免疫抑制剂在肾脏病中的应用
肾脏病常用免疫抑制剂
IL-2RActivation by antigenDNAsynthaseMitosis IL-2RCytokinesynthesis肾脏病常用免疫抑制剂莫樱中山大学附属第一医院儿科概述•免疫异常是众多肾脏疾病的主要发病机制•免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要方法•免疫抑制剂定义：通过抑制细胞及体液免疫反应，使组织损伤得以减轻的化学或生物物质，具有免疫抑制作用，抑制机体异常的免疫反应概述免疫抑制剂分类：•糖皮质激素类：泼尼松，甲泼尼龙•细胞毒类：环磷酰胺，苯丁酸氮芥•钙调磷酸酶抑制剂：环孢素A，他克莫司•代谢拮抗剂：硫唑嘌呤，甲氨喋呤，霉酚酸酯来氟米特，咪唑利宾•生物抑制剂：抗胸腺免疫球蛋白，单克隆抗T抗体抗CD20抗体，抗CD25抗体IL-2RActivation by antigenDNAsynthaseMitosis IL-2R糖皮质激素药理作用•糖皮质激素作用广泛而复杂•随剂量不同而有差异-生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程-超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用药理作用-抗炎和免疫抑制作用对炎症过程的各个阶段几乎均有作用•抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化•降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少•减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生•干扰巨噬细胞吞噬抗原及在细胞内的转化。
抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少•阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。
抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用不同种类糖皮质激素的特点比较类别药物抗炎强度糖皮质激素作用盐皮质激素作用血浆半衰期（min）与受体亲和力HPA轴抑制作用HPA轴抑制时间（d）短效氢化可的松111901001 1.25-1.5中效泼尼松440.86054 1.25-1.5泼尼松龙440.82002204 1.25-1.5甲泼尼龙550.518011905 1.25-1.5长效倍他米松2520-300100-30071050 3.25地塞米松2520-300100-30054050 2.75糖皮质激素应用的注意事项•严格掌握适应症•详细了解有无禁忌症•遵循方案•密切观察副作用糖皮质激素应用的注意事项•有以下情况一般不使用糖皮质激素-活动性消化性溃疡-肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血-新近接受胃肠吻合术糖皮质激素应用的注意事项•有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征，用药过程中密切随访，及时防治副作用-严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等) -严重的骨质疏松-严重糖尿病-严重高血压-精神病，青光眼，病毒性肝炎糖皮质激素应用的注意事项•可降低糖皮质激素药物浓度的药物(影响吸收或肝脏代谢)：利福平，苯巴比妥•肝功能异常的患者可换用甲强龙•严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药•病情严重时可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗甲基强的松龙静脉冲击治疗•极短时间内超过通常口服剂量约20倍的大剂量•充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，强烈地抑制炎症反应细胞核因子的活性，抑制多种炎症介质的释放，使炎症反应得以控制，其作用快速、强大•大剂量激素还能直接导致淋巴细胞凋亡，减少抗体形成，从而减低免疫复合物的生成•静脉给予大剂量MP时其半衰期仅为60～90 min，能最大限度地发挥疗效，而不良反应又相对较少MP静脉冲击治疗注意事项•冲击剂量：15-30mg/kg，最大不超过1000mg •冲击时间：1-2小时，约《500mg/h•需要心电监护、血压监护•冲击当天不需要口服激素•有qd×3天；qod×3天MP静脉冲击治疗副作用•恶心、呕吐•高血压•感染•消化性溃疡•高凝状态•心功能不全儿童用药注意事项•采用短效或中效制剂，避免使用长效制剂(如地塞米松)•口服中效制剂隔日疗法可减轻对HPA轴的抑制作用•如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D，以防止骨质疏松和骨折的发生儿童用药注意事项•因服用后有抑制免疫系统的作用，使患者更易感染，或掩盖感染，故应特别注意•对感染（包括结核感染）者，应定期行胸部X线片等相关检查，并同时使用有效抗生素，结核感染需同时抗痨治疗，病毒性感染患者慎用•儿童计划免疫频繁，激素有免疫抑制作用，可以影响抗体的产生，并有可能使减毒活疫苗发生感染，故应注意儿童用药注意事项•全身用药、长期使用激素可抑制儿童生长发育，至儿童身材矮小，故应慎用•长期应用须密切观察不良反应。
肾脏病常用药物、剂型、剂量、用法、药理作用及不良反应
肾脏病常用药物、剂型、剂量、用法、药理作用及不良反应一、利尿剂1. 强效利尿剂呋塞米(速尿)1.1剂型、剂量:片剂,20mg;针剂,20 mg(2ml)。
1.2用法:口服每次10~40 mg,每日3次,一般用3天;静脉注射每次20~200 mg,视疗效及肾功能而定。
1.3.药理作用:抑制肾小管髓袢升支髓质部及皮质部鈉、氯的再吸收,因而尿中钠、钾与水的排出量增加而产生利尿作用。
1.4不良反应:水和电解质紊乱,胃肠道反应如恶心、呕吐,耳毒症,高尿酸血症,偶见心律失常及皮疹、肝损伤等。
1.5注意事项:1.5.1避免与氨基甙类抗生素及头孢噻啶等合用,以防耳及肾毒性。
1.5.2本品与降压药合用可增强降压效果,但剂量宜减少。
1.5.3当出现电解质紊乱时,宜采用间歇疗法用药1~3日,停药2~4日,用药期宜常规补钾,要稀释后缓慢静滴。
应常规检查血中电解质浓度。
1.5.4对手术病人,在手术前1周应停用本品,因本品能降低动脉对升压胺的反应,增加筒箭毒碱的肌松弛及麻痹作用。
布美他尼(利了)1.1剂型、剂量:片剂,1mg;针剂,0.5 mg(2ml)。
1.2用法:口服每次0.5~1 mg,每日1~3次,一般用3天;静脉注射每次0.5~1 mg,视疗效及肾功能而定。
1.3.药理作用:同呋塞米,但剂量为其1/50。
1.4不良反应:较呋塞米为低,但大量及长期应用后,应定期检查电解质。
1.5注意事项:1.5.1本品与降压药合用治疗高血压患者水肿时,剂量宜减少。
1.5.2本品不宜加于酸性溶液中静滴,易引起沉淀。
2. 中效利尿剂氢氯噻嗪(双氢氯噻嗪,双氢克尿塞)1.1剂型、剂量:片剂,25mg。
1.2用法:口服每次25~50 mg,每日1~3次,一般用3天。
1.3.药理作用:抑制肾小管髓袢升支粗段皮质部鈉、氯的再吸收,因而尿中钠、钾与水的排出量增加而产生利尿作用,利钠后血容量减少,回心血量减少,心输出量降低而引起血压下降,能使尿中钙离子减少,对尿崩症病人有抗利尿作用。
麦考酚钠肠溶片在肾移植受者初始免疫抑制治疗中的疗效分析
麦考酚钠肠溶片在肾移植受者初始免疫抑制治疗中的疗效分析【摘要】目的：探讨分析麦考酚钠肠溶片在肾移植受者初始免疫抑制治疗中的具体疗效。
方法：研究伊始时间为2020年12月，结束时间为2021年12月，通过电脑程序作用下在该时间段内我院接受肾移植受者82例作为入组成员，区分为了两个群组，分别为对照组统共41例使用吗替麦考酚酯（MMF）进行治疗，以及观察组统共41例使用麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）进行治疗，对患者的最终治疗成效进行两个组别之间的比较。
结果：有效性更高的一个组别为观察组，两组别间没有差异（P＞0.05）；不良反应发生率更高的一个组别为对照组，两组别间没有差异（P＞0.05）。
结论：对于肾移植受者初始免疫抑制治疗过程中，对其使用麦考酚钠肠溶片进行相应的治疗，能够让患者获得更加接近理想状态的治疗成效，患者出现不良反应的概率得到了有效的降低，拥有了更高的用药安全性，是一种值得临床实际推广与使用的方式。
【关键词】麦考酚钠肠溶片；肾移植受者；初始免疫抑制治疗吗替麦考酚酯（MMF）是临床上所使用的抗代谢类免疫制剂，其发挥作用的主要途径就是在体内经过脱脂反应从而转化成为麦考酚酸（MPA）的活性成分[1]。
酚钠肠溶片（EC-MPS）是MAP的一种钠盐形式，拥有的临床疗效与MMF极为相近，但是两者释放MAP的部位不同，MMF是在胃中，而EC-MPS是在小肠中释放，能够让患者获得更高的依从性与耐受性[2]。
1资料与方法1.1一般资料研究伊始时间为2020年12月，结束时间为2021年12月，通过电脑程序作用下在该时间段内我院接受肾移植受者82例作为入组成员，区分为了两个群组，分别为对照组统共41例使用吗替麦考酚酯（MMF）进行治疗，以及观察组统共41例使用麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）进行治疗，22例和20例分别为对照组的男女患者例数，21岁至53岁为其年龄，均值（36.26±4.36）岁；21例21例分别为观察组的男女患者例数，22岁至54岁为其年龄，均值（36.47±4.75）岁；将基线资料进行两个组别之间的比较，没有差异（P＞0.05）。
肾复康胶囊联合免疫抑制剂治疗慢性肾小球肾炎40例
表 ４ 两组 治疗 前 后 患 者 肾功 能 比 较 （ ±ｓ ）
用 钙 离 子 拮 抗 剂 ） 及 其 他 对 症 治 疗 。 中 医 辨 证 分 型 观 察 治 疗 按 效 果 ， 效 标 准 参 考 文 献 ｛】 定 。 察 治 疗 前 后 患 者 肾 功 能 、 疗 ４确 观 临 床 表 现 的 改 善 情况 。
治 疗 慢 性 肾 小球 肾炎 的关 键 。
抑制剂治疗 ， 而改善高血压症状。 从
肾复 康胶 囊 是将 黄 芪 、 虫 夏草 、 参等 提 取后 制 成 的胶囊 Ｈ， 冬 丹 】 主要 功效 为 活 血 化 瘀 、 肾益 气 、 热利 湿 ， 于 治 疗慢 性 肾小 球 补 清 用 肾炎 ， 健 脾 、 肾 、 血压 ， 效 调 整机 体免 疫 功 能 和 新 陈 代谢 ， 可 补 降 有
床上推广使用。
关键词 ： 痰热清注射液 ； 重型颅脑损伤 ； 气管切 开术； 并发肺部感染
