马尔尼菲青霉菌(马尔尼菲蓝状菌)感染
马尔尼菲青霉菌(马尔尼菲蓝状菌)感染 (2)ppt课件
重急症患者注意事项
鉴于使用两性霉素B需要有自小剂量逐 渐增加至治疗 剂量的过程，而患者在急性 期处理不及时常因菌血症死亡， 因此急性 期我们治疗先选可达到有效治疗浓度的伊 曲康唑 （ （2剂0量0m从g q12h），同时加用两性霉素B 0.02～0.1mg/kg•d开始，按患者耐受情 况，逐渐增量直 至0.5～0.75mg/kg•d 左右，最大剂量每天不超过 50mg）。两 性霉素B已达维持剂量可停用或继续使用 伊 曲康唑，加用氟胞嘧啶（100～ 150mg/kg•d，分3～4 次口服）；也可 在治疗开始时即加用Page 3氟3 胞嘧啶。若患者的
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发病情况
马尔尼菲青霉病一种少见深部真菌感染性疾病.一 般情况下不会发病，但机体免疫功能低下时可以 致病。 在香港，8%艾滋病患者会受它感染，在广西 CD4≤200时近30%患者被感染，感染后若得不到 适当治疗，死亡率可达100%。
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发病机制
至于病原菌何以从野生状态进入机体并引起感 染的途径，目前尚不是十分明确。
是唯一具有温度双相性的青霉菌,既能像大多数真菌一样在 常温(30℃以下)腐物寄生,还能在37℃的较高温环境中生长, 因而具有深部致病力,已成为很重要的人类致病菌。
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流行及分布情况（1985年-）：口
PM感染主要在我国南方地区,主要是广西、广东、香港及台湾等。
主要流行于泰国、越南、印度尼西亚、马来西亚、新加坡等东南
马尔尼菲青霉病菌感染开始于吸入或食入孢子 或无荚膜酵母菌，对于正常人来说，机体抵抗 力很强，孢子或无荚膜酵母菌很快被清除，在 正常机体对真菌感染的免疫功能中，体液免疫 起到调理作用，而细胞免疫则在清除菌丝或孢 子囊中有重要作用。HIV主要侵犯CD4T淋巴 细胞，艾滋病患者（尤其晚期患者）由于CD4T 淋巴细胞减少，细胞免疫功能下降，深部真菌 感染发病率明显增加。
非HIV患者马尔尼菲青霉菌感染致多发脑脓肿2例并文献复习
１ 病例 资 料
例２ ． 男， ２岁 ， 因左侧 肢体活动 障碍 ３月余于 ２ ０ １ ６年 ６月 入院。家属代诉 ３个月前 出现左 上肢乏力 ， 逐渐 左下肢 出现活
动障碍 ， １ 周 后 出 现 双 下肢 不 能行 走 ， 予理疗后 ， 右下肢好转 ， 左
ｍ ｌ ； 超敏 Ｃ反 应蛋 白 １ ０ ． ９ ６ ｍ ｇ ／ Ｌ ； 红 细胞沉 降率 ２ ８ ｍ ｍ ／ ｈ 。脑
绝对值 ７ ． ９ ３×１ ０ ／ Ｌ ， 单 核细胞绝 对值 １ ． １ １×１ ０ ／ Ｌ ； 降钙素原
０ ． ０ ５ ６ ｉ ｒ ｇ ／ ｍ ｌ ； 超敏 Ｃ反 应 蛋 白 １ ０ ． ９ ６ ｎ ￣ ｇ ／ Ｌ； 红 细胞 沉 降 率 ２ ８ ｍ ｍ ／ ｈ 。考虑为术 中大脓肿破裂污染术野致颅 内感染 ， 行腰椎穿
脂质体抗真菌治疗 。２周后 改 口服伊 曲康 唑 １ ０周 。患者神志 、
精神好转 ， ２周后 出院 ， １ 个月后复查头 颅 Ｃ Ｔ提示 ： 术 区软化灶
形成 ， 余病灶 区域周 围水肿减 少 （ 见图２ ） 。未再发肢体 抽搐 ， ３
个月后随访颅内情况平稳。
多 发脑 脓肿 的病例 十 分 罕见 ， 笔 者 回顾分 析 确 诊 的 ２例非
马尔尼 菲青 霉病 （ ｐ ｅ ｎ ｉ ｃ ｉ ｌ ｌ ｉ ｏ ｓ ｉ ｓ ｍ ａ ｒ ｎ ｅ ｆ ｅ ｉ ， Ｐ Ｓ Ｍ） 是 由马尔 尼 菲青霉菌 （ ｐ ｅ ｎ ｉ ｃ ｉ ｌ ｌ ｉ ｕ ｍ ｍ ａ ｒ ｎ ｅ ｆ ｅ ｉ ， Ｐ Ｍ） 感 染 引起 的一种 少见 的致 死性 系统 性真 菌病 Ｊ 。早在 １ ９ ７ ３年 ， Ｄ ｉ ｓ ａ ｌ ｖ ｏ等 就 首次报 道 了人类 自然感染 Ｐ Ｓ Ｍ， 目前 已发 现 中 国南 部 、 泰国、 越南 、 马来 西亚 等 １ ０多个 国家地 区 出现 Ｐ Ｓ Ｍ 患者 。Ｐ Ｍ 感染 中枢 系统致 脑脓肿 ， 马尔尼 菲青霉菌病 。术后对症 支持治疗及 两性霉素 Ｂ
马尔尼菲青霉病,马尔尼菲青霉病的症状,马尔尼菲青霉病治疗【专业知识】
马尔尼菲青霉病,马尔尼菲青霉病的症状,马尔尼菲青霉病治疗【专业知识】疾病简介马尔尼菲青霉菌(penicillium marneffei，PM)是青霉菌中惟一的呈温度双相型的致病菌是一罕见的致病菌。
本病可发生于健康者，但更多见于免疫缺陷或免疫功能抑制者，随着HIV感染者日见增多，马尔尼菲青霉菌病报道也逐年增加。
本病可为局限型，但多呈播散型.，常累及肺、肝脏、皮肤、淋巴结等多组织和器官，故文献多以马尔尼菲青霉菌病或播散性马尔尼菲青霉菌感染描述本病(disseminated penicillium marneffei infection)。
过去因对本病认识不足，常延误诊断，死亡率很高，另一方面，本病是可治疗的。
因此，正确认识本病，及早诊断和治疗对挽救病人生命就尤为重要。
疾病病因一、发病原因PM是300多个青霉品种中的惟一的一种双相菌，即在25℃时为菌丝相，在37℃时为酵母型。
前者在培养基中可形成红色素，后者没有。
