体腔热灌注化疗

腹腔热灌注化疗

、概述

卵巢癌及胃肠道肿瘤腹盆腔内播散是最常见的复发形式，肿瘤一旦出现腹腔内转移预后极差。近年来，腹腔内热化疗集其区域化疗、热疗和大容量液体对腹腔的机械灌洗作用于一体，成为治疗卵巢癌和消化道恶性肿瘤腹盆腔转移行之有效的手段。它能在腹腔液内, 门静脉和肝脏提供较恒定持久的高药浓度；腹腔内给药, 药物直接通过肝脏进行解毒, 进入全身循环毒性减弱, 身体其他脏器药物浓度较低, 全身毒副作用轻。

二、理论依据

1、术后腹腔复发转移机理

（1）浸透浆膜的癌细胞直接脱落入腹盆腔；

（2）手术区域被切断的血管和淋巴管内癌细胞随血液和淋巴液流入腹盆腔；

（3）脱落肠腔内的癌细胞随肠液经肠断端流入腹腔；④肿瘤细胞经门静脉到达并沉积在肝实质内。这些游离的肿瘤细胞在因手术造成机体免疫功能暂时性下降和腹腔缺损情况下极易成为肿瘤复发转移的“种子”。研究表明癌细胞在腹膜内的有效种植率要比在血管或淋巴管内高出100 万倍。因为完整无缺的血管内皮细胞在防止肿瘤细胞的粘附和种植方面起了重要作用。

2、腹腔内化疗药代动力学的合理性：

（1）腹腔内化疗具有高选择性区域化疗的特点，可使腹腔游离癌细胞和术后残存的微小癌灶直接浸泡在高浓度的抗癌药液中，增加抗癌药对肿瘤细胞的杀伤能力；

（2）抗癌药经门静脉系吸收入肝，也使转移至肝脏的癌细胞受到高浓度抗癌药攻击；

（3）大多数抗癌药经门静脉系吸收入肝，通过首次过肝效应被代谢掉，仅极少量药物进入体循环，从而能减少体循环毒性，产生最大限度药物剂量耐受性，改善疗效指数。

3、腹腔内温热化疗的抗癌机理

（1）温热对癌细胞的作用：癌细胞主要以无氧酵解为获能方式，加热条件下细胞内乳酸堆积，pH 值低，增加了癌细胞对热的敏感性，同时癌细胞含水量明显高于一般软组织，达89% 蓄热潜能大，因此温热可选择性破坏癌细胞，有关研究表明，正常组织在高温条件下能耐受47C,持续1h，而恶性肿瘤细胞仅能耐受43C持续1h，另外，肿瘤组织内血管缺乏平滑肌，不能随温度升高而扩张，增加温度后可造成肿瘤内血液减少，肿瘤组织处于低氧状态，进一步增强了杀死肿瘤细胞的效果；

5-FU等在加温条件下>4「)抗癌作用明显增强，抗癌作用增强的原因是温热促进了化疗药和癌细胞的结合，并能改变癌细胞的能透性，有利于一些化疗药渗入肿瘤细胞内发挥作用；③大容量腹腔持续温热灌注化疗还可通过机械冲刷作用清除腹腔内残留的癌细胞。

三、灌注容量及药物的选择

容量选择：含有高浓度的抗癌药液在腹腔均匀分布，使整个腹膜腔和腹腔脏器表面与之相接解是腹腔内化疗的根本基础。根据腹腔液流体动力学研究表明，只有注入大容量液体达到腹腔膨胀时才能确保腹腔脏器和整个腹膜表面与抗癌药液体相接触。在腹腔灌注液中注入放射性示踪剂研究腹腔流体力学发现，至少需灌注2000ml 液体才能克服腹腔内液体的自由流动阻力，确保液体在腹腔内均匀分布。

药物选择：腹腔内化疗液主要由抗癌药和溶剂组成。溶剂常为生理盐水或林格氏液

或％lnpersol溶液。抗癌药则依据以下几点选择：①药物必须能通过自身或其代谢产物杀死肿瘤细胞；

②药物必须有低的腹腔通透性；③药物必须很快从血浆中清除；④药物必须有较强的穿透肿瘤组织的能力。根据上述原则，大肠癌腹腔内化疗最常用的抗癌药物是顺铂

(CDD)丝裂霉素(MM)5-氟脲嘧啶(5-FU)等。目前有人根据腹腔清除大分子物质比小

分子慢的特点，大腹腔内化疗中应用一些生物制剂如干扰素、白介素-2、单克隆抗体等，以增强抗癌的治疗效果。

四、适应证及禁忌证

1 、适应证

(1) 腹盆腔恶性肿瘤手术发现冲洗液癌细胞为阳性者。

(2) 腹盆腔恶性肿瘤手术发现肿瘤沙粒样广泛器官，肠系膜大网膜表面转移，未形成或只形成<以内的肿瘤时。

(3) 消化管道恶性肿瘤术中发现肿瘤侵破全层，种植或淋巴转移的几率较高时或手术中发现肿瘤侵破全层并形成与周围粘连无法切除时，可行腹腔灌注热化疗后创造再手术的可能性。

