25.抗高血压药

卡托普利（Captopril）



PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐 前服用 含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果 与RAAS的状态有关，肾素水平高的/低盐饮 食/服利尿药者，降压持续8-12h；可清除自 由基，保护缺血心肌 可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾 病（FDA批 准唯一用于此病的ACEI） 毒性小，耐受性好
药理作用
醛固酮减少
应用
AT-II
血管扩张
血压
高血压
NA，CA减少
阻止心血管重构 保护血管内皮细胞
保护 心血管
缓激肽
抗AS作用(SH抗氧化)
抗心肌缺血与心肌保护 胰岛素增敏作用
CHF及 心肌梗死 糖尿病肾病
不良反应

干咳（5-20%）：被迫停药的主要原因 首剂低血压（3%）：宜小量开始 味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等 血管神经性水肿：多在面、口腔部 肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾 病，会加重肾功能损伤 高血钾: 肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见 妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经 乳汁分泌 低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性


巯基（-SH）结合：如卡托普利 羧基（-COOH）结合：如依那普利等 磷酸基（-POO）结合：如福辛普利


药物与Zn2＋亲和力及“附加结合点”数 目决定药物作用强度和作用持续时间 含羧基的ACEI作用强、持久

活性药与前药：与Zn2＋结合的必须是-SH、 POO、- COOH，有些药（依那普利、福辛普 利等）为前体，须在体内转化后才能起效
氯沙坦（Losartan）



PO吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174 （活性比氯沙坦强10-40倍）。 高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同 ACEI，对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保 护作用；促进尿酸排泄，对合用利尿药者有利； 长期用能逆转左室肥厚和血管增生。 可用于高血压、CHF。 不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏 作用，血脂及血糖影响小。
体内过程

口服易吸收，2小时内血浓达峰值，生物 利用度为60%，t1/2为2.5～4小时。但口服 后降压作用可持续10小时，与血浆蛋白结 合率达97%，在肝中广泛代谢，首关消除 显著
临床应用及不良反应

适用于各型高血压，单用治疗轻、中度高血 压，重度高血压合用受体阻断药及利尿药 可增强降压效果



临床治疗高血压以噻嗪类利尿药为主，但长 期应用常致不良反应如：降低血钾、钠、镁， 增加血中总胆固醇，甘油三酯及低密度脂蛋 白胆固醇含量，增加尿酸及血浆肾素活性 大剂量噻嗪类利尿药还可加剧脂血症，降低 糖耐量等 低剂量的双氢氯噻嗪，可避免代谢方面的副 作用，其他如呋噻米、氨苯蝶啶等也可应用
3） 肾上腺素受体阻断药



受体阻断药 受体阻断药 、受体阻断药
受体阻断药
哌唑嗪 prazosin

是人工合成的喹唑啉类衍生物
药理作用


哌唑嗪能选择性地阻断突触后膜1受体，能 竞争性拮抗激动剂苯福林收缩血管升高血压 的作用 能舒张静脉及小动脉，发挥中等偏强的降压 作用 与酚妥拉明不同，降压时并不加快心率，也 少增加收缩力及血浆肾素活性，也能增加血 中高密度脂蛋白（HDL）是浓度，减轻冠脉 病变
4）RAS系统抑制剂
Inhibitors of Renin-angiotensin system

Байду номын сангаас

AngI活性很低，AngII是RAS的主要活性肽 AngII的受体： AT1受体：收缩血管，释放醛固酮，升高血压 促进细胞增殖肥大，心血管重构 AT2受体：释放NO
血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）




血压的生理调节有众多的神经体液机制 其中，交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛 固酮系统及内皮素系统起着重要作用 抗高血压药（antihypertensive）用于治疗高 血压 许多抗高血压药物通过影响这些系统而产生 降压作用

血压维持依赖于


外周血管阻力 心输出量 血容量 降低外周阻力 减少心输出量 减少血容量
脑 普萘洛尔 （） 氯沙坦 （AT1受体）
可乐定 美加明
心
利血平 胍乙啶 哌唑嗪（） 卡托普利 （ACE）
利尿药
肾
肼屈嗪 硝苯地平
2. 常用的抗高血压药
1）利尿药