值得一提的是，二相之间转变的时间不一，从酵母相变为菌丝相较容易，只需要1～2天即长出帚状枝并产生红色色素，而后者转变为前者则需要3周以上，经过一个短棒状或畸形的过渡期，故不能过早决定为单相青霉菌。
只有酵母型才有致病性。
二、发病机制PM多侵犯免疫功能低下的患者。
主要是侵犯单核吞噬细胞系统，即肺、肝、肠淋巴组织、淋巴结、脾、骨髓、肾和扁桃体等，以肺及肝最为严重。
婴幼儿免疫缺陷者，易通过血行播散。
成人因免疫组织较为健全，PM的繁殖受抑制，病变局限化，成肉芽肿。
临床上在婴幼儿多表现为播散型PM病，肺的表现多为间质性肺炎。
在成人以多发脓肿多见，还有肝、肠淋巴结、神经组织和内分泌腺等，后二者很少受累。
病理切片显示化脓性肉芽肿改变，其中央坏死，有大量的单核巨噬细胞浸润其中。
PAS或Grocott真菌染色法可以显示真菌PM藏于巨噬细胞内。
桑葚状细胞团、腊肠状细胞和横壁3大特点是PM的主要组织形态学改变。
症状体征一、症状马内菲青霉病常隐匿发病，潜伏期难以估计，临床上本病分为病灶型与进行播散型：1、病灶型原发病灶与真菌入侵门户有关。
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临床表现
1、局限性马尔尼菲青霉病病原菌进入人体后 仅局限在入侵部位，以局限于肺部的感染最为 常见，为病原菌孢子所致，其表现没有特征性 ， 常易误诊为支气管炎、支气管扩张或肺结核 ， 有些病例为陈旧性病灶的从新活跃，免疫功 能 低下时可以发展为播散性感染。
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临床表现
2、播散性马尔尼菲青霉病 近年来我国报告的 病 例大多为这种类型。主要症状为发热，可达 39- 40℃，发热无规则，反复出现且持续时间长 。贫
血、血小板减少、肝脾肿大、淋巴结肿大。消化 道症状，皮疹，骨损害。
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瞪篓叠 零嘉翟 X线胸片≯‘试 1二·二■—‘i●●一
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发病部位
马尔尼菲青霉菌是一种深部致病菌，可以侵犯全 身几乎所有系统、器官，血液、神经系统皮肤感染也很常见。
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临床表现
发病隐匿或急性，潜伏期不十分明确，很多AIDS 患者痰中找到或培养出病原菌，但未见发病，说 明潜伏期可能很长。
广西艾滋病临床治疗中心 马尔尼菲青霉菌（Penicillium
Marneffei）感染
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概论
马尔尼菲青霉病(Penicilliosis Marneffei)是马尔 尼菲青霉菌(Penicillium Marneffei)引起，主要 侵犯单核—吞噬细胞系统的一种真菌性疾病。
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组织病理学检查
在单核巨噬细胞系统之外的组织中常引起化脓性反应 在单核巨噬细胞系统器官为肉芽肿性反应 反应无力和坏死性反应是进行性播散性感染常见一种反应 在巨噬细胞内外有酵母样菌体，呈圆形、椭圆形、腊肠形，
带你深入了解“马尔尼菲篮状菌病”
带你深⼊了解“马尔尼菲篮状菌病”马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei，TM）原名马尔尼菲青霉菌，Penicillium marneffei），是1956年巴斯德研究所Capponi等在越南从⼀只死于⽹状内⽪真菌病的中华⽵⿏肝脏中⾸次分离发现的，1959年实验室⼈员在接种马尔尼菲篮状菌时被刺破，引起局部结节状病灶及同侧腋窝淋巴结肿⼤，并于1959年将该真菌命名为马尔尼菲青霉菌。
1973年报道了⾸例⼈类⾃然感染马尔尼菲篮状菌的病例，是在⼀位美国霍奇⾦病患者的肝脏中发现的。
我国⾸例病⼈是在1981年在南宁发现的。
2011年基于系统发⽣与表型分析，更名为马尔尼菲篮状菌，并将其引起的深部机会性致病性真菌病称为“马尔尼菲篮状菌病”。
近20年来随着免疫抑制剂的⼴泛应⽤、器官移植、AIDS等所导致的免疫缺陷宿主不断增多，马尔尼菲篮状菌病的报道⽇渐增多，⽽且发病区域有扩⼤趋势。
病原学马尔尼菲篮状菌属于真菌门中的⼦囊菌亚门-不整囊菌纲-散囊菌⽬-散囊菌科-篮状菌属，为条件致病性真菌，是篮状属中唯⼀的温度依赖性双相菌，为⽆性⽣殖，未发现有性⽣殖阶段，腐⽣，有亲⼟壤性。
该菌为分裂增殖，沙保琼脂培养基中25℃时⽣长快速，菌落呈多细胞菌丝相（传播相）⽣长，具有帚状枝及分⽣孢⼦（conidium）链，2~3天即产⽣特征性的⽔溶性葡萄酒红⾊素。
37℃时培养呈酵母相（致病相），⽣长较缓慢，菌落⽆⾊素产⽣，卵圆形、椭圆形酵母样孢⼦，孢⼦中间可见分隔为腊肠形细胞。
从酵母相转变为菌丝相很容易，只需要1-2天，⽽从菌丝相转变为酵母相却需要3周以上时间，因此⼈感染后不会很快发病，具有1-3周的潜伏期。
流⾏病学⽵⿏是马尔尼菲篮状菌的⾃然宿主。
⽵⿏的粪便及洞⽳泥⼟中均可分离出该菌。
有报道2004年6⽉⾄2005年7⽉在⼴西捕获的⽵⿏中，马尔尼菲篮状菌感染率达100%。
⽵⿏的主要⾷物是⽵⼦及⽢蔗，⽵⼦和⽢蔗含糖量⾼，容易被霉菌感染，⽵⿏⾷⽤上述⾷物后，霉菌容易在⽵⿏⾝上寄⽣，肺部感染率为88.9%，消化系统的感染率为66.6%。
马尔尼菲蓝状菌病诊断又出新指标