中图 分 类 号 ： ２ ５ ６Ｒ ８ Ｉ ８ ． ；２ ６ Ｌ 文献标识码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ６— ９ １ ２ １ ）０—０８ ０ １ ０ ４ ３ （０ ２ １ ０ ０— ２
Ｅ ｃ ｃ ｆＴ ｎ ｅ ｉｇ Ｉｊｃｉｎ ｉ ｈ ｒ ａｍｅ ｔｏ ９ ａ ｅ ｉ ｕｍｏ ａ ｙ Ｉ ｆｃｉｎ ｉ ｆ ａ ｙ ｏ ａ ｒ ｑｎ ｎ ｅｔ ｎ ｔｅ Ｔ ｅ ｔ ｎ ｆ２ ０ Ｃ ｓｓ ｗ ｔ Ｐ ｌ ｎ ｒ ｎ ｅｔ ｏ ｈ ｏ
Ａ ｓ ａ ｔ Ｏｂｅ ｔ ｅ Ｔ ｔｄ ｈ ｆ ｃｃ ｆ Ｔ ｎｅ ｉ ｎｅｔ ｎ ｉ ｈ ｒａ ｅ ｔ ｏ ９ ａｅ ｔ ｃ ｅ ｔ ｙ ｐ ｌ ｏ ａ ｎｅｔ ｎ ａｔ ｂ ｔ ｃ ： ｊｃｉ ｏ ｓ ｙ ｔｅ ｅ ａｙ ｏ ａ ｒ ｎ Ｉｊ ｉ ｎ ｔｅ ｔ ｔ ｎ ｆ２ ０ ｃｓ ｓ ｒ ｈ ｏ ｍ ｕ ｎｒ ｉｆ ｉ ｆ ｒ ｒ ｖ ｕ ｉ ｑ ｇ ｃｏ ｅｍ ａ ｏ ｍ ｙ ｃｏ ｅ ｓｖ ｒ ｈ ａ ｎｕ ． ｅ ｏ ｓ ５ ０ ｐ ｔ ｎｓ ｗｔ ｒｃ ｅ ｔ ｙ ｐ ｌ ｏ ａ ｎｅｔ ｎ ａｔ ｅ ｅ ｅ ｄ ｉ ｕ ｎ ｏ ｒ ｈ ｓ ｉ ｌｆ ｍ Ｆ ｂｕ ｒ ｅ ｅｅ ｅ ｄ ｉ ｒ Ｍ ｔ ｄ ８ ａｉ ｔ ｉ ｔ ｈ ｏ ｍ ｕｍ ｎ ｒ ｉ ｃ ｏ ｆ ｒ ｓｖｒ ｈ ａ ｎ ｒ ｉ ｕ ｏ ｐ ａ ｒ ｅ ｒａｙ ｊｙ ｈ ｅ ｈ ａ ｏ ｙ ｆ ｉ ｅ ｅ ｊｙ ｔ ｏ
银杏达莫注射液辅助治疗肾病综合征临床分析
银杏达莫注射液辅助治疗肾病综合征临床分析发表时间：2013-05-14T09:30:04.920Z 来源：《中外健康文摘》2013年第9期供稿作者：王郁石帆[导读] 临床治疗期间无出血，无血压降低，无肝肾等毒副作用，适合临床应用。
王郁石帆（湖北孝感市第一人民医院肾内科 432100）【中图分类号】R692 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）09-0203-01 【摘要】目的探讨银杏达莫治疗肾病综合征的疗效。
方法选择104例肾病综合征患者，用随机对照方法分治疗时应用银杏达莫组52例，未用银杏达莫组52例，对两组应用其他药物剂量跟种类完全相同的疗效及血液流变学进行分析比较。
结果治疗组血液流变学明显改善，血黏度降低。
结论银杏达莫辅助治疗肾病综合征疗效满意，安全、未发生毒副作用。
【关键词】银杏达莫肾病综合征血液高凝肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是指一组临床症状，包括大量的蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿。
临床特点：三高一低，即大量蛋白尿(≥3.5g/d)、水肿、高脂血症，血浆蛋白低（≤30g/L）。
病情严重者会有浆膜腔积液、无尿表现。
治疗原则免疫抑制剂治疗为主，一般治疗，对症治疗，中药治疗为辅。
血液流变学的改变和血脂异常在肾病综合征的发生、发展及改善中起着重要的作用。
银杏达莫注射液是从银杏叶提取的有效成分与双嘧达莫精制而成的注射制剂。
现代药理研究表明［1］，银杏达莫有明显抗凝、降血脂、改善微循环作用。
为探讨银杏达莫注射液对肾病综合征患者的疗效，我院自2010年10月至2012年10月用于治疗肾病综合征104例，现报告如下： 1 资料与方法1.1 一般资料所有病例均于我院2010年10月～2012年10月住院及门诊治疗，随机分为两组。
银杏达莫治疗组52例，其中，男30例、女22例。
未用银杏达莫对照组52例，其中，男28例、女24例。
两组在年龄、性别、病情程度方面的差别无统计学意义（P>0.05）。
咪唑立宾(MZR)在肾移植术后应用的临床效果
咪唑立宾 (MZR)在肾移植术后应用的临床效果【摘要】目的阐述咪唑立宾(MZR)在肾移植术后应用的临床效果。
方法选取2018年1月-2022年1月我院收治的肾移植患者50例，根据不同的治疗方法将其分为对照组和研究组各25例，其中对照组进行传统术后治疗，而研究组则利用咪唑立宾在术后进行治疗，从而通过观察患者间疾病状态来分析治疗方法的有效性。
结果研究组患者治疗效果明显优于对照组（P<0.05），同时研究组患者PANAS评分明显优于对照组（P<0.05）。
而从治疗安全性方面发现，研究组患者的不良反应发生率明显低于对照组（P<0.05）。
结论对于肾移植术后患者而言，咪唑立宾被应用于临床后可以大大改善患者的术后状况，降低其体内的排斥反应，确保患者的治疗安全性，从而也为患者拥有良好心理状况提供了不可或缺的帮助。
关键词：咪唑立宾；肾移植；临床效果接受器官移植的患者需要长期服用免疫抑制剂，使用免疫抑制剂引起的骨髓和肝脏副作用在临床上非常常见。
在骨髓抑制和肝功能受损的情况下，有必要减少甚至暂时停止用药。
在治疗方面，不仅担心药物减少或停药后的急性排斥反应，还担心骨髓抑制和各种不可逆肝功能损害引起的感染，因此这是一个非常困难的临床问题。
MZR的临床应用为解决这些困难提供了一种手段，与MMF和硫唑嘌呤相比，它对骨髓抑制和肝功能的损害相对较小。
相关学者表示，MZR是从青霉菌培养基中分离出来的咪唑核苷酸。
它的免疫抑制机制是通过抑制IMPDH来阻止IMP向AMP和GMP的转变[1]。
它还可以干扰细胞因子的表达，对抗淋巴细胞上细胞因子的激活。
MZR是一种抗增殖免疫抑制剂，在日本被广泛使用。
近年来，它被引入我国，并逐步应用于临床，取得了很多治疗效果。
基于此，笔者选取部分患者对咪唑立宾在肾移植术后的临床疗效进行分析和阐述，以期为今后的临床治疗提供理论帮助。
1资料与方法1.1一般资料选取2018年1月-2022年1月我院收治的肾移植患者50例，根据不同的治疗方法将其分为对照组和研究组各25例，其中对照组男性患者16例，女性患者9例，平均年龄为（54.22±4.09）岁，平均病程为（2.09±3.10）年，根据患者疾病类型可知，肾小球肾炎患者7例，多囊肾8例，糖尿病肾病10例。
免疫抑制治疗IgA肾病97例的效果及预后分析
Abstract： Objective To analyze the factors influencing the efficacy and prognosis of immunosuppressive treatment of IgA (Immu‑ noglobulin A) nephropathy. Methods Ninety-seven patients with IgA nephropathy diagnosed by renal biopsy in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from June 2014 to June 2019 were retrospectively analyzed, and all patients had complete follow-up data. The follow-up endpoint event was the patient entering end-stage renal disease or blood creatinine doubled from the baseline value, or death due to kidney disease. Patients were assigned into the complete remission group, the partial remission group, and the non-re‑
安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2021 Jul，25（7）
· 1303 ·
0.211, 95%CI: 0.077~0.577, P=0.002) were independent predictive factors for poor renal outcome. Conclusions After immunosup‑ pressive therapy, initial eGFR, proteinuria and S lesions are independent factors affecting the outcome of IgA patients. Only initial eG‑ FR and T2 lesion can independently predict renal prognosis of patients with IgA nephropathy. Key words： Glomerulonephritis, IGA; Immunosuppressive agents; Glomerular filtration rate; Proteinuria; Pathological; Prognosis; Oxford classification
特发性膜性肾病治疗进展
㊃专家论坛㊃通信作者:傅淑霞,E m a i l :f u s h u x i a 99@163.c o m特发性膜性肾病治疗进展傅淑霞1,付淑丽2(1.河北医科大学第二医院肾内科,河北医科大学肾脏病研究所,河北石家庄050000;2.涉县中医院肾内科,河北涉县056400) 摘 要:特发性膜性肾病伴肾病综合征患者的免疫抑制剂治疗是缓解蛋白尿㊁稳定肾功能的主要治疗药物,本文就钙调磷酸酶抑制剂和利妥昔单抗治疗进展进行概述㊂关键词:肾小球肾炎,膜性;肾病综合征;免疫抑制剂;钙调磷酸酶抑制剂;利妥昔单抗中图分类号:R 692.31 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)12-1061-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.12.001A d v a n c e s i n t h e t r e a t m e n t o f i d i o p a t h i cm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h yF uS h u x i a 1,F uS h u l i21.D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y ,t h eS e c o n d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,I n s t i t u t e o f N e p h r o l o g y ,H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y ,t h eH o s pi t a l o f T r a d i t i o n a lC h i n e s eM e d i c a l o f Sh e x i a n ,S h e x i a n 056400,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :F uS