(4) 腹盆腔恶性肿瘤手术后发生种植转移，肿瘤>2cm 时，可先行将肉眼可见的肿瘤切除术后行腹腔灌注热化疗术。腹盆腔恶性肿瘤手术后预防肝转移及淋巴转移。腹盆腔恶性肿瘤手术后淋巴结转移，肝转移的治疗。

(5) 癌性腹膜炎造成的腹水。

2 、禁忌证

(1) 各种原因引起的腹腔严重粘连会导致穿刺入肠管的危险性增加。

(2) 腹腔粘连使成无法突破的分隔，使注入水量<1000ml。

(3) 预计病人对化疗耐受性不够

(4) 心血管系统疾病及高血压在大量腹腔注水时可能引起心脏负担过重和血压升高应禁用或慎用。

(5) 腹腔估计有炎症病变时应禁用。

五、腹腔灌注常用化疗方案

1. 常用药物

常用单一药物包括顺铂、卡铂、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶或5- 氟尿嘧啶核苷、羟基喜树碱等。常用的联合方案有顺铂+5-Fu/Fudr、顺铂+足叶乙甙、卡铂+MM等。免疫修饰因子也可进行腹腔应用如白细胞介素-2 (IL-2 )，肿瘤坏死因子(TNF, IL-2 /LAK细胞联合腹腔内注入。

2. 循环灌注时化疗

应根据肿瘤病理类型选择化疗药。液体总量：闭合循环式灌注为5000〜8000ml;非循环

式如将灌入的液体再引出时灌注量为8000〜10000ml ;如不再引出则液体量可根据病人情况

调整在2000〜4000ml之间。流速为200ml/min左右，入口温度44〜45° C,出口温度40〜42° C,腹腔内温度保持42〜43° C,灌注时间40〜180min。化疗剂量的选择：参照静脉化疗的剂量制定。因为腹腔用药全身毒副作用明显低于静脉用药，可用静脉剂量范围内的剂量。铂类药物仍需注意其肾脏毒性。

六、操作步骤

单次穿刺法：用生理盐水1000〜1500ml在恒温箱内加热至40〜42C,在脐与髂前上嵴连线的外1/3 处常规消毒皮肤后,用2%的利多卡因局部浸润麻醉,用留置针穿刺后固定,接输液器将化疗药物加入生理盐水滴入,并在灌注液中加入利多卡因等,滴注完毕后拔针,局部按压。

七、腹腔内化疗实施方法

术前化疗：诱导性腹腔内化疗(IIPC )方法是：疗程第1天，MMC12mg/n静脉滴注，第2〜5天5-FU20mg/(kg. d)腹腔内化疗，5天为1疗程。另一种方案是5-FU20mg/(kg . d),连续5天行IIPC，第三天加用MMC10mg/m静脉滴注，5天为1疗程，以上方案每月实行1个疗程，3〜5 个疗程后休息2 个月，然后行手术或细胞减积术( cytore-ductivesurgery )。

术中化疗：根据病变部位的不同，大肠癌的术中化疗米用两种方式：①腹腔热灌注化疗

(CHPP：结直肠肿瘤切除或细胞减积术后，在盆腔和左右上腹腔分别放置一粗硅胶导管作输出管，从腹壁戳口引出，另于脐平面经腹直肌旁放置一Tenckhoff 管作输入管，管的远端放置在肿瘤易发部位，近端经皮下隧道从左或右下腹引出固定。为了保持腹腔内化疗温度恒定，还需在此管及盆腔输出管近处各放置一温度探针以监测化疗液温度切队肠道肿瘤后，暂关闭腹腔，将输入管与输出管连接到加热化疗装置上，以500ml/min的速度将含MMC10g/ml或MMC20mg/m加CCDP200mg/m灌注化疗液连续泵入腹腔。输入管温度控制在48C左右，输出

管温度控制在40〜42C左右，保持腹腔内化疗液温度在41〜43C持续灌注1〜2h。灌注完毕后再打开腹腔行肠吻合术。为加大腹腔脏器和腹膜与化疗液相接触的面，使化疗液在腹腔内

均匀分布，有学者在切口上加扩容器进行扩容灌注；②盆腔热灌注化疗( PHC：是切除直肠肿瘤后，高速手术台，使胃盆处于最低位。向上推开腹腔脏器并用纱布包裹隔离，经会阴部切口置粗橡皮管1 根，上口平大骨盆口，作为输出管，输入管从腹部切口引入，置于盆腔最低位，封闭会阴部创口，将输入管、输出管接加热化疗装置。将5-FUg、CDDP58100mgMMC1£ 20mg加入2000ml生理盐水中作为灌洗液，加温55〜60C,以每分钟300〜500ml的速度连续泵入盆腔，使盆腔内液体温度维持在45〜48C，持续加温灌洗1h。拔除冲洗管，再进行结肠造口或结肠肛管吻合术。

术后治疗：为了增加疗效，减轻毒性，减少或延缓耐药性出现，常选用联合化疗方案，具体包括：①术后早期腹腔内化疗(EIPC)。可通过灌洗阻止癌细胞被僡合过程中产生的大量纤维组织包裹，防止腹腔粘连形成。同时也避免了长期带管在导管周围形成的纤维包裹。大大减少了感染危险。另外，