马尔尼菲蓝状菌病诊断又出新指标摘要【名称】马尔尼菲蓝状菌（Talaromyces marneffei，简称TM，原名马尔尼菲青霉菌，Penicillium marneffei）。
【定义】马尔尼菲蓝状菌是条件致病性真菌，主要感染免疫缺陷人群，尤其是艾滋病（AIDS）患者，引起TM病。
该病是我国南方地区和东南亚国家AIDS 患者最常见的机会性真菌感染疾病。
【当前诊断方法】目前确诊依旧依靠病原学培养，但培养一般需要7~10天，早期诊断困难。
尽管检测血清半乳甘露聚糖（Galactomannan，GM）抗原，对于诊断TM病具有快速、简便的优点，但因其与曲霉菌感染具有交叉反应，特异度较低。
甘露聚糖蛋白Mp1p是TM细胞壁特异性多糖抗原，应用于TM感染诊断方面具有良好前景。
【本研究概况】本研究以184例现症感染TM的AIDS患者为研究对象，设立各组对照，使用双抗体夹心酶联免疫吸附（ELISA）法和荧光免疫层析技术结合双抗体夹心法，检测外周血TM Mp1p，探讨血清Mp1p抗原检测在诊断AIDS合并TM病中的价值，研究结果表明血清TM Mp1p抗原检测具有高度特异性和敏感性，可用于快速诊断AIDS合并TM病。
研究方法标本来源于2012年1月～2015 年6月广州市第八人民医院收治的184例AIDS合并TM病患者（TM病组），经病原学检查TM阳性。
对照组205例，包括176例明确无合并TM感染的AIDS患者和29例健康对照。
使用双抗体夹心酶联免疫吸附（ELISA）法和荧光免疫层析技术结合双抗体夹心法检测血清Mp1p抗原（试剂盒来源于北京万泰公司)，分析其对诊断AIDS合并TM病的灵敏度与特异度。
应用四格表的诊断性试验分析计算该试验诊断TM病的敏感度、特异度、准确度、假阳性率、假阴性率、阳性预测值、阴性预测值和Kappa值。
研究结果184例TM病组患者均为血培养和/或骨髓培养TM阳性，男性134例，女性50例，平均年龄（36.86±11.62）岁。
马尔尼菲青霉菌感染病例报道
发热 ， 体 温最 高达 ３ ９ 。 Ｃ， 有咳 嗽， 咳少量 白色痰 ， 有腹胀 ， 偶有 口 尿、 保肝 、 预防出血 、 升血小板 、 抗 肝 纤 维 化 及 对 症 治 疗 ，于 ２ ０ １ ３
腔疼痛不适 ， 无腹泻 ， 无关 节疼 痛不适 ， 无 头痛 、 头 昏， 无恶 心 、 呕
一
，
该 菌 是 条 件 致 病性 真 菌 。 近几年来艾滋病越来越 多， 本地 区有增 加趋势 ， 艾 滋 病 出现
８ ｍｍｏ ｌ ／ Ｌ， ＡＧ １ ８ ． ６ ｍｍｏ ｌ ／ Ｌ， Ｈｓ —Ｃ Ｒ Ｐ— ｚ ５ １ ． ８ ｍｇ ／ Ｌ。肝 功 能 ：
ＡＳ Ｔ ｌ １ ３ Ｕ／ Ｌ， ＧＧＴ １ ９ １ Ｕ／ Ｌ， ＡＬ Ｐ ２ ８ ５ Ｕ／ Ｌ， ＴＢ Ｉ Ｌ— Ｖ ２ ４ ．１ 全身多部位皮疹 的也越来 越多 ， 多 数 病 人 未 得 到 及 时 诊 断 及 治 ｕ ｍｏ ｌ ／ Ｌ， ＤＢ Ｉ Ｌ— Ｖ １ ３ ． ９ ｕ ｍｏ ｌ ／ Ｌ， ＴＰ ４ ７ ． ４ ｇ ／ Ｌ， ＡＬＢ ２ ５ ． １ ｇ ／ Ｌ， 疗， 大部分患者最先就诊科 室为皮肤科 ， 经 皮 肤 科 反 复 治 疗 效 果
酒） ／ 日。 查 体 ：Ｔ３ ６ ．８ ℃ ，Ｐ １ ２ ３ 次／ 分 ，Ｒ ２ ４ 次／ 分 ，Ｂ Ｐ １ ２ ０ ／ 青霉 菌感 染 血 小 板 极 重 度 减 低 症 口腔 、 食 道 真 菌 感 染 低 蛋 白血 ７ ２ ｍｍＨｇ ， 全身皮肤可见散在皮疹 ， 大小 约 ０ ． １ —０ ． ２ ｍｍ， 突 出 皮 症 肺 部 感 染 ； ２ ． 酒精性肝病 肝硬化 代偿期致 骨髓抑 制 ， 全身 自 肤， 输液处有少量 皮 下瘀斑 。咽 红 ， 且有 少量 白色分 泌物 ， 双肺 发性出血 ， 全 身 衰 竭死 亡 。 呼吸音粗 ， 双 肺 可 闻 及 少 量 湿 性 哕 音 。上 腹 轻 微 压 痛 不 适 ， 肝 于 二 、 讨 论 右肋下 ２ —３横 指 可 扪 及 ， 双 下 肢 无 水 肿 。辅 助 检 查 随机 血 糖 ： ８ ． 马 尔 尼 菲 青 霉 病 是 由马 尔 尼 菲 青 霉 引 起 的一 种 系 统 性 真 菌
马尔尼菲青霉菌病的研究进展
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・ 综述 ・
皮肤病 与性病
２１ ０ ０年 ３ 月第 ３ ２卷第 １ 期
ＪＤ ｒ ｔｏｙａｄＶ ｎｒｏ ｇ ， ａ ０ ０ Ｖ １ ２ Ｎ ． ｅ ｏ ｇ ｎ ｅ ｅ ｌ Ｍ ｒ １ ， ｏ ３ ， ｏ１ ｍａ ｌ ｅｏ ｙ ２ ．
马尔 尼 菲青 霉 菌病 的研 究 进展
刘 博 （述 ， 萍 审 ） 明 学 第 附 医 皮 性 ／湿 疫 ，南 昆 ６１） 综） 付 （校（ 医 院 二 属 院 肤 病风 免 科云 明 ５０ 昆 ０１
马尔尼菲青霉菌及其致病与治疗
马尔尼菲青霉菌及其致病与治疗摘要：几乎所有的青霉菌对于健康的人类来说都是不会引发感染的非病原性霉菌。
但是在青霉菌的同类之中，显示出二型性（兼有菌丝和酵母态细胞两种形态）的则有比较强的毒性。
曾有报告显示爱滋病（AIDS）患者出现马尔尼菲青霉菌感染症的案例（由马尔尼菲青霉菌P. marneffei引发）.马尔尼非青霉菌病如未能早期诊断和适当治疗死亡率搞到91.3﹪。
因此对马尔尼非青霉菌早期的诊断和适当治疗具有重要意义。
关键词：马尔尼菲青霉菌、症状、诊断、治疗1、马尔尼非青霉菌的发现及流行病学1956年巴斯德研究所从一只死于网状内皮真菌病的中华竹鼠的肝脏中首次分离出该菌。