h u x i a ,E m a i l :fu s h u x i a 99@163.c o m A B S T R A C T :T h ei mm u n o s u p p r e s s i v et h e r a p y f o ri d i o p a t h i c m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y (I MN )w i t h n e ph r o t i c s y n d r o m e i s m a i n l y ar o u t i n et h e r a p e u t i c m o d a l i t y tor e l i e v e p r o t e i n u r i aa n ds t a b i l i z er e n a lf u n c t i o n .T h i sa r t i c l e s u mm a r i z e s t h e p r o g r e s s o f c a l c i n e u r i n i n h i b i t o r s a n d r i t u x i m a b t o I MN w i t hn e p h r o t i c s yn d r o m e .K E Y W O R D S :g l o m e r u l o n e p h r i t i s ,m e m b r a n o u s ;n e p h r o t i c s y n d r o m e ;i mm u n o s u p p r e s s i v e a g e n t s ;c a l c i n e u r i n i n h i b i t o r s ;r i t u x i m ab傅淑霞,女,河北医科大学第二医院肾内科主任医师㊁二级教授㊂河北医科大学肾脏病研究所所长,河北省腹膜透析治疗中心主任㊂现任中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会委员,河北省中西医结合肾病委员会副主任委员,河北省肾脏病质量控制中心副主任,河北省女医师协会副主任委员;河北省医学会肾脏病分会前任主任委员,河北医科大学第二医院肾内科主任(1993-2016年),硕士研究生导师㊂以第一作者或通讯作者发表论文100余篇,主编㊁参编专著11部,获河北省科技进步三等奖1项㊂2019年改善全球肾脏病预后组织(K D I G O )肾小球性肾炎临床实践指南强调[1]特发性膜性肾病(I MN )治疗目的:维持肾功能稳定和缓解蛋白尿,改善膜性肾病(MN )相关的预后㊁生活质量,预防心血管疾病㊁血栓事件㊁感染和降低死亡率㊂一般治疗:①血管紧张素转换酶抑制剂㊂在严密监测的情况下,联合应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂是安全的;但当发生容量耗竭(呕吐㊁腹泻)时应减量应用㊂钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂(包括:卡格列净㊁恩格列净或达格列净)可能是一种新型减少蛋白尿的治疗药物㊂②血压靶目标值㊂如尿蛋白>1g /d ,则血压<125/75m m H g (1m m H g=0.133k P a )㊂③限制饮食钠摄入<1.5g /d (尿钠排泄量65mm o l /d ),蛋白质摄入量0.8~1g /(k g ㊃d )㊂④高脂血症㊂应用他汀治疗㊂I MN 患者肾功能进行性下降的高危人群:包括血肌酐>1.5m g /d l (133μm o l /L );无法解释的(非肾外原因所致)1年内估算的肾小球滤过率(e G F R )下降20%;蛋白尿>8g /d 超过6个月;存在小分子量蛋白尿,尿I g G>250m g /24h ;血抗P L A 2R 抗体高水平和进行性升高,或出现危及生命的肾病综合征患者应该启动免疫抑制4~8剂治疗㊂开始免疫抑制剂治疗前,所有患者均应该进行感染和适龄性肿瘤筛查㊂1 烷化剂(环磷酰胺,C Y C )C Y C 仍然是唯一被证明能有效防治I MN 患者进展至终末期肾病(E S R D )或死亡的药物[1]㊂因其继发肿瘤㊁育龄期导致不孕不育和血白细胞减少的风险增加,且必须与糖皮质激素(G C )同时应用,G C所致的水钠潴留㊁类固醇糖尿病㊁脂代谢异常和股骨头坏死等不良反应;尽管药物本身价廉,临床使用受到很大的限制㊂㊃1601㊃‘临床荟萃“ 2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s ,D e c e m b e r 20,2019,V o l 34,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.2钙调磷酸酶抑制剂(C N I),包括环孢素(C s A)和他克莫司(T A C)2.1环孢素截至2018.11.30,荟萃分析1366亚洲I MN患者㊂环孢素联合激素(C s A/G C)组3个月时完全缓解(C R)明显高于环磷酰胺联合激素(C Y C/G C)组(O R=2.07,95%C I:1.30-3.29;P=0.002);而6个月和12个月C R两组相当(O R=1.46和1.18,P>0.05)㊂C s A/G C组3㊁6和12个月总缓解(T R)均高于C Y C/G C组(O R=1.94, 1.62和1.81,P均<0.05)㊂C s A/G C组缓解后复发明显高于C Y C/G C组(O R=3.06,95%C I:1.84-5.07,P<0.0001)㊂C s A/G C治疗I MN患者C R 快㊁T R高,但复发率也高[2]㊂2.2他克莫司回顾性研究203例I MN,其中61例他克莫司联合激素(T A C/G C)[T A C调整剂量至靶谷浓度4~8n g/m l,泼尼松(P r)0.5m g/(k g㊃d),持续8周,尔后每4周减5m g,直至10m g/d,缓慢减量至12个月停用];C Y C/G C组142例(C Y C750 m g/m2,每4周1次,共6~12个月,总量不超过8 g)㊂观察期18个月㊂3个月时T A C/G C组的T R 明显高于㊁不良反应低于C Y C/G C组(72.1%v s 54.9%,P<0.05)㊂T A C/G C组整个观察期24小时蛋白尿(U P)和血浆白蛋白高于C Y C/G C组(P< 0.05)㊂两组不良反应相当㊂由于其短期疗效和长期安全性,作者认为T A C/G C可能是I MN更好的选择[3]㊂2.2.1 T A C联合G C能否提高疗效?回顾性分析86例I MN,T A C/G C组46例,年龄(33.5ʃ6.1)岁,T A C组40例,年龄(32.9ʃ6.4)岁㊂治疗方案: T A C0.05~0.1m g/(k g㊃d),靶谷浓度5~10n g/ m l,至少6个月;T A C/G C(P r0.5m g/(k g㊃d))㊂T A C/G C组6个月和12个月末C R高于T A C组(17.5%和36.9%v s7.5%和23.9%;O R=4.353和3.031,P均<0.05);T R6个月末高于T A C组(56.5%v s35%,O R=2.414,P均<0.05)㊂治疗3个月和12个月末两组T R(28.3%和80.4%v s 20%和77.5%)和不良反应相似(P均>0.05)㊂T A C/G C组新发糖调节异常与T A C组相似(2.2% v s7.5%,P>0.05)㊂T A C单药治疗和T A C联合中剂量G C治疗对I MN肾病综合征的年轻患者都是有效和安全的,而T A C/G C方案更有效[4]㊂72例I MN应用T A C/G C治疗,随访16.3个月㊂T A C靶谷浓度(5~8n g/m l),P r0.4m g/(k g㊃d),每4周减5m g至10m g/d持续6个月㊂两组C R(64.5% v s48.8%)㊁P R(25.8%v s24.4%)相似㊂治疗中位3个月(2周至24)新发糖尿病31例(43%)㊂新发糖尿病组年龄[59(49~68)岁]高于无糖尿病组[40 (29~59)岁](P<0.05),年龄是新发糖尿病的独立危险因素(O R=1.73)㊂肺部感染8例中新发糖尿病组7例明显高于无糖尿病组1例(P=0.018)[5]㊂该研究新发糖尿病43%,的确高于其他研究和我们的临床认知,可能与这些患者应用T A C和P r前没有做O G T T,或餐后2小时血糖,很有可能漏诊已经存在的糖代谢异常;或者观察仔细有关㊂提醒临床医师:患者无糖尿病史不等于其糖代谢正常,应用G C 和C N I之前,应该测O G T T;用药过程中密切监测患者餐后㊁尤其是中㊁晚餐后2小时血糖(基线糖代谢正常者,激素所致的糖代谢异常,首先是中㊁晚餐后2小时血糖),注意夜间低血糖,以便及时发现和处理治疗药物所致的糖代谢异常㊂2.2.2 T A C联合吗替麦考酚酯(MM F)能否提高疗效? N i k o l o p o u l o u等[6]研究40例I MN,随机分为T A C组和T A C/MM F各20例㊂T A C(靶谷浓度5~12n g/m l),MM F0.5g,2次/d(霉酚酸,靶谷浓度1.5~3.0m g/L)持续12个月㊂12个月未缓解的患者,出组㊂12个月一旦部分缓解,T A C/MM F组患者首先停用MM F,随后6个月逐渐减停T A C,最长治疗24个月㊂两组中位随访6年和5.9年㊂T A C 组与T A C/MM F组比:T R㊁达中位缓解所需时间和复发率相似(分别80%v s95%,54周v s40周,50% v s42%,P均>0.05)㊂T A C联合MM F比单用T A C并没有增加疗效㊁也未增加不良反应㊂既然T A C联合MM F患者没有获益,临床没有必要浪费医疗资源,让患者暴露在更多免疫抑制剂的不良反应中,尤其是季节交替或雾霾较重的时间段㊂2.2.3不良反应复发率高是C N I治疗的主要不良反应之一,延长疗程能否减少复发,D i等[7]团队做了尝试:T A C/G C治疗76例I MN,各38例随机接受长程(持续用药24个月)和短程(持续用药12个月)治疗㊂治疗方案:P r0.5m g/(k g㊃d),持续8周后,每4周减5m g至10m g/d;联合T A C0.1m g㊃k g-1㊃d-1(靶谷浓度5~10μg/L),半年后减量应用(靶谷浓度2~4μg/L),持续应用㊂治疗结束时长程组T R明显高于㊁复发率低于短程组(85.7%v s 72.4%,10.5%v s21.1%,P均<0.05)㊂停药后短程组8例复发,两组肾功能和血糖差异无统计学意义㊂长程T A C/G C治疗I MN缓解率相对较高㊁复发率低㊂2.2.4 T A C与C Y C治疗I MN的疗效和安全性截至2018年11月19日,3个R C T研究,4篇文献,㊃2601㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.199例患者㊂治疗方案:T A C/G C(T A C靶谷浓度5~10n g/m l);另一个研究T