的实际疗效而导致不当停药。
手术是GIST的首要治疗手段，但是术后有高达85% 的患者出现复发、转移；而复发转移性GIST对化
疗不敏感，同时也对放疗抵抗，治疗棘手。
概述
甲磺酸伊马替尼（STI571，格列卫）是第一个肿瘤分子靶向治疗（MTT）领域的信号传导抑制剂，也是迄今为止经过5年以上的随访证实了安全性和有效性的酪氨酸激酶抑制剂。
在抗肿瘤药物治疗的临床实践和新药研究中，建立一个能够全面、客观、准确地反映治疗疗效的评价体系（包括观察指标、手段和标准等）特别重要。
概述
1981年，WHO组织制订了实体瘤近期客观疗效的评价标准，即WHO (SWOG,UICC)标准，主要是根据肿瘤的大小（肿瘤双径的乘积）来作为疗效判断的依据，当时获得多国学者的认可并纷纷采用。
疾病进展：所有可测量病灶最长径乘积之和比最小值增加50%或者超过 10cm2或者已消失的病灶再次出现，出现任何新病灶，或者由于疾病恶化而不能复诊
疾病进展：所有靶病灶最长径之和比肿瘤最小时增加≥20% ，或出现新发病变
1.Green S et al. Invest New Drugs. 1992;10:239-253. 2.TherasseP et al. J Nat Cancer Inst.2000;92:205-216.
PET扫描

靶向药物联合手术治疗晚期GIST

免疫疗法
激素治疗
通过调节免疫系统，增强机体对肿瘤细胞的免疫应答，达到控制肿瘤的目的。
针对某些特定类型的肿瘤，使用激素治疗来调节体内激素水平，抑制肿瘤生长。
靶向药物治疗晚期gist的临床研究
临床试验
通过多中心临床试验，评估靶向药物治疗晚期gist的疗效和安全
性。
病例报告
针对个别患者的靶向治疗成功案例，为临
特点
晚期gist具有恶性潜能，肿瘤生长速度快，容易发生转移，预后较差。
晚期gist的病理生理
01 GIST的起源
GIST起源于胃肠道间质干细胞，是一种具有特定基因突变的肿瘤。
02 肿瘤的生物学行为
GIST肿瘤具有高度的异质性，容易发生基因突变和耐药性，导致肿瘤生长不受控制。
03 肿瘤的扩散与转移
提高治疗效果
02
通过联合治疗，可以发挥不同治疗手段的优势，提高治疗效果，
延长患者生存期。
降低副作用
03
联合治疗可以降低单一治疗手段的剂量，从而减少副作用的发
生。
联合治疗的方式与策略
靶向药物与手术联合
靶向药物可以缩小肿瘤体积，降低手术难度，提高手术切除率。
化疗与手术联合
化疗可以杀死转移的肿瘤细胞，降低复发风险，提高手术效果。
定期复查与随访
定期复查
在治疗过程中，应定期进行复查，以便及时了解病情变化，调整治疗方案。
随访
在治疗结束后，应进行定期随访，以便及时发现复发或转移，采取相应的治疗措施。
THANKS
感谢观看
晚期gist肿瘤细胞可以通过血液和淋巴系统扩散到其他器官和组织，形成转移灶。
晚期gist的诊断与评估

舒尼替尼治疗GIST新进展PPT课件

舒尼替尼的靶点选择
选择性作用于突变基因
舒尼替尼能够选择性作用于GIST中常见的突变基因，如KIT和PDGFRA基
因，具有较强的针对性。
降低副作用
由于舒尼替尼具有较高的选择性，因此在治疗过程中能够降低对正常细胞
的损伤，减少副作用的发生。
提高疗效
针对特定突变基因的治疗能够提高疗效，降低耐药性的产生，延长患者的
02
舒尼替尼治疗GIST的原理
舒尼替尼的作用机制
抑制肿瘤细胞增殖
舒尼替尼能够抑制GIST肿瘤细胞的增殖，通过阻止细胞周期进程和诱导细胞凋亡来达到抗肿瘤效果。
抑制血管生成
舒尼替尼还能抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长和扩散。
免疫调节作用
舒尼替尼具有一定的免疫调节作用，能够激活机体免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤力。
舒尼替尼治疗GIST的远期疗效稳定，可延长患者生存期，降低复发率。
接受舒尼替尼治疗的患者生存率明显高于传统治疗方法，提高了患者生存质量。
副作用分析
消化系统反应
舒尼替尼治疗过程中可能出现恶心、呕吐、腹泻等消化系统反应。
肝功能异常
少数患者可能出现肝功能异常，需密切监测肝功能指标。
骨髓抑制
部分患者可能出现白细胞、血小板减少等骨髓抑制现象。
GIST的发病机制与KIT和PDGFRA基因突变有关，其中KIT基因突变最为常见。
舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制KIT和PDGFRA基因突变，从而发挥抗肿瘤作用。
研究目的
01
探讨舒尼替尼治疗GIST的疗效和安全性。
02
分析舒尼替尼对不同突变类型GIST的治疗效果。