为纪念巴斯德研究所主任Hubert Marneffe，这种真菌被命名为马尔尼菲青霉菌。
报道的第一例人类马尔尼菲青霉菌病是实验室获得性感染，1959年研究员G.Segrelain在接种马尔尼菲青霉菌时，接种针意外的刺破手指，在刺破部位出现小的结节，随后同侧腋窝淋巴结肿大。
因此证实了马尔尼非青霉菌对人类的感染1973年Di Salvo和同事报道了第一例自然条件下发生于人类的马尔尼非青霉菌病。
患者是一位曾居住在东南亚患有霍奇金病的美国牧师。
之后，不断的有局部或者全身感染病例的报道。
1988年以来，随着全球艾滋病的流行，该机会性致病真菌的感染发病率逐年上升。
HIV合并马尔尼菲青霉菌感染的病例越来越多，这些病例大多发生在泰国，也见于柬埔寨、印度、新加坡、马来西亚和越南。
我国艾滋病合并马尔尼菲青霉菌感染也常有报道，香港艾滋病患者感染率达10﹪，广州地区24.2﹪，广西地区15.7﹪。
2、青霉属、马尔尼非青霉菌概念2.1：青霉属[Penicillium ，X=2 (P.species)] 真菌的一种（真核细胞）。
属于子囊菌亚门，不整囊菌纲，散囊菌目，散囊菌科，青霉属。
2.2：马尔尼菲青霉菌（PM）：是青霉菌属中唯一具有温度双态性的种类。
虽然大部分的青霉菌都不会引发人类的健康问题，但是马尔尼菲青霉菌却是致病的。
马尔尼菲青霉病 人兽
马尔尼菲青霉病马尔尼菲青霉菌(penicillium marneffei，PM)是青霉菌中惟一的呈温度双相型的致病菌是一罕见的致病菌。
本病可发生于健康者，但更多见于免疫缺陷或免疫功能抑制者，随着HIV感染者日见增多，马尔尼菲青霉菌病报道也逐年增加。
本病可为局限型，但多呈播散型.，常累及肺、肝脏、皮肤、淋巴结等多组织和器官，故文献多以马尔尼菲青霉菌病或播散性马尔尼菲青霉菌感染描述本病(disseminated penicillium marneffei infection)。
过去因对本病认识不足，常延误诊断，死亡率很高，另一方面，本病是可治疗的。
因此，正确认识本病，及早诊断和治疗对挽救病人生命就尤为重要。
目录1症状体征2用药治疗3饮食保健4预防护理5病理病因6疾病诊断7检查方法8并发症9预后10发病机制1症状体征邓氏等的8例尸检记载完整可资参考，这8例主要是青少年及婴幼儿。
实际上各年龄组皆可。
以男性青年为多，职业以农民为多，反映与户外活动有关。
主要临床表现为发热，体温可高达40℃，浅表淋巴结及肝脾肿大，可有脓肿形成及溶骨性损害，极少侵犯中枢神经系统及肾上腺等内分泌腺。
血白细胞增多，红细胞及血红蛋白少。
成人与婴儿的病型还有诸多不同，具如下：1.婴幼儿都有胸腺萎缩，缺乏T淋巴细胞，单核巨噬细胞虽明显增生，吞噬大量PM但缺乏杀灭能力，PM在吞噬细胞内仍继续繁殖，在骨髓内的表现就更为突出，正常的造血组织为增生的单核巨噬细胞充斥，以致贫血明显；成人的PM繁殖受限制，炎性浸润比较局限，形成肉芽肿性病变，脓肿形成和溶骨性病变远较儿童常见。
2.儿童肝脾肿大较成人显著。
成人的肝常发生真菌性亚急性重症肝炎病变，但局部PM的数量并不多，可能是一种变态反应。
3.4例成人的肺部都有多发性脓肿发生，幼儿无肺脓肿形成，主要为间质性肺炎。
相同的是淋巴结和肠道的病变。
淋巴结肿大主要见于肺门及肠系膜，肠淋巴组织病变常形成表浅溃疡。
2用药治疗体外药敏试验证明两性霉素B等抗真菌药物(还有氟胞嘧啶、咪唑类)对PM是有效的。
马尔尼菲青霉菌病的研究进展
２６・综述・座丛痘皇丝痘垫！Ｑ生！旦箜墼鲞筮！翅』坠！婴型Ｑ！Ｑ殴璺型！星坠曼堡出赶：丛些垫！Ｑ：！旦Ｌ丝：丛！：！马尔尼菲青霉菌病的研究进展刘博（综述），付萍’（审校）（昆明医学院第二附属医院皮肤性病／风湿免疫科。
云南昆明６．５０１０１）摘要：马尔尼菲青霉菌是近年来出现的一种机会性致病真菌，它可引起免疫功能低下患者，尤其是ＨＩＶ感染者的严重播散性感染。
近年来马尔尼菲青霉菌病已成为东南亚艾滋病患者继结核病和隐球茵病之后第三位最常见疾病。
马尔尼菲青霉茵病如未能早期诊断和适＂－３治疗，死亡率高达９１．３％。
因此，马尔尼菲青霉菌病的早期诊断和治疗方法的研究具有重要意义。
关键词：马尔尼菲青霉茵；流行病学；ｆｉ－断；治疗。
中图分类号：ＩＬ３７９．９文献标识码：Ａｄｏｉ：ｉ０．３９６９／１．ｉｓｓｎ．１００２－１３１０．２０１０．０１．０１２ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＰｅｎｉｃｉｌｌｉｏｓｉｓＭａｒｎｅｆｆｅｉＬＩＵＢｏ，ＦＵＰｉｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＤｅｒｍａｌｏｌｏｇｙ／Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ。
ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＹｕｎｎａｎＫｕｎｍｉｎ９６５０１０１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍａｒｎｅｆｆｅｉｉｓａｌｌｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｆｕｎｇｕｓｅｍｅｒｇｅｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒ，ｗｈｉｃｈｍａｙｄｃｖｅ｜ｏｐｓｅｒｉｏｕｓｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙＨＩＶｉｎｆｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｐｅｎｉｅｉｌｌｉｏｓｉｓｍａｒｎｅｆｆｅｉｈａｓｂｅｃｏｍｅｔｈｉｒｄＣＯｍｍｏｎｄｉｓｅａｓｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓａｎｄｃｒｙｐｔｏｃｏｅｃｏｓｉｓｉｎＡＩＤＳｐａｔｉｅｎｔｓｉｎＳｏｕｔｈｅａｓｔＡｓｉａ．ＩｔｓｍｏｒｔａｌｉｔｙｒａｔｅｉｓａｓｈｉｇＩＩａｓ９１．３％ｉｆｐｅｎｉｃｉｌｌｉｏ－ｓｉｓｍａｒｎｅｆｆｅｉｆａｉｌｓｔｏｂｅｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄａｎｄｔｒｅａｔｅｄｐｏｏｐｅｆｌｙ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｉｓｄｉｓｅａｓｅｉｓｖｅｒｙｉｍｐｏｒｔａｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄ：Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍａｒｎｅｆｆｅｉ；Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．马尔尼菲青霉菌是极少数能使人类致病的青霉菌之一，由该菌引起的感染常发生于免疫功能低下的患者。
马尔尼菲青霉病
马尔尼菲青霉病马尔尼菲青霉病属地方流行病,好发于各种原因引起的免疫抑制患者,是我国南方和东南亚地区艾滋病患者最常见的机会性感染之一,误诊率极高。
1病因学马尔尼菲青霉菌是青霉属中唯一的双相型真菌,即在25℃和37℃下表现为菌丝型和酵母型两种不同的形态。
在25℃时该菌生长为菌丝相,具有青霉所特有的帚状枝及孢子链。
在沙氏培养基中眼观呈典型的丝状菌落,表面丝绒状,可形成放射状皱褶,颜色从淡绿渐变为灰色。
该菌在25℃时生长快,2～3天即产生特征性的可溶性葡萄酒红色素,从菌落底部逐渐弥散至整个培养基中。
在37℃培养时为酵母相，无色素产生。
约48ｈ,菌落大小1～2ｍｍ,呈灰白色,表面光滑。
72ｈ后菌落明显增大,扁平膜样、有脑回状皱褶。
真菌学培养鉴定，在沙氏培养基上25℃培养呈菌丝相并分泌红色色素，镜下菌丝呈双轮生青霉帚状枝，有4-5个梗基，每个梗基上有表面光滑的分生孢子链; 在37℃培养呈酵母相，镜下见有许多圆形、椭圆型酵母样孢子，分裂繁殖，中央可见一横隔。
诱因分析：HIV为最主要的诱因。
对于非HIV阳性患者，有肺部基础疾病患者最多见，其他可能的诱因有糖尿病、长期使用激素、长期使用广谱抗生素、长期使用抗结核药物、与病原体有密切接触史等。
2发病机制人类自然感染马尔尼菲青霉的途径尚不十分明确。
流行病学调查表明该菌在自然界的分布主要在土壤,其孢子易随风播散。
因此可以经呼吸道感染可能性很大，该菌也可以在水中长期存活,故不能除外消化道首发感染的可能。
当马尔尼菲青霉菌的分生孢子进入宿主体内,可被宿主巨噬细胞吞噬,如果巨噬细胞内的马尔尼菲青霉菌最终不能被清除,则可导致马尔尼菲青霉菌病。
巨噬细胞呈递真菌抗原至致敏Ｔ淋巴细胞,后者通过释放淋巴因子,活化巨噬细胞的酶系统,达到杀菌作用,但巨噬细胞释放的细胞因子等也可以同时造成局部组织的坏死。
该菌是一种条件致病菌，发生于免疫力低下患者，可为局限型或散播型，马尔尼菲青霉菌通常最先侵犯肺部,随后通过血液循环播散到皮肤、皮下软组织、淋巴结、脾、小肠等器官。
儿童马尔尼菲篮状菌感染诊治专家共识
发病机制
▪ 当宿主免疫功能低下时，分生孢子（菌丝相）能够在巨噬细胞 内迅速转变为酵母相，这种双相形态转换与TM致病性密切相关 ［13］。
▪ 双相转换过程中真菌胞壁组分改变，使其不易被巨噬细胞识别； 且酵母相TM可通过分泌大量酸性磷酸酶调节吞噬体内pH干扰 氧化应激过程，削弱ROS对其杀伤作用，得以免疫逃逸［12］。
儿童马尔尼菲 篮状菌感染诊 治专家共识
前言
▪ 马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei，TM）是一种机会致病性真菌，主要流行于 东南亚地区，中国主要以广东及广西地区为主；主要感染免疫低下人群，尤其获得性免 疫缺陷综合征（艾滋病，acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者，即 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者，而在儿童非 HIV感染者感染该菌的报道日渐增加，但尚缺乏详细的流行病学资料。
实验室检查
2、分子学检测 分子学检测是从基因表达水平鉴定病原微生物，常用包括聚合酶 链反应（polymerase chain reaction，PCR）及基于宏基因组学的下一代测序 （next generation sequencing，NGS），可协助早期病原学诊断。PCR在诊断 TM感染中具有100%的特异度，但敏感度较低，约为70.4%［32］；对NGS结果 的解读需注意区别污染或定植。
▪ 酵母相TM还具有很强的生存能力，可高效利用除葡萄糖外的其 他碳源产能，以对抗葡萄糖缺乏的吞噬体环境［14］。
发病机制
▪ TM致病性还与抵抗巨噬细胞吞噬有关。产黑色素的酵母相TM 能抵抗巨噬细胞的吞噬作用［12］。TM主要侵犯单核-巨噬系 统，常累及肺、肝、淋巴结以及皮肤等部位。