A C1m g/d,1周后,隔日2m g,靶谷浓度2~4n g/m l);C Y C/G C[C Y C100 m g/d或2m g/(k g㊃d)或每月750m g/m2]㊂T A C/ G C组6个月时T R优于C Y C/G C组(O R=2.62, 95%C I:1.38-4.96,P=0.003);12个月时两组T R相当(O R=1.74,95%C I:0.29-10.48,P= 0.54)㊂两组复发率相似(O R=2.53,95%C I: 0.21-30.06,P=0.46)㊂T A C组白细胞减少的发生率低,但血肌酐升高和震颤的发生率高于C Y C/G C 组(O R分别=0.11,10.90和8.29,Pɤ0.05)㊂与C Y C相比,T A C治疗I MN6个月后T R较高和蛋白尿水平较低[8]㊂2.2.5五酯软胶囊可以升高T A C血谷浓度根据C Y P3A5基因代谢酶表达情况将75例I MN患者分为A组(C P3A5代谢酶功能表达类型为C Y P3A5* 1/*1型和C Y P3A5*1/*3型)和B组(非表达类型为C Y P3A5*3/*3型)㊂T A C1m g,2次/d;加服五酯软胶囊0.5g,3次/d,T A C血谷浓度升高(3.051ʃ0.774)n g/m l㊂A组用药前后血T A C浓度均低于B组[9]㊂C N I治疗I MN有效㊁起效较快;但其对糖㊁脂㊁尿酸代谢和血压的影响㊁尤其是肾损害(停药后有些患者肾功能也不能完全恢复;因此,必需每天按时服药㊁定时到医院测血药浓度和调整治疗方案)和复发率高,长期用药虽可降低复发率但不菲药物费用㊁加之又不在I MN患者的医保报销范围,故影响了临床应用㊂3利妥昔单抗(R T X)R T X是针对C D20的单克隆抗体,与B细胞表面C D20高度结合,通过抗体或补体依赖的细胞毒作用㊁抗增殖效应或诱导凋亡等机制,清除C D20+B细胞,抑制致病抗体生成;并恢复调节性T细胞的比例和功能;保护足细胞肌动蛋白骨架及活力并防止足细胞凋亡,降低蛋白尿㊂给药方案:R T X375m g/m2,每周1次,连续4次(标准四剂量,方案1);R T X1000 m g/次,间隔2周,再用1剂(两剂量,方案2)㊂B细胞滴定治疗(方案3):R T X(375m g/m2)ˑ1剂,1周后监测外周血C D20+B细胞,如果>5个/mm3时,再予1剂治疗,直至B细胞耗竭(<5个/mm3)㊂2007年C r a v e d i等[10]B细胞滴定与标准四剂量治疗进行匹配队列研究,结果发现两种方案的缓解率和复发风险无差异,且B细胞滴定治疗安全性更好㊁费用更低㊂3.1 R T X治疗I MN有效㊁安全多中心R C T研究75例I MN,6个月的非免疫抑制降蛋白尿治疗(N I A T)后,37例随机接受6个月的N I A T联合R T X375m g/m2,d1和d8天,单独N I A T(38例)㊂中位随访17.0个月㊂随访末N I A T-R T X组T R明显高于N I A T组(64.9%v s34.2%,O R=3.5;P= 0.01)㊂达中位缓解时间均为7.0个月㊂第6和13个月N I A T-R T X组T R和严重不良事件与N I A T组相似(35.1%v s21.1%;21.6%v s21.1%,P均>0.05)㊂N I A T-R T X组治疗3和6个月时,P L A2R-A b阴转率明显高于N I A T组(56%和50%v s4.3%和12%,P均<0.01)㊂R T X与对症治疗相比半年后明显降低蛋白尿,而且安全[11]㊂3.2 R T X与有效治疗药物(C s A或C Y C)相比,是否有效和安全?北美22个中心进行了开放标签㊁随机㊁多中心㊁非劣效性检验 R T X和C s A治疗I MN多中心随机对照研究(M E N T O R) ㊂130例, 18~80岁,尿蛋白>5g/d㊁e G F R>40m l,应用肾素-血管紧张素系统抑制剂(R A S I)至少3个月㊂65例,随机接受C s A3.5~5m g(k g㊃d),血靶谷浓度125~175n g/m l,每2周监测,调整剂量,持续应用12个月㊂如半年时C R,减量㊁停药(疗程超过3个月)㊂如U P减少>25%(未C R),C s A再持续半年㊂如半年时U P减少不到25%,中断治疗,出组㊂R T X每次1g连续2次(间隔14天),如半年时未C R㊁但尿蛋白减少ȡ25%,重复应用1g㊂随访24个月㊂6㊁12㊁18和24个月时,T R(35%㊁60%㊁62%和60%v s49%㊁52%㊁23%和20%),R T X组6个月时T R低于㊁12和24个月明显高于C s A组(P均<0.01)㊂肾功能损害低于C s A组(8%v s26%,P= 0.01)㊂R T X治疗I MN,12个月时T R不亚于C s A, 24个月时维持蛋白尿缓解优于C s A[12]㊂R T X100例和C Y C/G C103例㊂中位随访40个月㊂R T X组的不良事件(包括严重和非严重)明显少于C Y C/G C 组(63例v s173例,11例v s46例,52例v s127例, P<0.01)㊂R T X组累计部分缓解(P R)低于C Y C/G C组(70.6%v s94.8%;P=0.01);C R两组相当(40.3%v s41.5%;P=0.95)㊂累计终点事件R T X组11例与C Y C/G C组17例(血肌酐翻倍6例v s12例,E S R D2例v s1例,死亡3例v s4例;发生率17.9%v s21.8%,P=0.52)相似㊂虽然R T X组P R的累积发生率较低,但C R和复合终点在各组间差异无统计学意义㊂由于其优越的安全性,作者认为R T X可能取代C Y C/G C作为I MN和肾病综合征患者的一线免疫抑制治疗[13]㊂3.3 R T X对于其他免疫抑制剂治疗无效的I MN患㊃3601㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.者仍然有效36例I MN,从肾活检至应用R T X中位病程45.1个月;平均接受2.8个疗程的免疫抑制剂治疗[包括:(G C S+C Y C30㊁C s A30㊁T A C17㊁MM F 12㊁来氟米特3和静脉丙种球蛋白3)例次];尿蛋白(12.3ʃ5.9)g/24h,血肌酐(182.5ʃ126.1)μm o l/L㊂随访中位时间12.0个月㊂15例R T X标准4剂(2173ʃ457m g),另21例接受B细胞滴定治疗[其中3例,应用1剂R T X(500ʃ173)m g;11例2剂,每例总剂量(1099ʃ118)m g;7例3剂,总剂量为(1500ʃ173)m g]㊂36例均达到B细胞耗竭(<5个/mm3)㊂T R41.7%,达P R中位时间4个月㊂缓解组与未缓解组比:R T X用量相似(1606ʃ529m g v s1552ʃ731m g,P=0.80);抗P L A2R-A b滴度低(118ʃ112U/m l v s345ʃ357U/m l,P=0.03);肾功能稳定(e G F R53.3ʃ40.5m l v s55.6ʃ33.2m l, P=0.67)而N R组肾功能恶化(e G F R从57.5ʃ29.3 m l降至45.3ʃ32.8m l,P=0.02)㊂R T X治疗可使对其他免疫抑制剂治疗无反应的I MN㊁甚至肾功能受损患者的蛋白尿缓解和稳定肾功能[14]㊂21例其他免疫抑制剂治疗无效的I MN[6个月改良的P o n t i c e l l i方案和或T A C(靶谷浓度5~10n g/m l),而后随访6个月,仍持续性无缓解或持续性水肿伴明显蛋白尿]㊂R T X500m g/次,间隔7~10天再用1次㊂第二次R T X4~6周后如C D+19B细胞没有耗竭(B细胞耗竭定义:C D19计数<1%),增加R T X 剂量(1~2次)㊂R T X治疗后,所有患者均口服复方新诺明预防治疗至少半年㊂随访13.1(10~23.9)个月㊂20例(95.2%)使用两次R T X后C D19耗竭㊂13例(61.9%)经R T X治疗缓解(缓解所需中位时间2.7个月),肾功能稳定;R T X治疗无效的8例患者中4例肾功能恶化(P=0.012)[15]㊂R T X可以使半数左右其他免疫抑制剂治疗无效的I MN患者获得缓解,稳定肾功能㊂3.4R T X获得最优的性价比的用量? S e i t z-P o l s k i等[16]比较两种R T X方案治疗I MN伴抗P L A2R1抗体阳性患者的临床疗效,N I C E队列28例(来自N i c e医院,随访1年),应用R T X1g,2周后再用1g;E M R I T U X队列27例,R T X375m g/m2,共2次(间隔1周)㊂N I C E组第6个月时T R明显高于㊁缓解所需中位时间短于G E M R I T U X组(64%v s 30%,3个月v s9个月;P<0.05);修改治疗方案前T R相似(86%v s67%,P=0.12)㊂N I C E队列3个月时R T X血浓度较高㊁C D19计数较低(3.3μg/L v s0.0μg/L;0.0v s16.5;P均<0.01),6个月时抗P L A2R1抗体滴度低(0.0v s8.3,P=0.03)㊂19.5%复发㊂高剂量的R T X对B细胞的耗竭更有效㊂R T X治疗I MN无论是对初治或其他免疫抑制剂治疗无效的I MN患者均有效,虽然起效略慢,但复发率低,对糖㊁脂代谢和肾功能没有影响,不良反应主要发生在输注时,感染㊁胃肠道等不良反应并不高于C N I㊁G C或C Y C㊂越早使用R T X治疗可能导致肾病综合征早期缓解,减少长时间蛋白尿对肾功能的不良影响,缓解者有效地长期保护肾功能和减少进展至E S R D㊂可否选择C N I短期诱导(最好达到P R)后序贯R T X,值得探讨㊂2012年K D I G O的建议以C Y C为基础的治疗方案或C N I为一线的I MN合并肾病综合征的治疗方案可能不再适用㊂相比之下,R T X或其他疗法B细胞靶向治疗似乎代表了I MN治疗的现状和未来[17]㊂R T X与改良P o n t i c e l l i方案(C Y C/G C)治疗后1㊁5㊁10年及终生的成本效益分析示:R T X尽管单剂量费用高,但在短期和中期仍是具有良好成本效益的治疗方案[18]㊂R T X治疗I MN的相关研究绝大部分受试者是欧美患者,与我们人种㊁可支配的收入和生活环境有很大不同,此外,中国人体表面积相对较小(尤其是体质量低于60k g者)㊁或长期接受激素和免疫抑制剂治疗仍持续肾病综合征的患者,应用高剂量R T X 可能致感染或其他不良反应增加;再则,R T X价格昂贵又非医保报销[目前上海复宏汉霖生物制药公司的生物仿制R T X(汉利康)已上市,价格低于罗氏的美罗华,希望尽快进入价格国谈和医保],必须让患者㊁家属充分知情并真心愿意,方可应用㊂用R T X 之前必须评估患者的心脏情况(监测心电图㊁超声心动图和肌钙蛋白)和机体当时的免疫状况㊁须认真除外血栓栓塞或肿瘤,在患者获得部分缓解之前最好同时应用复方新诺明预防卡氏肺孢子肺炎㊂总之,须根据患者病情㊁患者意愿㊁药源和用药经验(直接或和间接)谨慎选择最适合患者当时情况的治疗方案㊂参考文献:[1] F l o e g eJ,B a r b o u rS J,C a t t r a n D C,e ta l.M a n a g e m e n ta n dt r e a t m e n t o f g l o m e r u l a r d i s e a s e s(p a r t1):c o n c l u s i o n s f r o mak i d n e y d i s e a s e:i m p r o v i n g g l o b a l o u t c o m e s(K D I G O)c o n t r o v e r s i e s c o n f e r e n c e[J].K id ne y I n t,2019,95(2):268-280.