免疫抑制剂临床应用
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• 1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床； • 糖皮质激素的种类较多，且不断增多； • 抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广。
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概念
糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称
<第#页>
药理作用
生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程； 超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。
2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin
3.细胞因子及其受体 IL10，IL4，TGF ，IFN- ，IFN- 受体
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糖皮质激素 （Glucocorticoid）
8
糖皮质激素
• 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治 疗这些肾脏疾病的基础；
<第#页>
对代谢的影响
糖 √抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生 √血糖升高，糖耐量下降
蛋白质 √抑制合成，促进分解 √皮肤变薄，伤口不易愈合 √肌肉质量减少，肌萎缩 √骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞
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对代谢的影响
脂肪 √促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 √脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多
自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig (LEA29Y<)第#页>
静脉注射丙种球蛋白
非生物制剂
1.免疫亲合素结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物
2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide
<第#页>
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
抗
抗体: TCR
体
CD3/
类
CD4/8
药
CD45RB
物
LFA-1
ICAM-1
抗IL-2R 细胞毒药物
Cytokine synthesis
T
IL-2R
IL-2R
细G
G0
胞
抗原活化
G1 IL-2
S
G2/M
DNA
G1/G0
response
synthase
对B细胞的作用相对较弱
抑制MHC II类抗原的表达
√抑制T细胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 <第#页>
作用机制
• 小剂量时，糖皮质激素主要通过及其受体结合而调节相关 基因的转录和蛋白表达，起效较慢；
• 大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、 与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥 作用，起效快。
“满月脸”、“水牛背”
水电解质 √水、钠排泄减少 √钾、钙排泄增多
<第#页>
抗炎作用
• 抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化； • 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物
质释放减少； • 减少巨噬细胞和粒细胞及受损的毛细血管内皮的粘连，抑
制趋化因子的产生； • 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶
2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少； • 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋
白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。
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免疫抑制作用
T细胞
B细胞
√引起T细胞减少
T细胞再分布至骨髓
促进未成熟和活化T细胞凋 亡
能抑制B细胞的增殖；
大剂量时抑制抗体的产生、 促进抗体降解；
√抑制T细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成IL-1
核苷酸合成抑制剂 嘌呤合成（IMPDH）抑制剂：MMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾 嘧啶合成（DHODH）抑制剂：来氟米特，FK778
抗代谢药物：硫唑嘌呤 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂：FTY720 蛋白质药物 清除性抗体（针对B细胞、T细胞或者两者兼清除）
多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白 鼠源性抗CD-3抗体（莫罗单抗—CD3） 人源化抗CD52抗体（阿仑单抗） B细胞耗竭性抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗) 非清除性抗体和嵌合蛋白 人源化/嵌合的单克隆抗CD25抗体（达珠单抗，巴利昔单抗）
免疫抑制剂的临床应用
1
目录
•免疫抑制剂概述 •糖皮质激素 •环磷酰胺 •来氟米特 •吗替麦考酚酸酯 •他克莫司和环孢素A
<第#页>
免疫抑制剂发展简史
环磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮质激素
wk.baidu.com
环孢素
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体
1950 1960 1970 1980 1990 2000 X线照射 抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
<第#页>
药代动力学
• 正常人体每天皮质醇分泌量约20mg； • 由下丘脑-垂体轴（HPA）促肾上腺皮质激素
（ACTH）控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓 度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。
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内源性糖皮质激素的昼夜节律
<第#页>
糖皮质激素种类 根据半衰期不同分成短效、中效和长效； 短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的内源松性； 中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲
3.Natural Substance a)糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide)
<第#页>
生物制剂
1.抗体类（针对B细胞、T细胞） a)多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）,抗CD25单抗（巴利昔单抗） d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗）
泼尼龙； 长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。
Mitosis
免 疫 抑 制 剂
糖皮质激素
CTLA-4-Fcγ 融合蛋白 紫外线
环孢素A
FK506 糖皮质激素
雷帕霉素
硫唑嘌呤 甲氨喋呤 咪唑立宾 霉酚酸酯 布喹那
环磷酰胺 X射线
免疫抑制剂在T细胞<第分#页化>周期中的作用位点
常见免疫抑制剂简要分类
糖皮质激素 小分子药物
免疫亲和素结合药物 神经钙蛋白抑制剂 环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247 FKBP12结合药物：FK506，缓释剂FK506 雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司