中高危GIST患者术后复发的治疗对策20170929--徐为

中高危GIST术后特征
复发率高术后2年 40%-90% 。大宗报到：术后5、10、15和20年复发率分别为68%、88%、94%和100%
转移率高侵袭性强
影响复发GIST预后的因素
发生部位、肿瘤直径，CD133和CA II及Ki-67阳性率、核分裂象、浸润深度、是否R0切除、是否术中肿瘤破裂和辅助治疗等因素都与GIST术后复发转移相关
继续服药 400mg/日，3月后要求复查，拒绝再坚持服药2月后（400mg/d)，复查
疗效观察7
2016-6-14 徐医附院术后12月腹腔、盆腔病灶较前增大，盆腔部分病灶融合，腹盆腔积液
建议增加伊马替尼至600mg/d，病人拒绝两月后死亡
体会
胃巨大间质瘤术前伊马替尼辅助治疗可有效降低的术后的危险度
• 结合HE切片，考虑间质瘤。 • 治疗前考虑患者高危风险。
治疗
患者间质瘤巨大，血供丰富，手术风险大，考虑暂不手术，行新辅助化疗（格列卫， 400mg/日，口服），定期复查，评估合适手术时机。
2013-6-19 徐医附院
新辅助化疗前
疗效观察1
2013-8-23 徐医附院新辅助化疗2月后
• 体检：腹部可及巨大肿块，上自剑突下至盆腔上缘，光滑，界尚清，可推动。
• 腹部增强CT：左中上腹部胃胰间隙巨大富血供占位性病变。
病理及免疫组化
• 超声引导下穿刺：梭形细胞肿瘤。
• 免疫组化：梭形细胞，S100散+ ，SMA灶+，Des-，Dog1+， CD34+，CD117+，Ki 67阳性细胞小于5%。
量为800mg/d，使其药物血液浓度达最大及发挥最大疗效若仍旧出现疾病进展、或不能耐受不良反应者，则改为舒尼替尼治疗国人很难耐受800mg/d的剂量强度，一般建议采用600mg/d的加药剂量

胃肠道间质瘤基因突变及靶向治疗进展

胃肠道间质瘤基因突变及靶向治疗进展韩振宇;郑吉阳;周威;王虎;杨建军【期刊名称】《西南国防医药》【年(卷),期】2018(028)006【总页数】3页(P599-600,封3)【关键词】胃肠道间质瘤;基因突变;靶向治疗;耐药【作者】韩振宇;郑吉阳;周威;王虎;杨建军【作者单位】710032西安,第四军医大学西京医院消化病医院消化外科;710032西安,第四军医大学西京医院消化病医院消化外科;710032西安,第四军医大学西京医院消化病医院消化外科;710032西安,第四军医大学西京医院消化病医院消化外科;710032西安,第四军医大学西京医院消化病医院消化外科【正文语种】中文【中图分类】R735胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，c-Kit和PDGFRA基因突变是GIST最常见的发病机制。

以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂在GIST治疗中的成功应用，使GIST成为分子靶向治疗的典范。

近年来，在GIST的发病机制、药物治疗、耐药机制等领域的研究中取得了很多进展，笔者将做一简要综述。

1 GIST基因突变1.1 c-Kit基因突变 1998年，Hirota等[1]首次在GIST中发现c-kit基因突变，突变导致酪氨酸激酶可在无配体干细胞因子结合的情况下自发持续活化，激活下游信号传导，从而提示c-kit基因突变是GIST的发病机制。