[2] L i n S,L i H Y,Z h o u T,e t a l.E f f i c a c y a n d s a f e t y o fc y c l o s p o r i n eai n t h e t r e a t m e n t o fid i o p a t h i c me m b r a n o u sn e p h r o p a t h y i na nA s i a n p o p u l a t i o n[J].D r u g D e sD e v e lT h e r,2019,13:2305-2330.[3] Z o u H,J i a n g F,X u G.E f f e c t i v e n e s s a n d s a f e t y o f㊃4601㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.c y c l o p h o s p h a m ide o r t a c r o l i m u s t h e r a p yf o r i d i o p a t h i cm e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y[J].R e n F a i l,2019,41(1):673-681.[4] Z h a n g X J,J i C F,Y u a n J Z,e ta l.E f f i c a c y a n d s a f e t y o ft a c r o l i m u s-b a s e d t r e a t m e n t f o r n e p h r o t i c i d i o p a t h i cm e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y i n y o u n g a d u l t s:a r e t r o s p e c t i v e s t u d y[J].K a o h s i u n g JM e dS c i,2019,35(10):633-639. [5]S h a oL,J i nJ,Y eB,e ta l.N e w-o n s e td i a b e t e s m e l l i t u si np a t i e n t sw i t h i d i o p a t h i cm e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y u n d e r g o i n g t a c r o l i m u sa n dl o w-d o s e c o r t i c o s t e r o i d t h e r a p y[J].K i d n e yB l o o dP r e s sR e s,2019,44(6):1352-1362.[6] N i k o l o p o u l o u A,C o n d o n M,T u r n e r-S t o k e s T,e t a l.M y c o p h e n o l a t em o f e t i l a n d t a c r o l i m u sv e r s u s t a c r o l i m u s a l o n ef o r t h e t r e a t m e n t o f i d i o p a t h i c m e m b r a n o u sg l o m e r u l o n e p h r i t i s:ar a n d o m i s e dc o n t r o l l e dt r i a l[J].B M CN e p h r o l,2019,20(1):352-360.[7] D i J,Q i a n Q,Y a n g M,e ta l.E f f i c a c y a n ds a f e t y o fl o n g-c o u r s e t a c r o l i m u s t r e a t m e n t f o r id i o p a t h i c me m b r a n o u sn e p h r o p a t h y[J].E x p T h e rM e d,2018,16(2):979-984. [8] L i n W,L iH Y,L i nS,e t a l.E f f i c a c y a n ds a f e t y o f t a c r o l i m u sv s c y c l o p h o s p h a m i d e i n t h e t h e r a p y o f p a t i e n t sw i t h i d i o p a t h i cm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y:am e t a-a n a l y s i s[J].D r u g D e sD e v e lT h e r,2019,13:2179-2186.[9] Z h a n g Z,L u X,D o n g L,e ta l.C l i n i c a lo b s e r v a t i o no nt h ee f f e c t o f w u z h i s o f t c a p s u l e o n F K506c o n c e n t r a t i o n i nm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h yp a t i e n t s[J].M e d i c i n e(B a l t i m o r e), 2019,98(48):e18150.[10] C r a v e d iP,R u g g e n e n t iP,S g h i r l a n z o n i M C,e ta l.T i t r a t i n gr i t u x i m a bt oc i r c u l a t i n g B c e l l st oo p t i m i z el y m p h o c y t o l y t i c t h e r a p y i n i d i o p a t h i cm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y[J].C l i nJA mS o cN e p h r o l,2007,2(5):932-937.[11] D a h a n K,D e b i e cH,P l a i s i e rE,e ta l.R i t u x i m a bf o r s e v e r em e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y:A6-m o n t h t r i a l w i t h e x t e n d e df o l l o w-u p[J].JA mS o cN e p h r o l,2017,28(1):348-358.[12] F e r v e n z aF C,A p p e l G B,B a r b o u rS J,e ta l.R i t u x i m a b o rc y c l o s p o r i n e i n t h e t r e a t m e n t o fm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y[J].NE n g l JM e d,2019,381(1):36-46.[13]v a nd e nB r a n d J A J G,R u g g e n e n t i P,C h i a n c aA,e t a l.S a f e t yo f r i t u x i m a b c o m p a r e dw i t h s t e r o i d s a n d c y c l o p h o s p h a m i d e f o ri d i o p a t h i cm e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y[J].JA m S o cN e p h r o l,2017,28(9):2729-2737.[14] W a n g X,C u i Z,Z h a n g YM,e t a l.R i t u x i m a b f o r n o n-r e s p o n s i v e i d i o p a t h i c m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y i na C h i n e s ec o h o r t[J].N e p h r o lD i a lT r a n s p l a n t,2018,33(9):1558-1563.[15] B a g c h i S,S u b b i a h A K,B h o w m i k D,e t a l.L o w-d o s er i t u x i m a b t h e r a p y i n r e s i s t a n t i d i o p a t h i c m e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y:s i n g l e-c e n t e r e x p e r i e n c e[J].C l i nK i d n e y J,2018, 11(3):337-341.[16]S e i t z-P o l s k i B,D a h a n K,D e b i e c H,e t a l.H i g h-d o s er i t u x i m a ba n d e a r l y r e m i s s i o n i nP L A2R1-r e l a t e dm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y[J].C l i nJA m S o cN e p h r o l,2019,14(8):1173-1182.