胃肠动力障碍性疾病相关基因的研究进展

－ mucin： 胃的粘蛋白, 肠粘蛋白
－ 含有肠、胃、食管3种三叶草，均升高。
－Activating transcription factor 3, ATF3
－ Thyroid receptor interactor (TRIP14)
-- epidermal cell surface antigen(ESA),
黑人贲门失弛缓症与DQB1*0602和DRB1*15无关， 其易感基因可能是DRB1*12
中国免疫学杂志，2001 Gastroenterology. 1999
先天性巨结肠
（Hirschsprung disease， HD）
• 肠神经结细胞减少或缺乏，肠道扩张。 •出生后出现呕吐、腹胀、严重便秘、肠梗阻.
HSCR基因研究
• HD被认为是一种多基因病 • 目前已发现有8个基因与该疾病可能有关 • 研究较多的有：
• c-RET receptor、胶质细胞源性神经生长因子
（GDNF）、内皮素－3、内皮素－B受体基 因与HD发病关 系。
HSCR基因突变
Gene Location
1.RET 10q11.2
2.GDNF 5p13.1
3.EDNRB 13q22 4.EDN3 20q13
5.SOX10 22q13 6.ECE1 1p36
7.NTN 8.SIP1
19p13 2q22
Main effect
Penetrance外显率
dominant, loss-of-function 50–72%
dominant/recessive
GERD发病有家族聚集倾向，提示GERD具有一定的遗传 因素。
通过分析GERD家族基因图谱，提示儿童重型GERD是一 种常染色体显性遗传病
GERD基因可能位于第13号染色体长臂14区 这一发现为我们理解、研究和治疗GERD提供了新的基础
或方向。 反流轻和散发的儿童GERD是否存在该基因尚不清楚。
GERD/炎症
BARRETT 食管
食管癌变
贲门失弛缓症 (esophageal achalasia)
115 consecutive patients and 339 healthy controls.
诊断应用 食管测压、钡剂造影、内镜检查 方法：PCR、dot-blot等 HLA-DQ1 等位基因与 achalasia 有关. 贲门失弛缓症TNFa11 allele 、 DRB1、DQA1、
unknown
recessive recessive
30–85% unknown
dominant/recessive dominant/recessive
>80 % unknown
unknoБайду номын сангаасn sporadic
unknown unknown
基因突变仅发现在约60％的 人，优势突变及隐性突变。
Nature genetics，2002
可能机制
胚胎期神经嵴细胞分化及向肠壁内移行过程障碍 某些局部因素，如血管供血不足、炎症等损害肠
壁内神经节细胞 肠管微环境如细胞外基质蛋白改变，抑制了结肠
的胚胎发育等因素影响神经节细胞发育
Nature genetics，2002
先天性巨结肠
（Hirschsprung disease， HD）
巨结肠引起 隆起的腹部
HSCR基因研究
敲除RET基因的小鼠胃肠道神经节细胞发育受到 影响，导致巨结肠的发生及多发内分泌肿瘤。
遗传病。
Hum Immunol 1997: 53: 1–11. Tissue Antigens 2000: 56: 149–153
贲门失弛缓症HLA基因表达多态性
国内研究发现汉族人贲门失弛缓症患者的HLADQB1及HLA-DRB1*15等位基因频率明显高于正常人
DQB1*0602和DRB1*15可能是白人贲门失弛缓症的 易感基因
DQB1 haplotype 减少
Tissue Antigens 2000
贲门失弛缓症的易感基因与保护基因
TNFa11表达在B7-DRB1上 TNFa11是该疾病保护性基因的标志 HLA-DQ1等位基因与贲门失弛缓症有关，
是贲门失弛缓症的易感基因。 HLA alleles 与许多自体免疫病有关。 提示Achalasia是一种自体免疫病或免疫
Barrett MT, et al. Neoplasia, 2002
P53基因
P53蛋白的主要生物学作用引起细胞周期阻滞、诱导 凋亡和促进分化
P53基因的缺失和突变、功能缺失，可引起细胞恶性 增殖和抗凋亡作用，导致肿瘤的发生。
突变型P53蛋白的过度表达是恶性肿瘤最常见的基因 改变，并与肿瘤的分级程度、转移和复发等有关。
P16基因
P16基因是重要肿瘤抑制基因 BARRET食管上皮P16表达异常参
与其癌变发生
PCNA基因
PCNA是目前反映组织细胞增殖功能的指标 过度表达是细胞增殖的重要标志 PCNA在正常食管粘膜、反流性食管炎、
Barrett食管和食管腺癌组织中表达逐渐增高
动力疾病与癌变
胃食管动力障碍
JAMA, 2000
Barrett’s 食管
39种特异基因（7000）在Barrett’s食管上皮细胞表达
-- 细胞周期蛋白：P1cdc47，PCM-1
-- 尿激酶-血浆纤溶酶原受体：LUCA-1/HYAL1
-- TGF-β超家族蛋白：转录因子
－ EGF家族：Amphiregulin (AR)
-- calcyclin：钙离子结合蛋白
胃肠动力障碍性疾病相关基因的研究进展
胃肠动力障碍性疾病
（Disorders of gastrointestinal motility, DGIM）
• 由神经支配调节障碍导致的胃肠运动或感
觉疾病 。
• 近年来,对一些DGIM发病的分子生物学基
础进行了一些研究，有了一些新的进展。
胃食管反流病
（Gastroesophageal reflux disease, GERD）
－ integrinβ4,
Barrett MT, et al. Neoplasia, 2002
Barrett’s食管和食管腺癌
P53基因 P16基因 PCNA基因 P53、P16和PCNA基因在Barrett’s食管和食管 腺癌中的表达均增强 早期发现P53、P16和PCNA基因表达的变化， 有助于评价Barrett’s食管的预后