马尔尼菲青霉菌(马尔尼菲蓝状菌)感染
分布特点
东南亚和我国南部地区特点为温暖、潮湿、适 合 竹林和甘蔗生长、有竹鼠出没。于气候有关 系， 通常春夏季南方雨水较多，真菌生长迅速， 因此 也是马尔尼菲青霉菌多发的季节。
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临床表现
2、播散性马尔尼菲青霉病 近年来我国报告的 病 例大多为这种类型。主要症状为发热，可达 39- 40℃，发热无规则，反复出现且持续时间长。 贫
血、血小板减少、肝脾肿大、淋巴结肿大。消化 道症状，皮疹，骨损害。
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零嘉翟 X线胸片≯‘试
瞪篓叠1二·二■—‘i●●一
胸片表现不 典 型，主要 以间 质性或 实质性 病变 为主。炎 症 性 改o{ 变 。 肺
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涂片镜检
．J
取骨髓涂片、皮肤印片或淋巴结活体组织Gram染 色后镜检，可见到典型圆形或卵形或腊肠型有明 显
横隔的孢子，常在巨噬细胞内 。
有横隔的腊肠型孢子
排列桑椹样孢子
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PM菌体形态
25℃培养物（乳酸酚棉 蓝染色)：
光滑透明分枝分隔 菌丝 典型帚状枝：双轮 生、 少数为单轮生；有 2-10 个散开不平行的梗 基其 上有2-10瓶梗；顶 端狭窄有单链分生孢子， 散乱（上图）。
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发病部位
马尔尼菲青霉菌是一种深部致病菌，可以侵犯 全 身几乎所有系统、器官，血液、神经系统、 骨髓 培养均发现有存在，最常见的感染部位为 呼吸道 感染，皮肤感染也很常见。
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临床表现
发病隐匿或急性，潜伏期不十分明确，很多AIDS 患者痰中找到或培养出病原菌，但未见发病，说
伏立康唑在马尔尼菲篮状菌感染中的应用进展
㊃综述㊃伏立康唑在马尔尼菲篮状菌感染中的应用进展何睿张才江孔维金范晶华(昆明医科大学第一附属医院感染性疾病科,昆明650100)ʌ关键词ɔ马尔尼菲篮状菌感染;伏立康唑;治疗;不良反应ʌ中图分类号ɔ R978.5ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0273-03马尔尼菲篮状菌感染是最常见的艾滋病相关机会性感染之一,是东南亚国家及我国南部省份艾滋病相关死亡的主要原因,若不及时诊治,其死亡率高达100%[1]㊂目前对于马尔尼菲篮状菌感染的治疗首选为两性霉素B[2],但其副作用大㊁不良反应多,导致许多患者都难以耐受,伏立康唑已成为其替代治疗的首选㊂本文对伏立康唑在马尔尼菲篮状菌感染中的应用进行综述㊂1背景马尔尼菲篮状菌,曾称为马尔尼菲青霉菌(P e n i c i l l i u m m a r n e f f e i,P M),是一种热双相型真菌,其生长具有温度依赖性的双相性:在25ħ的温度下以菌丝形式生长,在37ħ的温度下呈酵母形式生长[3]㊂1956年,首次在越南的竹鼠中分离出马尔尼菲篮状菌,1959年被证实该菌对人类存在致病性[4]㊂竹鼠是马尔尼菲篮状菌目前已知的唯一自然宿主,人类在接触到穴居的竹鼠及带菌的土壤时都可能被感染[5]㊂环境中马尔尼菲篮状菌的分生孢子通过空气被人类吸入,进入人体后在巨噬细胞中以酵母形式复制生长[6]㊂巨噬细胞被激活为M1和M2两种表型,M2表型巨噬细胞对马尔尼菲篮状菌杀伤活性最弱,而马尔尼菲篮状菌通过诱导巨噬细胞M2表型极化来抵抗巨噬细胞的直接基金项目:云南省科技厅-昆明医科大学应用基础联合专项资金项[2019F E001(-195)];云南省高层次人才培养支持计划 名医专项 (R L MY20200004)作者简介:何睿,女(彝族),硕士,住院医师.E-m a i l:2290084995@ q q.c o m通信作者:范晶华,E-m a i l:429596667@q q.c o m 杀菌作用[7]㊂马尔尼菲篮状菌的局部感染常位于侵入部位,如皮肤黏膜㊁呼吸系统;全身播散感染则累及多个器官,病死率高㊂及时有效的治疗不仅可以避免局部感染进一步播散至全身,也可以降低全身播散性感染的致死率㊂2伏立康唑的特点伏立康唑是一种新型的广谱三唑类抗真菌药物,临床上常用于治疗侵袭性真菌病[8],其药用形式包括口服片剂和含有磺丁醚β-环糊精钠的注射制剂[9]㊂伏立康唑对于马尔尼菲篮状菌也有很强的抗菌作用,2021年瞿青林等[10]通过对25株不同交配型的马尔尼菲篮状菌进行体外药物敏感试验时发现:两性霉素B㊁伊曲康唑和伏立康唑这3种抗真菌药的最低抑菌浓度(m i n i m u m i n h i b i t o r y c o n c e n t r a t i o n,M I C)值均小于1.0μg/m L,其中伏立康唑的最低抑菌浓度范围最低㊂伏立康唑的治疗浓度范围为1.0~5.5μg/m L,当谷浓度(t r o u g h c o n c e n t r a t i o n)<1.0μg/m L时会导致临床治疗失败,而谷浓度>5.5μg/m L又会使药物毒性增加[11]㊂伏立康唑的药动学特点呈非线性,个体差异较大且受多种因素影响,因此治疗期间为同时确保治疗效果及安全性,需要进行药物浓度监测㊂成人使用伏立康唑进行药物监测谷浓度的采集时间应选择在第5次给药及以后,目标浓度范围在2.0 ~4.0μg/m L最合适[12]㊂3使用伏立康唑治疗马尔尼菲篮状菌感染的优点黄小红等[13]通过回顾性分析发现:艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染的患者,其机体外周血白细胞㊁血小板和红细胞数目减少,采用伏立康唑治疗㊃372㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.