[17] R o j a s-R i v e r a J E,C a r r i a z oS,O r t i zA.T r e a t m e n t o f i d i o p a t h i cm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y i n a d u l t s:K D I G O2012,c y c l o p h o s p h a m ide a n d c y c l o s p o r i n e a a r e o u t,r i t u x i m a b i s t h en e wn o r m a l[J].C l i nK i d n e y J,2019,12(5):629-638. [18] H a m i l t o nP,K a n i g i c h e r l a D,V e n n i n g M,e ta l.R i t u x i m a bv e r s u st h e m o d i f i e d p o n t i c e l l i r e g i m e ni nt h et r e a t m e n to f p r i m a r y m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y:ah e a l t he c o n o m i c m o d e l[J].N e p h r o lD i a lT r a n s p l a n t,2018,33(12):2145-2155.收稿日期:2020-01-02编辑:张卫国㊃5601㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
参芪地黄汤合多靶点免疫抑制治疗IgA肾病合并膜性肾病个案报道
·医案医话·参芪地黄汤合多靶点免疫抑制治疗IgA 肾病合并膜性肾病个案报道兰明希1，周 乐2，高冉冉1，韩 聪2，李 伟2（1.山东中医药大学，山东 济南 250355； 2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014）［摘要］ 报道1例IgA 肾病重复肾活检为IgA 肾病合并膜性肾病的病例。
患者病史长达11年且多种免疫抑制治疗均疗效不佳，属于难治性肾病，临床主要表现为大量蛋白尿及肾功能异常，伴有血尿、高血压。
李伟教授根据多年用药经验及相关文献研究结果，给予参芪地黄汤联合多靶点免疫抑制治疗，重点分析中医辨证论治同西医病理结合，以益气活血清泄为原则，探讨其治疗方案及疾病转归，并复习相关文献，为中西医结合诊治IgA 肾病合并膜性肾病提供治疗方向和临床依据。
［关键词］ IgA 肾病；膜性肾病；参芪地黄汤；多靶点免疫抑制；益气；活血清泄［中图分类号］ R249 ［文献标志码］ B ［文章编号］ 0257-358X （2024）04-0424-05DOI ：10.16295/ki.0257-358x.2024.04.018Case Report of Shenqi Dihuang Decoction （参芪地黄汤） Combined with Multi -target Immunosuppression in Treatment of IgA Nephropathy and Membranous NephropathyLAN Mingxi 1，ZHOU Le 2，GAO Ranran 1，HAN Cong 2，LI Wei 2（1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine ，Jinan 250355，China ；2.Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine ，Jinan 250014，China ）Abstract One case of IgA nephropathy with membranous nephropathy after repeated renal biopsy was reported in this paper. The patient has a history of up to 11 years ，and many immunotherapies were of poor curative effect. It is a refractory nephropathy. Major clinical manifestations are massive proteinuria and abnormal renal function ，accompanied by hemuria and hypertension. Professor LI Wei prescribed Shenqi Dihuang Decoction （参芪地黄汤） combined with multi -target immunosuppression treatment according to years of clinical experience and relevant literature research results ，focusing on the analysis of the combination of traditional Chinese medicine syndrome differentiation and pathology of western medicine. Based on the principle of supplementingqi ，activating blood and clearing ，the treatment protocol and disease outcome were discussed ，and the related literature was reviewed ，so as to provide a treatment direction and clinical basis for the diagnosis and treatment of IgA nephropathy complicated with mem⁃branous nephropathy.Keywords IgA nephropathy ；membranous nephropathy ；Shenqi Dihuang Decoction ；multi -target immunosup⁃pression ；supplementing qi ；activating blood and clearing ［收稿日期］ 2023-11-26［基金项目］ 国家自然科学基金项目（编号：82174179）；国家自然科学基金青年科学基金项目（编号：82204886）；山东省自然科学基金项目（编号：ZR2021LZY041）；山东省中医药科技项目（编号：2020Q012）［作者简介］ 兰明希（2000—），女，四川自贡人，2022年级硕士研究生，研究方向：中西医结合治疗肾系疾病的临床研究。
版中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识
（2014年版）中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家组一、前言肾病综合征（nephroticsyndrome，NS)是临床常见的一组肾脏疾病综合征，以大量蛋白尿（>3.5g/d)、低白蛋白血症（人血白蛋白<30g/L)以及不同程度的水肿、高脂血症为主要特征。
正确使用免疫抑制治疗是提高疗效减少不良反应的关键环节。
2012年KDIG0肾小球肾炎临床实践指南（以下简称KDIG0指南）发表后，对肾小球疾病的治疗起到了重要指导作用但KDIG0指南所采用的资料截止到2011年11月.且纳人来向中国的临床研究证据较少。
因此，有必要借鉴国际指南，结合中国肾科医生临床研究成果和治疗经验.制定符合中国实际情况的成人常见原发和继发肾病综合征的免疫抑制治疗专家共识，供中国肾科医生临床实践参考.并为将来进一步改进临床指南提供基础。
二、证据来源本识以检索关键词nephrotic syndrome，diagnosis，therapy or treatment guideline.、systemic review、meta-analysis、randomized clinical trials(RCT)检索截全2013年10月收录在Embase、Medline、PubMed、循证医学数据库（包括CDSR、DARE、CCTR及ACP Journal Club)、OVID平台数据库、Springer-Link、Elsevier Science Direct电子期刊、中国生物医学文献数据库（CBM)、中国期刊网全文数据库(CNKI)、万方数据资源系统和中文科技期刊全文数据库(VIP)的相关文献，作为本共识支持证据来源。
三、成人肾病综合征相关诊断要点(一）诊断标准1.大量蛋白尿（尿蛋白> 3.5g/d)2.低白蛋白血症（人血白蛋白<30 g/L)3.水肿4.高脂血症前两项是诊断肾病综合征的必备条件。
临床上只要满足该两项必备条件，肾病综合征的诊断即可成立。
来氟米特联合泼尼松对肾病综合征患者肾功能的影响与安全性分析
而治疗后两组患者 ALB 水平较治疗前上升，且观察组较 小管的炎症反应来改善肾病患者的肾小球持续硬化的现
对照组升高，差异均有统计学意义（均 P < 0.05），见表 2。 象，进一步增强肾小管的转运功能，从而起到保护肾功能
2.3 不良反应 治疗期间观察组患者不良反应总发生率 的作用。本研究中，观察组患者治疗后 Scr、24 h 尿蛋白
治疗前
治疗后
BUN(mmol/L)
治疗前
治疗后
对照组
38 132.30±14.68 112.28±15.08* 30.50±9.58 35.65±8.78* 4.90±1.12 1.98±0.50* 7.60±1.25 5.96±1.32*
观察组
38 132.25±15.26 91.14±14.36* 30.46±9.62 40.35±8.62* 4.86±1.20 1.18±0.45* 7.52±1.28 3.85±0.54*
对照组 38 12(31.58) 8(21.05) 7(18.42) 11(28.95) 27(71.05) ALB 与机体疾病严重程度呈负相关，当 NS 发生时，患者
观察组 χ2 值 P值
38 18(47.37) 9(23.68) 7(18.42) 4(10.53) 34(89.47) 4.070 < 0.05
县人民医院收治的 60 例肺炎支原体肺炎患儿的临床资料，根据患儿病情进展情况分为普通组（33 例）和难治组（27 例）。对小儿难治