利尿药是治疗高血压的常用药，要单独治疗轻度 高血压，也常与其他降压药合用以治疗中、重度 高血压 利尿药初期降压机制：排钠利尿、造成体内Na＋、 水负平衡，使细胞外液和血容量减少之故
、受体阻断药
拉贝洛尔（Labetalol）


对、受体均有竞争性拮抗作用，其中，阻断 1、2受体的作用程度相似，对1受体作用较 弱，对2受体则无效，故负反馈调节仍然存在， 用药后不引起心率加快作用 降压作用温和，适用于各型高血压，无严重不 良反应，对梗塞早期，通过其降低心肌壁张力 而产生有益的作用。静脉注射可治疗高血压危 象


降低外周交感神经活性 普萘洛尔也能阻断 某些支配血管的去甲肾上腺素能神经突触前 膜受体，抑制其正反馈作用而减少去甲肾上 腺素的释放 中枢降压作用：已知下丘脑、延髓等部位有 受体，中枢给予微量普萘洛尔能降低血压， 同量静脉注射却无效
临床应用





广泛用于治疗高血压（轻、中度） 对高血压伴心绞痛者还可减少发作 对伴有心输出量及肾素活性偏高者，对伴脑血管病变 者疗效也较好 普萘洛尔的用量个体差异较大，一般宜从小量开始， 以后逐渐递增，但每日用量以不超过300mg为宜 受体阻断药中，选择性1受体阻断药美托洛尔 （metoprolol），阿替洛尔（atenolol）的作用优于普 萘洛尔，它们在低剂量时主要作用于心脏，而对支气 管的影响小，对伴有阻塞性肺疾患者相对安全

AT1受体阻断药

作用更为专一 代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等


直接阻断AngII 与受体的结合 拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完 全 拮抗AngII的促生长作用 反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激肽 -NO途径，舒张血管，降低血压

用途似ACEI 不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用
AT1受体拮抗药与ACEI比较


AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增 多（不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低 血浆纤维蛋白原的作用）。在不能耐受ACEI 的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。拮抗 ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完 全。但缺乏对心血管保护作用 ACEI作用特点刚好相反，两药合用疗效相加， 不良反应未见增加，有一定使用前景
不良反应

眩晕、疲乏、虚弱等 首次给药可致严重的体位性低血压，晕厥、心悸 等（首剂现象），在直立体位，饥饿、低盐时较 易发生。将首次用减为0.5mg，并在临睡前服用， 使可避免发生
受体阻断药


均有良好的抗高血压作用 以普萘洛尔为例
普萘洛尔 Propranolol

抗高血压作用——用普萘洛尔数天后，收缩压可 下降15%～20%，舒张压下降10%～15%，合用 利尿药降压作用更显著。静脉注射普萘洛尔后可 使心率减慢，心输出量减少，但血压仅略降或不 降（升压反射） 少数人使用阻断药后，总外周阻力增高，（激活血 管受体？），故外周血管有病者禁用
硝苯地平Nifedipine



对轻、中、重度高血压者均有降压作用，但对 正常血压者则无降压效 口服30～60分钟见效，持效3小时，t1/2约3～4小 时 离体实验中能明显抑制高钾去极化所致的收缩 反应，对去甲肾上腺素所致的收缩反应抑制较 弱，但对自发性高血压大鼠的血管标本，由去 甲肾上腺素所引起的收缩反应却有明显的抑制 作用（对血压正常者无降压作用），此外，也 可抑制内皮素诱导的肾血管的收缩
（angiotensin converting enzyme inhibitor）


卡托普利——第一个血管紧张素转换酶抑制剂 （中美上海施贵宝制药公司生产，1981年用于临 床） 至少有17种，它们有共同的药理作用，已成为治 疗高血压、CHF等的重要药物
化学结构与分类


ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2＋结合，抑制其活性 现有药物与Zn2＋ 结合的基团有三类

一般情况下，高效利尿药不作为轻症高血压 的一线药，而用于高血压危象及伴有慢性肾 功能不良的高血压患者，因其不降低肾血流， 并有较强的利Na＋作用
2）钙拮抗药

钙拮抗药能抑制细胞外Ca2＋的内流，能松 弛平滑肌、舒张血管，使血压下降。降血压 时并不降低重要器官的血流量，不引起脂质 代谢及葡萄糖耐受性的改变。
抗高血压作用

降压的一线药



对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、肾病的高血压首选 轻中度高血压（单用），合用利尿药增效，比 单纯加量更有效 重症/顽固性高血压，合用利尿药/-R阻断剂 长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受 性，停药不反跳
特点




适用于各型高血压，在降压的同时，不伴有反射性心 率加快 长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，可 降低糖尿病、肾病和其他肾实质性损害患者肾小球损 伤的可能性，如卡托普利既能有效降压，又能增加机 体对胰岛素的敏感性 可防止的和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞 增生肥大，发挥直接及间接的心脏保护作用 能改善高血压患者的生活质量，降低死亡率
临床应用


治疗原发性及肾性高血压能使血压降低 15%～25% 对中、重度高血压合用利尿药、可加强降压 效、降低不良反应
5）交感神经抑制药


可乐定
clonidine
可乐宁 咪唑类衍化物 主要作用于中枢部位

抗高血压药

1. 抗高血压药的分类



利尿药：噻嗪类 钙通道阻滞药：硝苯地平等。 交感神经抑制药 主要作用于中枢咪唑啉受体部位的抗高血压药：可乐定等 神经节阻断药：美加明等 去甲肾上腺素再摄取抑制药：利血平、胍乙啶等 肾上腺素受体阻断药 受体阻断药：哌唑嗪等 受体阻断药：普萘洛尔等 和受体阻断药：拉贝洛尔等 肾素-血管紧张素系统抑制药：卡托普利、氯沙坦等 血管扩张药：肼屈嗪等


硝苯地平降压时伴有反射性心率加快和心搏 出量增加，也增高血浆肾素活性，合用受 体阻断药可免此反应而增其降压作用。 临床用于治疗轻、中、重度高血压，可单用 或与利尿药、受体阻断药合用。
常见不良反应：头痛、脸部潮红、眩晕、心 悸、踝部水肿（毛细血管前血管扩张）



同类药物（维拉帕米、地尔硫卓、尼群地平、 尼莫地平等）也用于治疗高血压，并取得良 好的效果 钙拮抗药尚有“利尿作用”，能抑制肾小管 细胞对Na＋的再吸收，能选择性扩张肾入球 小动脉，增加肾小球滤过率
第25章 抗高血压药 Antihypertensive drugs


WHO发布的成人正常血压标准: 18.7/12.0 kPa （140/90 mmHg） 高血压分类：

原发性高血压，约占90% 继发性高血压，约占5%～10%，其血压的 升高是某些疾病的一种表现，如继发于肾动 脉狭窄、肾实质病变，嗜铬细胞瘤、妊娠， 或因药物所致等
依那普利（Enalapril）


口服易吸收，不受食物影响 在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰 值）， 维持时间长（24h），作用强 （ACE抑制作用是卡托普利10倍） 可用于高血压、CHF 毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因 不含-SH；味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细 胞缺乏等少见。
卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 雷米普利（ramipril） 赖诺普利（lysinopril） 培哚普利（perindopril） 能有效地降低血压，对心功能不全及缺血性心 脏病等也有良效
作用机制


减少心输出量——阻断心1受体，抑制心肌 收缩性并减慢心率，使心输出量减少，因而 降低血压。给药后这一作用出现迅速，而降 压作用出现较慢。 抑制肾素分泌——肾交感神经通过1受体促 使球旁器分泌肾素；普萘洛尔能抑制之，从 而降低血压。具有强内在活性的吲哚洛尔在 降压时，并不影响血浆肾素活性