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概念
糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称
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药理作用
生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程； 超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。
2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin
3.细胞因子及其受体 IL10，IL4，TGF ，IFN- ，IFN- 受体
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糖皮质激素 （Glucocorticoid）
8
糖皮质激素
• 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治 疗这些肾脏疾病的基础；
<第#页>
对代谢的影响
糖 √抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生 √血糖升高，糖耐量下降
蛋白质 √抑制合成，促进分解 √皮肤变薄，伤口不易愈合 √肌肉质量减少，肌萎缩 √骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞
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对代谢的影响
脂肪 √促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 √脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多
自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig (LEA29Y<)第#页>
静脉注射丙种球蛋白
非生物制剂
1.免疫亲合素结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物
2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide
<第#页>
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
抗
抗体: TCR
体
CD3/
类
CD4/8
药
CD45RB
物
LFA-1
ICAM-1
抗IL-2R 细胞毒药物
Cytokine synthesis
T
IL-2R
IL-2R
细G
G0
胞
抗原活化
G1 IL-2
S
G2/M
DNA
G1/G0
response
synthase
对B细胞的作用相对较弱
抑制MHC II类抗原的表达
√抑制T细胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 <第#页>
作用机制
• 小剂量时，糖皮质激素主要通过及其受体结合而调节相关 基因的转录和蛋白表达，起效较慢；
• 大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、 与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥 作用，起效快。
“满月脸”、“水牛背”
水电解质 √水、钠排泄减少 √钾、钙排泄增多
<第#页>
抗炎作用
• 抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化； • 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物
质释放减少； • 减少巨噬细胞和粒细胞及受损的毛细血管内皮的粘连，抑
制趋化因子的产生； • 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶
2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少； • 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋
白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。
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免疫抑制作用
T细胞
B细胞
√引起T细胞减少
T细胞再分布至骨髓
促进未成熟和活化T细胞凋 亡
能抑制B细胞的增殖；
大剂量时抑制抗体的产生、 促进抗体降解；
√抑制T细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成IL-1
核苷酸合成抑制剂 嘌呤合成（IMPDH）抑制剂：MMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾 嘧啶合成（DHODH）抑制剂：来氟米特，FK778
抗代谢药物：硫唑嘌呤 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂：FTY720 蛋白质药物 清除性抗体（针对B细胞、T细胞或者两者兼清除）
多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白 鼠源性抗CD-3抗体（莫罗单抗—CD3） 人源化抗CD52抗体（阿仑单抗） B细胞耗竭性抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗) 非清除性抗体和嵌合蛋白 人源化/嵌合的单克隆抗CD25抗体（达珠单抗，巴利昔单抗）
免疫抑制剂的临床应用
1
目录
•免疫抑制剂概述 •糖皮质激素 •环磷酰胺 •来氟米特 •吗替麦考酚酸酯 •他克莫司和环孢素A
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免疫抑制剂发展简史
环磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮质激素
wk.baidu.com
环孢素
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体
1950 1960 1970 1980 1990 2000 X线照射 抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
<第#页>
药代动力学
• 正常人体每天皮质醇分泌量约20mg； • 由下丘脑-垂体轴（HPA）促肾上腺皮质激素
（ACTH）控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓 度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。
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内源性糖皮质激素的昼夜节律
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糖皮质激素种类 根据半衰期不同分成短效、中效和长效； 短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的内源松性； 中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲
3.Natural Substance a)糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide)
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生物制剂
1.抗体类（针对B细胞、T细胞） a)多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）,抗CD25单抗（巴利昔单抗） d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗）
泼尼龙； 长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。
Mitosis
免 疫 抑 制 剂
糖皮质激素
CTLA-4-Fcγ 融合蛋白 紫外线
环孢素A
FK506 糖皮质激素
雷帕霉素
硫唑嘌呤 甲氨喋呤 咪唑立宾 霉酚酸酯 布喹那
环磷酰胺 X射线
免疫抑制剂在T细胞<第分#页化>周期中的作用位点
常见免疫抑制剂简要分类
糖皮质激素 小分子药物
免疫亲和素结合药物 神经钙蛋白抑制剂 环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247 FKBP12结合药物：FK506，缓释剂FK506 雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司