性肺炎支原体肺炎发生的危险因素进行单因素分析，将单因素分析中差异有统计学意义的变量进行多因素 Logistic 回归分析。结果 单
因素分析结果显示，难治组特应性体质、发热持续时间 > 10 d、精神状态差、全身皮疹、C- 反应蛋白（CRP）≥ 40 mg/L、血沉（ESR）
来氟米特在狼疮性肾炎治疗中的应用分析
来氟米特在狼疮性肾炎治疗中的应用分析作者：张君来源：《中国保健营养·中旬刊》2013年第10期【摘要】目的：探究对狼疮性肾炎患者采用来氟米特这种药物治疗的效果。
方法：选取2011年1月-2013年2月收治的83例狼疮性肾炎患者进行治疗，随机分组，实验组44例患者，选择来氟米特和泼尼松治疗，对照组39例，选择环磷酰胺和泼尼松的治疗。
结果：实验组的有效率为93.2%，对照组的有效率为74.4%，差异大（P【关键词】狼疮性肾炎；来氟米特；治疗效果【中图分类号】R593.242 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）10—0026—02患有狼疮性肾炎的患者都叫较为严重的内脏损害，有些患者甚至会出现尿毒症的情况。
环磷酰胺以及糖皮质激素的治疗，是该种疾病传统的治疗方法，但该种治疗方法会使患者出现骨髓抑制以及性腺抑制等严重的不良反应。
来氟米特为新型的免疫抑制剂，能够对系统性的红斑狼疮有显著的疗效。
在临床中该种药物的使用率较为广泛。
选取2011年1月-2013年5月收治的83例狼疮性肾炎患者进行治疗，观察患者的疗效，现报告如下。
1 资料与方法1.1一般资料选取2011年1月-2013年5月收治的83例狼疮性肾炎患者进行治疗，实验组44例，33例女性，11例男性，年龄范围18-62岁，平均年龄36.7岁，病程：5-48个月，平均病程17.2个月。
对照组39例，29例女性，10例男性，年龄范围16-64岁，平均年龄37.6岁，病程：3-49个月，平均病程18.1个月。
两组患者的基本资料上差异小，无统计学意义（P>0.05）。
1.2方法1.2.1实验组使用来氟米特和波尼松这两种药物，波尼松这种药物按体重进行药剂量的选择，每千克1.0mg，每天服用1次，治疗时间为半年。
来氟米特为口服，每天服用一次，每次服用20mg，服用3天后，每次的剂量更改为10mg。
治疗6个月的时间。
1.2.2对照组使用泼尼松和环磷酰胺这两种药物，泼尼松根据患者的体重进行药剂量的选择，每千克为1mg，环磷酰胺使用静脉滴注的方法，剂量为1.0g/m2，每个月治疗一次，治疗时间为6个月1.3统计学分析对本文出现的数据均采用SPSS 14.0统计学软件进行检验，采用t对计量资料进行检验，采用X2计数资料进行检验，P﹤0.05有统计学意义。
赛可平
雷公藤多甙: 抑制白介素-2（IL-2）的产生及 其受体效应；诱导淋巴细胞凋亡，着重是已 活化的淋巴细胞，对胸腺细胞相对无影响,干 扰淋巴细胞的生活周期，影响其增生；抑制 核转录因子-κB（NF-κB）的活性，具有一定 的抗炎作用. 麦考酚酸酯（mycophenolate moftil,MMF）
MMF的初始剂量为1～2g/d，CTX为2.5mg/ （kg· d），泼尼松龙为0.8mg/（kg· d）。MMF和 CTX的剂量在初始6个月内维持不变（除非发生药 物不良反应）。泼尼松龙的剂量为每2周减少5mg/d 直至20mg/d，之后每4周减少2.5mg/d，大约6月时 减至10mg/d。
作用机制
MMF产生免疫抑制的主要作用机制：通过选 择性地耗竭T、B淋巴细胞内的鸟嘌呤核苷 酸来抑制T、B淋巴细胞的增殖，进而抑制 细胞介导的免疫反应和抗体生成； 抑制粘附分子的糖基化和表达，抑制淋巴细 胞和单核细胞向炎症部位的趋化作用
药代动力学
MMF口服后水解，转化为具有免疫抑制活性 的MPA，其血液浓度迅速达到高峰，之后下 降，6—12小时后又因肠肝再循环出现第二次 高峰 MPA主要通过肠胃和肝脏代谢后形成无活性 的MPAG，93%的MPA通过肾脏排泄，86% 的药物以MPAG的形式出现在尿液中，粪便 中不足6%
糖皮质激素及免疫抑制剂在肾内科应用
其他肾小球疾病引起的ARF
急性药物过敏性间质性肾炎
肾活检证实后
及时停药并应用激素 30-40mg 4-6周
其它自身免疫性间质性肾炎
如：TINU综合征
(肾小管间质性肾炎-眼色素膜炎综合征)
激素用量、疗程依病情酙定
急进性肾炎（RPGN）
分为三型
◙ I型：抗肾小球基底膜型 (Goodpasture Syn）血浆置换为首选治疗 ◙ II型：免疫复合物型 （狼疮性肾炎、过敏性紫癜、IgA肾病等） ◙ III型：少免疫沉积型（ANCA相关小血管炎肾损害）
原发性肾病综合征 应用激素治疗的原则和方案
足量： 强的松：1mg/kg·d口服8～12周，一般40～60mg/d (或甲强龙 32-48mg/d)
慢减： 足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢
长期： 以最小有效剂量（5-10mg/d）维持半年左右
FSGS肾病综合征治疗
以ACEI/ARB，降压、降脂为基础
Ⅰ期单用激素或有效，Ⅰ期以后单用激素常无效。 起始泼尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.40.8mg/kg/d，缓解后酌情减量维持，总疗程至少612个月。
糖皮质激素是治疗的基础
糖皮质激素必须加用CTX、环胞A、普乐可复等
• 膜增生性肾小球肾炎
单用激素无效
IgA肾病
单纯性镜下血尿 不主张激素治疗
◙ 甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙,甲泼尼龙琥珀酸钠 适于I、II、III型 7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x 3d， 1-2-3 疗程
并非均需要冲击3个疗程，并非每次达到1g 病程、细胞新月体多少 年龄、一般状态,不良反应的耐受程度
后续口服强的松：1mg/kg/d ，4-12周后减量 需联合CTX或ＭＭＦ、爱诺华，等（Ａ）
肾病综合征住院患者免疫抑制状态下重症肺炎及其相关因素的临床研究
• 112•安徽医科大学学报i4cia 2019 Jan;54(1)网络出版时间：2019 -1-317:26 网络出版地址：h ttp://k n s. cnki. n e t/k c m s/d e ta il/34.1065. r.20181230.1809.022. html肾病综合征住院患者免疫抑制状态下重症肺炎及其相关因素的临床研究彭丽，兰雷，姜俊，费芸芸，周晓婉，任伟摘要目的探讨肾病综合征（NS)患者应用糖皮质激素(G Cs)及免疫抑制剂（IMs)治疗后发生重症肺炎的相关因素。
方法回顾性分析使用GCS*I M S治疗后发生肺部感染的NS住院患者96例，按照肺部感染的严重程度分为轻症肺炎及重症肺炎两组，比较两组患者临床资料，采用Logistic 多因素回归分析N S患者免疫抑制状态下发生重症肺炎的相关因素,并进一步采用受试者工作特征曲线下面积（AU- R0C)及拟合度检验对淋巴细胞计数预测重症肺炎的价值进行了评估。
结果①重症肺炎组患者发生感染时的GCs剂量以及肌酐、尿素氮水平明显高于轻症肺炎组（P < 0. 05); 而轻症肺炎组发生感染时GCs和IM S的使用时间和血淋巴细胞数目明显高于重症肺炎组（P < 0. 05);②Logistic多因素回归分析显示:外周血淋巴细胞计数是重症肺炎发生的保护性因素（〇/? = 0.293, 95% (7:0.088~ 0.974, P = 0.045),未见其他因素与重症肺炎相关;③评价淋巴细胞计数对NS住院患者免疫抑制状态下重症肺炎的预测价值时，AUR0C 达到 0.779 (95% CT:0_ 666 ~ 0. 893, P < 0_ 001),淋巴细胞计数预测N S住院患者免疫抑制状态下重症肺炎的分辨率较高;Hosmer-Lemeshow拟合度检验值为0. 645,淋巴细胞计数预测N S住院患者免疫抑制状态下重症肺炎的校准度也较高。
膜性肾病免疫抑制治疗的进展
★基金项目：福建省临床重点专科建设项目（闽卫医政函［2017］No ：739）*通信作者：洪富源，E-mail ：hongdoc@163．com 膜性肾病免疫抑制治疗的进展★福建医科大学附属省立临床医学院福建省立医院阮一平洪富源*，福州350001关键词膜性肾病；免疫抑制治疗；进展中图分类号Ｒ692文献标识码ADOI 10．11768/nkjwzzzz20190405长久以来，保护肾功能和减少蛋白尿一直是膜性肾病（membranous nephropathy ，MN ）治疗的首要目标。
近年来，抗磷脂酶A2受体（M-type phospho-lipase A2receptor ，PLA2Ｒ）抗体在MN 诊治中的地位得到确立，以利妥昔单抗为代表的新型免疫抑制治疗方案不断涌现，这些进展极大改变了MN 免疫抑制治疗的现状。
本文着重从免疫抑制治疗的时机、评价和方案等方面阐述相关新进展。
免疫抑制治疗的时机和评估目前的指南和共识认为，开始免疫抑制治疗的时机是在肾小球滤过率（glomerular filtration rate ，GFＲ）下降时，特别是在危及生命的严重肾病综合征出现时。
对于症状轻微和肾功能正常的患者，推迟免疫抑制治疗，同时尽可能给予减少蛋白尿、控制高血压和高脂血症的治疗比较合适，时间最长可达3年［1］。
为更快减轻肾病综合征的症状，非免疫抑制治疗的效果决定了开始免疫抑制治疗的时机。
目前仅发现肾脏缩小提示免疫抑制治疗不再适用，而即使在eGFＲ＜30mL /（min /1．73m 2）时，仍然应该治疗。
肾活检仍是有效识别急性肾损伤和纤维化程度的有效手段。
以往启动免疫抑制治疗的时机取决于尿蛋白水平和肾功能下降速度，重要原因在于缺乏评估免疫活动缓解程度的有效途径。
循环PLA2Ｒ/THSD7A（Thrombospondin type 1domain-containing 7A ）抗体水平可反映肾小球免疫活动程度。
专家共识
目录：一、慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识二、吗替麦考酚酯在肾内科应用的专家建议三、活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识（修订版）四、血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议五、环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识六、糖皮质激素治疗肾脏病的专家共识略要七、成人原发性肾病综合征治疗专家共识八、造影剂肾病的中国专家共识九、狼疮肾炎专业术语推荐小组公布有关狼疮肾炎治疗术语的欧洲专家共识十、《中国ACEI专家共识》公布十一、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在肾脏病中正确应用的专家共识十二、雷公藤中毒和毒副反应一、慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识近年来,全球终末期肾病患病率持续增长。