后,患者白细胞㊁血小板和血红蛋白计数相较于采用两性霉素B治疗得到了明显的改善㊂魏金瑛等[14]研究发现,马尔尼菲篮状菌感染的患儿在口服伏立康唑治疗期间,全过程未出现不良反应㊂当马尔尼菲篮状菌侵袭消化道时,可引起消化道糜烂㊁非连续性溃疡㊁炎性肉芽肿等改变,进而导致消化道出血[15]㊂张馨予等[16]研究指出,小檗碱在体外对马尔尼菲篮状菌具有一定的抑制作用,特别是联合伏立康唑使用时表现出了最高的协同作用,因此在马尔尼菲篮状菌感染胃肠道时,小檗碱联合伏立康唑治疗效果更好㊂H u a n g等[17]提出,晚期艾滋病患者一般情况较差,常伴有低血钾和胃肠道反应,而两性霉素B本身就有引起低血钾㊁胃肠道反应的不良反应,因此对于两性霉素B耐受性差的患者,诱导治疗持续时间更短的伏立康唑成为了更好的选择㊂4伏立康唑的不良反应及处置伏立康唑的不良反应包括视觉障碍㊁过敏㊁红皮病㊁光敏性以及心血管事件等,且伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450酶C Y P2C9㊁C Y P2C19和C Y P3A4代谢,导致伏立康唑与多种药物产生相互作用;C Y P2C19还具有遗传多态性,导致患者之间伏立康唑的药代动力学存在巨大差异[18]㊂张春燕等[19]进行回顾性分析时发现:伏立康唑的严重不良反应中以消化系统不良反应最多,主要表现为肝脏毒性;而男性患者严重不良反应的发生率高于女性患者㊂伏立康唑注射液中使用环糊精作为辅料是其引起肾功能不全的原因之一,当患者的肾功能损害达到中重度时,应选择口服制剂替代注射制剂;伏立康唑发生氧化应激而导致能量代谢㊁尿素循环㊁核苷代谢发生改变产生肝毒性,因此用药期间应密切监测肝功能情况;患者年龄过大㊁电解质紊乱㊁患有心脏病等使用伏立康唑可导致Q T间期延长,治疗期间必须监测心律,避免与已知可缩短Q T间期的药物共用;伏立康唑作用于视杆和视锥通路后可导致视觉异常,甚至产生幻视,停药后症状可消失;伏立康唑N-氧化物及其紫外线B光产物可产生活性氧并导致氧化性D N A损伤,用药期间应严格防晒㊁避免光照;伏立康唑可诱导成骨细胞增殖㊁增强体外成骨活性,且伏立康唑中含有氟化物,长期接受伏立康唑治疗会使血浆和骨中氟化物含量升高导致骨膜炎,停药后骨膜炎的疼痛可以得到缓解[20]㊂5应用伏立康唑的注意事项除‘新编药物学“(第18版)中明确提及的伏立康唑注意事项外,以下情况也需要在治疗过程中引起注意:患者出现顽固性呼吸㊁心力衰竭,可使用体外膜肺氧合(E C MO)来延长患者心肺功能时间,而马尔尼菲篮状菌感染的患者本身免疫系统已经受到损害,应用E C MO会进一步加重免疫系统损伤,对抗真菌药物药动学(P K)产生影响,且伏立康唑易被E C MO装置隔离,治疗期间需要增加伏立康唑剂量[21]㊂儿童口服伏立康唑的生物利用度低于成人,与食物同服时生物利用又会进一步降低,因此儿科患者需要更高的伏立康唑负荷量和维持剂量[22]㊂在接受伏立康唑治疗的患者中,炎症与老年患者的伏立康唑谷浓度有关,当降钙素原浓度ȡ1.31n g/m L时,伏立康唑谷浓度>5.0μg/m L的几率升高;因此,在严重炎症期间和严重炎症后,必须根据降钙素原浓度调整伏立康唑的剂量[23]㊂肝功能不全的患者伏立康唑的稳定时间明显延长,其口服或静脉注射负荷量需200m g,1次/12h,才能迅速达到伏立康唑的治疗浓度范围[24]㊂6结论近年来,不仅艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染的病例增多,同时随着广谱抗生素㊁糖皮质激素㊁免疫抑制剂的广泛使用,马尔尼菲篮状菌的感染率在H I V阴性的人群中也明显升高㊂马尔尼菲篮状菌感染后病情重㊁治疗用药选择范围小㊁复发率及死亡率高,在进行治疗时需要充分考虑到疗效㊁不良反应㊁患者耐受性㊁复发率等㊂伏立康唑不仅对于马尔尼菲篮状菌的抗菌作用强,其不良反应较两性霉素B更小,患者更容易耐受㊂伏立康唑有静脉和口服制剂,更方便患者的持续治疗,避免中途换药引起病情反复㊂对于消化道被侵袭的马尔尼菲篮状菌感染患者,在单独使用伏立康唑效果不佳时还可选择联用小檗碱增强疗效㊂目前伏立康唑的价格昂贵,口服剂型虽然已经进入国谈,但注射剂尚未进入集采,在治疗费用上仍是一笔不菲的花费㊂未来还需要关注的有伏立康唑耐药㊁治疗后复发率以及不良反应处置的研究,希望有更多研究数据给㊃472㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.