在GIST中，c-kit基因突变占75%～80%，其中11外显子突变最常见（65%～70%），外显子 9 突变次之（10%），13、17外显子突变少见[2]。

11外显子编码胞内近膜区KIT蛋白，通过阻止激酶活化环活化从而实现自抑构象，11外显子突变破坏自抑机制，使激酶发生自发活化。

在GIST中，突变方式包括点突变、缺失突变和插入突变。

11外显子基因突变GIST可以发生在胃肠道的任何部位，常见于胃，组织学上特异性的表现为梭形细胞，其中缺失突变预后较差。

9外显子编码胞外近膜配体结合结构域，突变后通过模拟与配体结合后的构象变化使激酶活化，9外显子主要突变方式为插入突变，大多发生于小肠和大肠GIST。

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phase II study (B2222)
C. D. Blanke, et al. 2006 ASCO Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 9528
B2222 :
Response Rate
C. D. Blanke, et al. 2006 ASCO Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 9528
胃肠间质瘤(GIST)概述
北京肿瘤医院消化肿瘤内科齐长松
2013-10-17
胃肠道(GI)最常见的间叶源性瘤
间叶源（结缔组织）性肿瘤占所有胃肠道肿瘤的1-2%
高发年龄为50-60岁
男、女发病率相当，但有些报道提示男性发病率略高，儿童少见
最近GIST被确认为具有独立临床和组织病理学特征的肿瘤
B2222 Time to Response (到达反应的时间)
C. D. Blanke, et al. 2006 ASCO Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 9528
B2222 :
OS
C. D. Blanke, et al. 2006 ASCO Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 9528
OS by best response
C. D. Blanke, et al. 2006 ASCO Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 9528
Safety : most common Grade ¾ Adverse Events
GIST的诊断标准
来源于消化道间叶组织形态学特征：梭形细胞型或上皮细胞型 CD117(＋)
发病部位
▪ 食管 ▪胃 ▪ 小肠 ▪ 结直肠 ▪ 肠系膜
5-10% 40-60% 20-35% 5-15% 10%
临床特征
➢ 腹痛 (20 -50 %) ➢ 消化道出血 (20-50 %) ➢ 消化道梗阻 (10 %) ➢ 腹部肿物及其它
GIST的形态学特征
梭形细胞型 (60%-80%) 上皮样细胞型 (10%-30 %）混合细胞型 (少见)
形态学特征（图示）
梭形细胞型
上皮样细胞型
GIST的免疫组化分析
DOG1：＞95%(~100%). CD117(KIT)：＞95%(~100%). CD34：60%-70%. SMA：30%-40%. S-100：5%. Desmin：1%-2%.
以往曾误诊为平滑肌肉瘤/其他梭形细胞癌
GIST的年发病率为10-20/100万
Cancer Facts & Figures. 2003. Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459. Miettinen et al. Pol J Pathol. 2003;54:3. Joensuu et al. Lancet Oncol. 2002;3:655. Kindblom et al. Ann Oncol. 2002;13:157. Abstract 577O. Kindblom. At: .
** 研究证实格列卫治疗进展期GIST出现的副作用较少
伊马替尼耐药以及治疗策略
GIST耐药机制
原发耐药
继发耐药
•Imatinib治疗开始后6月内未能达到疾病稳定 •发生率10%-26% •与无KIT/PDGFRA突变或含 PDGFRA D842V突变有关
•起初治疗有效或疾病稳定之后发生的疾病进展 •中位进展时间20～24个月 •与KIT/PDGFRA继发突变、基因扩增、新的酪氨酸激酶活化等因素有关
• 肝脏: • 腹膜: • 淋巴结: • 骨: • 肺:
常见转移部位
54 to 65 % 20 to 21 % 2 to 6 % 6% 2%
abdomen-pelvic
GIST的传统治疗
手术对于可根治性切除的GIST患者仍是首选治疗
根治性切除术后5年生存率 :35～65% 中位复发时间：7ms～2yr；二次手术后复发率 : 接近 100% 由于极少出现区域淋巴结转移，故不推荐区域淋巴结清扫
1.Trent JC, et al. Curr Opin Oncol 2006,18:386-95
2. Hohenberger P, et al. 2006 ASCO Part I 2006,24(18S):9500. 3. Agaram NP, et al. Clin Cancer Res 2007,13(1),170-181
36例：
PR 19case（53％）
MR
6case（17％）
SD
7case（19％）
PD
4case（11％）
RD： 400 mg Qd
DLT－－－500 mg Bid
Van Oosterom AT, et al. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001, 20:1a (abstract2)
伊马替尼在 GIST治疗中的应用
2000.3. 首例患者使用（芬兰） 2000.7. phase Ⅱ trial(B2222) 2001.Aug. phase Ⅲ trials(S0033,EORTC) 2002.2. FDA、CPMP 2002.3. China
Phase I clinic trial (Eபைடு நூலகம்RTC)
放疗、化疗: 有效率< 7% 术前活检：对于大多数可完整切除的GIST，手术前不推荐常
规活检或穿刺；？
GIST：恶性潜能的评估（NIH）
不同恶性潜能的GIST总生存期比较
Estimated proportion surviving
1.0
Risk Groups
0.9
0.8
Very low
Low 0.7
Intermediate 0.6
High
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Years since diagnosis
GIST姑息治疗
甲磺酸伊马替尼（Glivec、Gleevec、 STI571 ）
小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂 Bcr-Abl、PDGFR 和 KIT