这与人口老龄化、能够引起肾损害的疾病(特别是糖尿病) 的发病率增加以及透析治疗的普及有关。
治疗终末期肾病患者的费用也在增长,这对于全球特别是中国这样一个发展中的国家无疑是一个巨大的经济问题。
由全国肾脏病界和糖尿病界专家组成的专家小组在2004 年2 月召开了第一次《慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识》的制定会议,并于2005 年3月对其进行了再修订,旨在指出有关慢性肾脏病(CKD) 病人限蛋白饮食的治疗前景,提供合理的临床饮食治疗方案。
1 营养治疗对CKD 的意义限制蛋白质饮食是治疗CKD、特别是慢性肾衰竭的一个重要环节。
在实行低蛋白饮食、尤其极低蛋白饮食治疗时,为防止营养不良,建议给病人同时补充复方α2酮酸制剂或必需氨基酸制剂。
已有研究证明,补充复方α2酮酸制剂在延缓肾损害进展上疗效优于必需氨基酸制剂。
低蛋白饮食加复方α2酮酸制剂治疗有如下益处: (1) 减轻氮质血症,改善代谢性酸中毒。
(2) 补充机体必需氨基酸,改善蛋白质代谢。
(3) 减轻胰岛素抵抗,改善糖代谢。
(4) 提高脂酶活性,改善脂代谢。
(5) 降低高血磷,改善低血钙, 减轻继发性甲状旁腺功能亢进。
(6) 减少蛋白尿排泄,延缓CKD 进展。
2 营养治疗的实施方案2. 1 透析前非糖尿病肾病病人2.1. 1 蛋白入量CKD 第1 期[ 肾小球滤过率(GFR) ≥90 ml/ (min•1. 73m2) ] 、2 期[ GFR60～89 ml/(min•1. 73m2) ]原则上宜减少饮食蛋白,推荐蛋白入量0. 8 g/ (kg•d) 。
生物制剂在肾脏疾病中的应用进展
・1446・Modern Practical Medicine,December2020,Vol.32,No.12生物制剂在肾脏疾病中的应用进展陈楠doi:10.3969/j.issn.l671-0800.2020.12.002【中图分类号】R692【文献标志码】C【文章编号】生物制剂是指应用生物技术获得的微生物、细胞、动物和人源的组织和液体等生物材料制备的,用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品，主要是指以炎症过程或免疫反应中的特定分子或受体为靶目标的单抗或天然抑制分子的重组产物。
国际上应用生物制剂探索治疗肾小球疾病的研究中，以抗CD20单抗为主,其他如B细胞激活因子(BAFF)特异性抑制剂、肿瘤坏死因子a(TNF-a)拮抗剂及补体C5a的阻断剂等。
1抗CD20单抗CD20是一种膜相关蛋白，主要表达于除浆细胞外分化发育各阶段的B细胞表面，尤其在前B细胞及活化成熟B细胞表面存在高表达。
CD20可能通过调节跨膜钙离子流动道接对B细胞起作用，调节B细胞增殖与分化。
抗CD20单抗仅作用于B细胞系，结合并杀死表达CD20的B细胞，包括前B细胞、未成熟的B细胞、成熟的B细胞和活化的B细胞,但不能结合和杀死浆母细胞、成熟浆细胞或记忆浆细胞。
其可能通过三种机制来削弱B细胞：(1)与细胞表面的CD20分子直接结合诱导B细胞凋亡；(2)诱导补体依赖的细胞毒性作用清除B细胞;(3)通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用清除与CD20单抗结合的B细胞。
目前抗CD20单抗,主要包括第一代的利妥昔单抗(RTX)；第二代完全人源化单抗的奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)、奥法木单抗(Ofktumumab)和维妥珠单抗CVbltuzumab)；第三代Fc片段经过糖基化修饰的人源化单抗阿妥珠单抗(Obinutuzumab)等。
1.1RTX RTX是一种人鼠嵌合单抗，由鼠抗CD20单抗的可变区Fab与人IgGl抗体恒定区Fc片段融合而成。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
系统性高血压
肾内血管收缩
慢性肾病：
肾脏低灌注、低滤过
+
↑β
-
+
↑
间质成纤维细胞
↓
↑
-
间质纤维化
506
❖ 最早应用于器官移植 ❖ 系统性红斑狼疮和狼疮肾炎 ❖ 国内多家临床观察 ❖ 难治性肾病综合征 ❖ 北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察Biblioteka 506治疗狼疮肾炎的初步观察
❖ 5例弥漫增殖性狼疮肾炎 ❖ 506 ❖ 开始剂量3，治疗量2-6 ❖ 维持药物全血浓度（2-15） ❖ 强的松 ❖ 初始剂量1，4-6周减量， ❖ 6个月减至1015 ❖ 观察6个月
刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176
疗效及安全性
❖ 2例完全缓解，3例部分缓解 ❖ ：18±1.22下降为4±2.83 ❖ 血清白蛋白全部恢复正常：早 ❖ 尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。 ❖ 肾功能恢复或保持正常 ❖ 4例重复肾活检，由15.25±4.92显著下降为
3.25±1.71 ❖ 副作用：3例升高、2例出现胃肠道症状、2例血糖升高、
❖细胞因子: 、1、6、8、 ❖免疫受体: 链、、2R、 I、 ❖粘附分子: 1、1、1 ❖其它: ,
糖皮质激素的作用机理（续）
❖ 抑制促炎症因子 ❖ 1~ 6, 13, , ❖ 减少炎症部位白细胞聚集 ❖ 通过抑制促炎症因子、 B抑制黏附因子 ❖ , 1, 1 ❖ 抑制烷酸产物 ❖ 如白三烯（） ❖ 降低血管通透性
❖ 二线药物 ❖ 用于难治性肾病综合征 ❖ 顿挫蛋白尿 ❖ 用法 ❖ 5·d，分2次口服 ❖ 血浓度谷值100-200 ❖ 2-3个月后缓慢减量 ❖ 共服半年左右？
❖ 副作用 ❖ 肾毒性 ❖ 肝毒性 ❖ 高血压 ❖ 高尿酸 ❖ 多毛 ❖ 牙龈增生
的肾毒性
血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病 血管收缩（肾素产生、释放增多）
原发性肾病综合征
单纯性肾病综合征
伴血尿、高血压的肾病综合征
青、少年起病 先用糖皮质激素
中老年 起病
有效 （2-3月内 尿蛋白↓）
无效（时间） （激素抵抗）
逐渐撤药
巩固
尿蛋白↑ （激素依赖）
肾活检诊断 明确后用药
决定是否加用 细胞毒类药物
糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗
◙ 急进性肾炎（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）
◙ 细胞型新月体为主时
◙ 出现肾小球毛细血管和/或小动
脉坏死时 ◙ 甲基强的松龙冲击治疗 ◙ 口服激素
❖ 狼疮性肾炎呈活动病变者 ❖ 呈肾病综合征表现的过敏
性紫癜肾炎?
❖ 呈肾病综合征表现的乙肝 肾、丙肝肾??
❖ 药物过敏性间质肾炎?
肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂
❖
❖ 环磷酰胺 () ❖ 苯丁酸氮芥（瘤可宁）
❖
❖ 环孢素 A () ❖ 普乐可复(506) ❖ 雷帕霉素()
周后逐渐减量。
疗效判定
❖ 完全缓解：尿蛋白<0.5 ；正常；及正常。 ❖ 部分缓解：尿蛋白0.5~3.49且下降≥50%；≥30；肾功
❖ 继发性肾小球疾病 ❖ 狼疮性肾炎 ❖ 过敏性紫癜肾炎 ❖ 乙肝肾炎 ❖ 丙肝肾炎 ❖ ……… ❖ ………
糖皮质激素及免疫抑制剂 在肾脏疾病的治疗中其重要的作用
糖皮质激素的作用机理
❖ 糖皮质激素受体（） ❖ 有核细胞都有 ❖ 直接或间接影响基因转录 ❖ 10-100个基因具有糖皮质激素反应元件 ❖ 直接抑制 B→抑制细胞因子的产生 ❖ 间接抑制 B：I B ❖ 影响转录后过程 ❖ 翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌
目的
❖ 通过与经典方案对照的研究来评价他克 莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾 病的疗效和安全性。
治疗方案
❖ 患者将按1:1比例随机进入他克莫司组或组 ❖ 他克莫司：起始剂量为0.1，维持谷浓度5-10，6
个月；减量至2-5，3-6个月 ❖ ： 2天，累积剂量12g ❖ 两组病人均接受糖皮质激素的治疗：强的松1，4
背景
❖ 特发性膜性肾病（）是成人原发性肾病 综合征最常见的病理类型之一，其治疗 仍是目前临床工作中的难题。
❖ 目前认为，联合应用糖皮质激素和免疫 抑制剂治疗有一定疗效，后者主要包括 烷化剂和抑制剂等。
. 2002; 61: 349-50
❖ : 1995, 48: 1600–1604, ❖ : J 1998, 9: 444–450
全球透析人群的增长趋势
肾脏疾病已成为全球共同关注的事件 2004
50 44.4 40
30 %
20
10
0
26.6
16.8 9.9
2.4
. J . 1999;34( 1)6373.
. . 2008
肾小球疾病是我国的主要原因
免疫介导的肾小球疾病
❖ 原发性肾小球疾病 ❖ 微小病变肾病 ❖ 系膜增生性肾炎 ❖ 肾病 ❖ 膜性肾病 ❖ 膜增殖性肾炎 ❖ 局灶节段性肾病
副作用小
. 1989; 10: 6-9 . 1999; 318: 1104-7. . 2005; 18: 379-84. J . 2004; 4: 937-45.
❖ 有安慰剂对照研究报道他克莫司单独治 疗有效。
2007, 71: 924–930
问题
❖ 他克莫司联合激素 . 经典方案 ❖ 他克莫司的潜在肾间质毒性？
❖
❖ 硫唑嘌呤() ❖ 吗替麦考酚酯 ()
❖
❖ 来氟米特()
细胞毒及免疫抑制剂作用机理
烷化剂
环孢素A 506
体细胞
B淋巴细胞 T淋巴细胞
和 从头合成
(亲免素) 结合剂
❖ —可结合一系列免疫抑制剂
❖ 环孢素A（） ❖ 普乐可复（ 506, ） ❖ 雷帕霉素（, ）
,,
2+
-
506
B2
环孢素A（）
Aa
, 2001, 59: 1484-1490 , 2001, 59: 1983-1994 2007, 72: 1429–1447
❖ 他克莫司是一种新型的抑制剂 ❖ 体外试验表明，相对于，他克莫司对 T 的激活、细胞
因子的产生以及淋巴细胞增殖的有较强的抑制作用 ❖ 来自肾移植的研究发现，他克莫司比抗排异作用强且
1例肺部感染，均为一过性。
刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176
治疗前后肾脏病理的变化（6月）
治疗前
治疗前
治疗后
刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176
506治疗膜性肾病的研究
❖ 北京大学第一医院 ❖ 浙江大学第一医院 ❖ 北京协和医院 ❖ 复旦大学华山医院 ❖ 温州医学院第一附属医院 ❖ 上海交大仁济医院 ❖ 南方医科大学附属医院