临床工作带来参考,以便伏立康唑得到更好的应用㊂参考文献[1]J I A N G J,Q I N F,M E N G S,e t a l.E f f e c t s o f c o t r i m o x a z o l ep r o p h y l a x i s o n T a l a r o m y c e s m a r n e f f e i i n f e c t i o n i n H I V/A I D S p a t i e n t s r e c e i v i n g a n t i r e t r o v i r a l t h e r a p y:a r e t r o s p e c-t i v e c o h o r t s t u d[J].E m e r g M i c r o b e s I n f e c t,2019,8(1): 367-376.[2]中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组.艾滋病合并侵袭性真菌病诊治专家共识[J].中华临床感染病杂志, 2019,12(4):253-267.[3]L I Y,L U O H,F A N J,e t a l.G e n o m i c a n a l y s i s p r o v i d e s i n-s i g h t s i n t o t h e t r a n s m i s s i o n a n d p a t h o g e n i c i t y o f T a l a r o m y-c e s m a r n e f f e i[J].F u n g a l G e n e t B i o l,2019,130:54-61.D O I:10.1016/j.f g b.2019.05.002.[4]杨金玲,仇以利,王婉玲,等.粗针穿刺确诊马尔尼菲篮状菌感染性淋巴结炎的临床病理分析[J].中国医学科学院学报, 2022,44(3):440-445.[5]L I Y Y,D O N G R J,S H R E S T H A S,e t a l.A I D S-a s s o c i a t e dT a l a r o m y c e s m a r n e f f e i c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m i n f e c t i o n i np a t i e n t s o f s o u t h w e s t e r n C h i n a[J].A I D S R e s T h e r,2020, 17(1):26.[6]G U O J,N I N G X Q,D I N G J Y,e t a l.A n t i-I F N-γa u t o a n t i-b o d i e s u n d e r l i e d i s s e m i n a t e d T a l a r o m yc e s m a r n e f f e i i n f e c-t i o n s[J].J E x p M e d,2020,217(12):e20190502.[7]W E I W,N I N G C,HU A N G J,e t a l.T a l a r o m y c e s m a r n e f-f e i p r o m o t e s M2-l i k e p o l a r i z a t i o n o f h u m a n m a c r o p h ag e s b yd o w n re g u l a t i n g S O C S3e x p r e s s i o n a n d a c t i v a t i n g t h e T L R9p a t h w a y[J].V i r u l e n c e,2021,12(1):1997-2012. 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马尔尼菲青霉病的症状有哪些？
马尔尼菲青霉病的症状有哪些？常见症状：斑丘疹、乏力、高热、寒战、结节、进行性消瘦、咳嗽、咳痰马内菲青霉病常隐匿发病，潜伏期难以估计，临床上本病分为病灶型与进行播散型：1.病灶型原发病灶与真菌入侵门户有关。
由于病原主要由呼吸道入侵，因此原发症状主要在肺，临床表现似肺结核，极易误诊。
也可无症状或者有症状而被潜在疾病掩盖。
2.进行播散型临床表现复杂。
主要累及肺、肝、肠、淋巴结、扁桃体、皮肤、骨、骨髓、肾和脾等器官。
其中尤以肺和肝受累最多且严重。
可有典型症状，突然发病，高热、寒战、食欲减退，进行性消瘦，全身淋巴结肿大，肝脾大，咳嗽，心包炎，贫血、白细胞升高及播散性脓肿等。
皮肤损害是播散型马内菲青霉病的临床特征，常成为播散型病例首先引起注意的体征。
皮损常见于面部、躯干上部及上肢，皮损种类多样，可出现丘疹、斑丘疹、结节、坏死性丘疹、传染性软疣样丘疹、痤疮样损害、毛囊炎及溃疡等。
有人认为坏死性丘疹是本病最特征性的表现，隆起于皮肤的丘疹中央发生坏死，坏死处凹陷呈脐窝状。
皮损中容易查到马内菲青霉，对临床诊断很有帮助。
本菌的广泛存在及侵犯脏器的多样性，使得诊断非常困难。
患者为散发罕见病例，更增加了诊断的难度。
杨氏总结以下几点可供诊断时参考：1.机体免疫功能低下及野外活动接触疫源为病情诊断线索。
2.临床表现发热、畏寒、咳嗽、咳痰、消瘦乏力、肝和脾及浅淋巴结肿大、皮疹、皮下结节或脓肿等。
病情的复杂多样性为其特点之一。
3.白胞显著增多，不同程度的贫血。
4.各种抗生素无效。
5.血清学检验有PM的特异性抗体，血PM免疫扩散试验阳性有助诊断。
6.病理标本可有上述3大特征表现。
7.真菌培养出的PM为双相菌，并要能与荚膜组织胞浆菌鉴别。